馮紅兵

（廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 柳州 545007）

冠心病合并糖尿病支架后再狹窄的研究進(jìn)展

馮紅兵

（廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 柳州 545007）

根據(jù)國內(nèi)外的多項調(diào)查研究顯示：冠心病合并糖尿病支架后再狹窄發(fā)病率在逐年增高，并繼而伴隨多種并發(fā)癥如高血糖、高血脂、高尿酸血癥、高糖化血紅蛋白等，甚至有特異性動脈閉塞等癥狀，這些高危因素都直接或間接影響凝血異常、內(nèi)皮功能，最終導(dǎo)致再狹窄的發(fā)生。本文首先介紹了冠心病合并糖尿病患者發(fā)生再狹窄的機(jī)制，其次詳細(xì)分析了患者發(fā)生再狹窄的危險因素及防治策略，最后對冠心病合并糖尿病患者進(jìn)行總結(jié)。

冠心??；糖尿??；再狹窄；研究進(jìn)展

【Abstract】According to the domestic and foreign many investigation and study:diabetes mellitus complicated with coronary heart disease after stent restenosis incidence increased year by year，and then with a variety of complications such as high blood glucose，dyslipidemia，hyperuricemia，glycosylated hemoglobin，and even specific arterial occlusion and other symptoms，these risk factors are directly or indirectly influence coagulation abnormalities，endothelial function，eventually leading to restenosis.In this paper，we introduce the mechanism of restenosis in patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus，followed by a detailed analysis of the patients with restenosis risk factors and prevention strategies and finally on coronary heart disease with diabetes patients are summarized.

【Key words】Coronary heart disease；diabetes mellitus；Restenosis；research progress

21世紀(jì)小康世紀(jì)的來臨，人們生活水平不斷提高，生活方式也不斷改變，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病率越來越高，而糖尿病是誘發(fā)冠心病的高危因素。對于這兩種疾病特點相似，而且病理機(jī)制出現(xiàn)較多的交集。根據(jù)目前醫(yī)療水平進(jìn)展，臨床上冠心病患者主要采取冠脈介入治療，術(shù)后恢復(fù)供血，但對于引起冠狀動脈狹窄硬化的高危因素仍不可避免，而近年來發(fā)生再次狹窄幾率也在大大增加［1］。因此，探討研究支架植入手術(shù)再狹窄的病理生理反應(yīng)成為目前探索熱點。依據(jù)研究結(jié)果表明，冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈再閉塞概率大約是糖尿病患者2倍。研究導(dǎo)致冠心病合并糖尿病再狹窄發(fā)生機(jī)制，對從患者提供根本的治療有一定策略?，F(xiàn)將其綜述如下。

1 冠心病合并介入治療再狹窄發(fā)生機(jī)制

1.1 機(jī)體內(nèi)皮功能發(fā)生障礙

對于冠心病合并糖尿病患者，由于經(jīng)常伴隨血糖、血脂、高胰島素等一些異常癥狀，這些異常癥狀會導(dǎo)致內(nèi)皮修復(fù)功能受到傷害，長時間暴露下內(nèi)皮膠原組織會使內(nèi)源性舒張因子一氧化氮、前列環(huán)素減少，降低其活性，進(jìn)而引起患者的血管收縮、甚至狹窄。內(nèi)皮主要作用是凝血纖溶，組織損傷后抗凝功能改變?yōu)榇倌δ?，從而?dǎo)致在機(jī)體內(nèi)形成量比較大的凝血酶原，進(jìn)而引起動脈粥樣硬化的形成［2］。

1.2 機(jī)體平滑肌功能發(fā)生異常

根據(jù)相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示，2型糖尿病患者發(fā)生的主要因素為胰島素抵抗，同時伴有高胰島素血癥，胰島素主要作用促使細(xì)胞分裂和血管平滑肌活化，刺激動脈硬化的相關(guān)因素使官腔內(nèi)膜增生，變窄［3］。

1.3 機(jī)體凝血系統(tǒng)出現(xiàn)異常癥狀

糖尿病患者血液中血小板在高胰島素血癥刺激下激活成糖尿病血小板，從能使凝血功能失調(diào)，凝血因子，血栓素在機(jī)體內(nèi)增加，最后形成血栓［4］。

1.4 機(jī)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)異常

在胰島素及其前體物質(zhì)的作用下，增加了患者血管壁及內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制，使原有血壓升高，病灶范圍變大，尤其對于有心血管疾病的患者，纖溶源系統(tǒng)活性降低，溶栓減少，糖尿病患者的血液處于高凝狀態(tài)，大大增加了心血管疾病發(fā)生率［5］。

1.5 生長因子表達(dá)增加

糖尿病患者體內(nèi)的各項生長因子，內(nèi)源性血管松弛因子、血小板源性生長因子，及內(nèi)皮素產(chǎn)生會增加，而這些高危因素會加快患者血管平滑肌細(xì)胞不斷移動及增值作用，進(jìn)而加速再狹窄的病理過程。

1.6 機(jī)體內(nèi)的膠原與纖維連接合成蛋白增加

患者由于細(xì)胞外置基因不斷增加，形成了大量膠原與纖維蛋白合成，加劇了血小板聚集反應(yīng)。

1.7 免疫細(xì)胞增加

單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在高胰島素血癥、高糖代謝產(chǎn)物、高脂血癥的驅(qū)使下，加劇了對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而使細(xì)胞外基質(zhì)合成的速度加快，而平滑肌細(xì)胞增殖得到促進(jìn)作用，因此導(dǎo)致舒張和收縮血管的失衡，導(dǎo)致血管收縮狹窄［6］。

2 糖尿病合并支架植入后再狹窄危險因素

2.1 患者因素

（1）性別

根據(jù)調(diào)查顯示，在冠心病發(fā)病患者中男性占據(jù)了大部分比例，但最新研究表明，女性糖尿病患者發(fā)生冠心病概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性44%；在此項調(diào)查結(jié)果顯示之前，Meta分析發(fā)現(xiàn)糖尿病女性患者心血管死亡率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性，這表明了該病與體脂性別、糖尿病前期心血管高危因素、心血管高危因素的性別差異密切相關(guān)［7］。

（2）吸煙

調(diào)查顯示，支架植入術(shù)再狹窄的高危因素是吸煙。根據(jù)Akiko等人研究顯示，對于冠心病合并糖尿病，胰島素分泌障礙的吸煙人群遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不吸煙者。另外吸煙能降低纖維蛋白溶解的能力加速血小板聚集作用，使機(jī)體的內(nèi)皮細(xì)胞功能受到嚴(yán)重的影響，使動脈硬化的形成速度加快?；颊呓錈熀笤侏M窄的概率會顯著下降。

（3）與患者的血壓有一定的關(guān)聯(lián)

內(nèi)皮損傷是患者再狹窄的主要因素。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，糖尿病的患者中大約有30%伴有高血壓，其發(fā)病率是普通健康人群的4～5倍。當(dāng)血壓過高時，會對粥樣硬化斑塊表面及動脈壁內(nèi)膜產(chǎn)生較大切力，導(dǎo)致內(nèi)皮的損傷。

（4）血糖

內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)制功能減少、修復(fù)能力變?nèi)鯇μ悄虿』颊叽嬖谥苯拥亩拘宰饔?，患者的血糖持續(xù)升高時，會長時間的處于粘滯狀態(tài)中；糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生會引起患者粥樣斑塊的大量形成，還可通過特異性抗原因子及血管內(nèi)生長因子導(dǎo)致血管損傷，增生后狹窄［8］。此外，植入支架時形成的應(yīng)激性高血糖狀態(tài)、血液粘稠度增加都會導(dǎo)致血栓的形成速度加速。由于患者的血糖處于不斷波動的范圍內(nèi)，長時間監(jiān)測患者的血糖總體水平可作為預(yù)測冠狀動脈支架植入術(shù)再狹窄的指標(biāo)之一。另外，糖尿病患者伴隨糖化血紅蛋白的增高，斑塊負(fù)荷、新生內(nèi)膜面積增加，發(fā)生再狹窄概率在增加，該表現(xiàn)對任何患者都適用。

（5）與患者的血脂異常具有顯著的關(guān)系

高膽固醇和低密度脂蛋白是糖尿病患者典型表現(xiàn)。胰島素抵抗是高脂血癥因果。胰島素抵抗不但抑制了對脂肪的分解能力，而且加快了微粒體三酰甘油和游離脂肪酸的合成，形成的甘油三酯；脂質(zhì)會促使平滑肌細(xì)胞增殖，增高血脂會影響凝血功能，并反高炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。

（6）尿酸

植入性支架術(shù)再狹窄獨立危險因素是高尿酸血癥。正常人的血清尿酸水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于患者。沉積于血管內(nèi)膜的尿酸鹽結(jié)晶造成了對內(nèi)膜的損傷，對支架內(nèi)血管的修復(fù)造成嚴(yán)重影響，再次加劇血小板凝聚導(dǎo)致狹窄。

（7）炎癥指標(biāo)

糖尿病和冠心病都是臨床慢性疾病，兩者相互作用時C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子不斷增高。此外，患者獨立的高危因素高同型半胱氨酸血癥，損傷內(nèi)皮，加快粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，加速了血栓形成。植入性支架術(shù)必然會發(fā)生炎癥反應(yīng)，但炎癥持續(xù)反復(fù)發(fā)生會增加狹窄的發(fā)生幾率，長期慢性高炎癥反應(yīng)必然會使再狹窄風(fēng)險進(jìn)一步升高。

（8）腎功能

糖尿病微血管病變主要以腎功能損害最為常見。糖尿病腎病合并冠心病預(yù)后效果不佳。根據(jù)有關(guān)研究表明，血清肌酐水平越高，冠狀病變狹窄的程度越嚴(yán)重，二者呈正相關(guān)水平。此外評估腎損傷標(biāo)志性指標(biāo)是隨機(jī)尿微量白蛋白。支架植入術(shù)中造影劑對腎臟造成不可逆性損害，國外研究表明支架植入術(shù)后腎臟損害概率在11%左右，甚至高危能達(dá)到40%。腎功能損害加劇了植入支架再狹窄概率。

2.2 支架植入術(shù)相關(guān)因素

（1）病變血管長度

有研究表明患者病變血管長度長，分布廣，累及整個壁層，易形成僵硬、嚴(yán)重鈣化斑塊，導(dǎo)致病變部位的血管扭曲變形，血管順應(yīng)性降低，術(shù)后血管的修復(fù)功能受到了嚴(yán)重的影響。另外支架植入術(shù)放入支架的多少受病變部位血管長度影響，越長發(fā)生再狹窄概率越高。

（2）病變血管的直徑

糖尿病彌散血管管腔狹窄，管腔較細(xì)，血液側(cè)支循環(huán)較差，增加了支架再狹窄的危險。研究表明，糖尿病患者直徑在2.5 mm發(fā)生再狹窄的概率極高。

（3）與患者的病變部位及病變的血管數(shù)量有明顯的聯(lián)系

左主干及右冠開口是患者最常見的病變部位，常累及2條血管以上，遠(yuǎn)端閉塞率高，分叉多見，這可能與糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常、凝血功能異常及血管炎性反應(yīng)密切相關(guān)。

（4）再狹窄類型

冠心病合并糖尿病病變部位大部分呈現(xiàn)彌散性，及長度＞10 mm，再狹窄常發(fā)生在支架內(nèi)。與病變長度密切相關(guān)。研究表明不同支架植入術(shù)發(fā)生再狹窄的部位不同，但都在支架的近端邊緣。

2.3 糖尿病支架植入術(shù)再狹窄防治策略

（1）支架植入方式

根據(jù)患者病變部分及病變性質(zhì)選擇合適支架植入性方式，對于不能長期耐受雙聯(lián)抗血小板治療的患者慎用選擇藥物支架，金屬裸支架適用癌癥晚期患者，對于病情比較復(fù)雜的病變先處理影響明顯的血管，這樣增加手術(shù)的成功率，減少造影劑的使用量，避免腎損傷［9-10］。選對合適的支架植入方式對患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及二次血運重建都奠定了基礎(chǔ)。

（2）支架類型選擇

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，支架植入術(shù)后再狹窄的概率在逐年降低，目前應(yīng)用最廣泛的藥物洗脫支架［11］。藥物洗脫支架主要的作用通過洗脫方式使血管壁的組織有控制的釋放。紫杉醇和雷帕霉素衍生物是目前最常用的洗脫藥物，其兩者的安全性相似，但療效一直存在爭議［12］，兩者都具有防止內(nèi)膜增生的作用，但作用機(jī)制不同，紫杉醇促進(jìn)細(xì)胞凋亡效果較好，但抑制血管平滑肌潛移的作用比雷帕霉素弱，但研究表明對糖尿病患者同樣適用，而且防止再狹窄效果較好。

（3）糖尿病用藥治療

糖尿病目前最常用藥物格列吡嗪和二甲雙胍，但對于2型糖尿病合并冠心病患者來說，服用二甲雙胍能夠抑制炎癥效應(yīng)在調(diào)脂同時，不建議添加其它調(diào)脂藥降低膽固醇或升高高密度脂蛋白。

（4）心血管用藥治療

關(guān)于2014成人血壓管理指南由美國高血壓委員會JNC8提出，目前CCB（鈣拮抗劑）、ARB和噻嗪類利尿劑是治療糖尿病患者首選藥。Β-受體拮抗劑以不在作為首選一線用藥。經(jīng)過此次高血壓委員會建議ARB作為治療高血壓首選用藥［13］。

（5）抗血小板治療

目前阿司匹林和氯吡格雷是預(yù)防冠心病合并糖尿病的常用藥［14］，根據(jù)CAPRIE實驗指出，氯吡格雷在心血管疾病預(yù)防效果上會強(qiáng)于阿司匹林。但如果兩者聯(lián)合用藥，可以顯著降低心血管疾病發(fā)生率，但我們需要注意患者的耐受情況，部分患者對雙抗治療可能會出現(xiàn)抵抗，在用藥前先評估患者情況。但對于嚴(yán)重患者來說，雙抗改善血小板聚集情況，在預(yù)防再狹窄發(fā)生時有遠(yuǎn)期的效益［15］。

3 結(jié) 語

冠心病患者發(fā)病的高危因素是糖尿病。對于患者動脈粥樣硬化病情重，變化快，預(yù)后效果差。尤其以冠脈支架植入術(shù)容易發(fā)生以糖代謝為中心的紊亂，如高糖化血紅蛋白、慢性炎癥反應(yīng)、高血脂、腎功能不全等，使內(nèi)皮功能、平滑肌增生，大大增加了狹窄率的發(fā)生。但我們?yōu)橹畱c幸的是，隨著醫(yī)療團(tuán)隊不斷的研究進(jìn)步，手術(shù)方式的改變，新型藥物及材料的發(fā)明，支架植入術(shù)后再狹窄的而概率在逐年降低。所以我們在對患者實施手術(shù)時，應(yīng)該綜合做好術(shù)前準(zhǔn)備，評估患者情況，選擇合適血運重建策略，術(shù)后能夠控制血糖在正常范圍內(nèi)，降低血壓，強(qiáng)化血栓，最優(yōu)化的療效降低再狹窄的發(fā)生率。其中最值得注意的是，胰島素持續(xù)的抵抗會引發(fā)一系列代謝異常綜合征如高血脂、高凝、高炎癥等，增加患者的后續(xù)治療難度，對患者預(yù)后也及其不理想。因此，我們不應(yīng)該只注重對疾病本身治療，而是應(yīng)該加強(qiáng)對疾病發(fā)生高危因素的控制，從根本上改善患者身體狀況，標(biāo)本兼治，全面改善患者臨床預(yù)后。

［1］ 陳 濤，張春曉，米 杰，等.冠心病合并糖尿病患者PCI 術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)因素分析［J］.山東醫(yī)藥，2014，54（30）:50-51.

［2］ 田 剛，張春曉，孫中華，等.冠狀動脈支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)因素分析［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（34）:53-55.

［3］ 劉致杰.冠心病患者支架置入術(shù)后再狹窄原因的臨床研究［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（24）:4884-4884.

［4］ 趙紅麗，李 潞，王 帥，等.國產(chǎn)可降解雷帕霉素藥物洗脫支架置入的療效評價:與金屬裸支架比較［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（3）:487-490.

［5］ M.Caputo，C.Chiastra，C.Cianciolo et al.Simulation of oxygentransfer in stented arteries and correlation with in-stent restenosis［J］.International journal for numerical methods in biomedical engineering，2013，29（12）:1373-1387.

［6］ 周 舟，王道清，楊中杰，等.雙源CT評價糖尿病合并冠心病冠脈支架術(shù)后再狹窄的價值［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2012，22（12）:2035-2038.

［7］ 陳勁松，陳韻岱，田 峰，等.冠心病合并糖尿病患者藥物洗脫支架置入后2年支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測因素［J］.中華心血管病雜志，2014，42（1）:14-18.

［8］ Li，G.，Chen，Y，Cai，Z，et al.5-Fluorouracil-loaded polyl-lactide fibrous membrane for the prevention of intestinal stent restenosis［J］.Journal of Materials Science，2013，48（18）:6186-6193.

［9］ 胡桃紅，馬會利，靳志濤，等.炎癥因子對冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后支架再狹窄的影響［J］.中國醫(yī)藥，2013，8（1）:12-14.

［10］ 夏 芳，劉光華，歐陽強(qiáng)，等.胰島素治療在冠心病伴糖尿病患者支架置入術(shù)后再狹窄的作用——傾向性評分分析［J］.臨床放射學(xué)雜志，2015，34（11）:1822-1826.

［11］ 郭一潔，陳宇翔，司全金，等.冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響因素研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2016，24（3）:15-18.

［12］ Yang，J.Zeng，Y.Zhang，C.et al.The prevention of restenosis in vivo with a VEGF gene and paclitaxel co-eluting stent［J］.Biomaterials，2013，34（6）:1635-1643.

［13］ 童晨光，張寶利.椎動脈支架后再狹窄自發(fā)再通1例分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（9）:1131-1132.

［14］ 嵇 誠，張立新，馬 濤，等.國產(chǎn)與進(jìn)口藥物洗脫支架治療冠心病合并糖尿病患者的安全性和有效性［J］.中國老年學(xué)雜志，2011，31（24）:4761-4763.

［15］ 呂 強(qiáng)，張曉鋒，張曉波，等.后擴(kuò)張對冠心病彌漫性長病變患者冠狀動脈支架術(shù)后支架再狹窄的影響［J］.中國綜合臨床，2015，31（10）:922-925.

本文編輯：吳宏艷

Research progress of coronary artery disease complicated with diabetes mellitus after stent restenosis

FENG Hong-bing
（Department of Cardiology， Liuzhou Central Hospital of Guangxi Liuzhou Railway，Guangxi Liuzhou， 545007 China ）

R587.1；R541.4

A

ISSN.2095-6681.2016.14.012.04