黃文諾 徐興祥 吳晶濤 呂朋華許文景 王書(shū)祥 孫陵 王福安 徐川

非腫瘤性咯血的臨床治療進(jìn)展

黃文諾1徐興祥2吳晶濤1呂朋華1許文景2王書(shū)祥1孫陵1王福安1徐川1

咯血； 非腫瘤性； 治療，介入

咯血是指喉部以下的呼吸系統(tǒng)出血并經(jīng)呼吸道排出的過(guò)程，表現(xiàn)為痰中帶血，亦可表現(xiàn)為威脅生命的大咯血。一般認(rèn)為每日咯血量100 ml以?xún)?nèi)為小量，100～300 ml為中等量，300～600 ml為大量[1]。少量咯血反復(fù)發(fā)生，每天失血量>100 ml，病程>3 d，為有意義的咯血。咯血責(zé)任動(dòng)脈包括支氣管動(dòng)脈、非支氣管體循環(huán)動(dòng)脈、肺動(dòng)脈，或同時(shí)累及這三個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)中的多個(gè)[2]。引起咯血常見(jiàn)非腫瘤性病因包括：支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺曲霉病、支氣管動(dòng)靜脈瘺、血管炎、慢性肺炎、肺膿腫、子宮內(nèi)膜異位癥等。臨床咯血多為良性病因，現(xiàn)將常見(jiàn)臨床治療方法及進(jìn)展介紹如下。

一、內(nèi)科保守治療

目前最常用咯血止血藥為垂體后葉素，直接作用血管平滑肌，降低肺循環(huán)壓力，促進(jìn)破裂處血凝塊形成。對(duì)于使用垂體后葉素?zé)o效或有冠心病、肺心病、高血壓及妊娠患者宜使用酚妥拉明、普魯卡因、巴曲亭等藥物或聯(lián)合使用。針對(duì)咯血的藥物治療，目前國(guó)內(nèi)外在新藥研發(fā)方面進(jìn)展不大，但對(duì)于一些傳統(tǒng)止血藥物，在使用方法上卻有了不少創(chuàng)新，如國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)用霧化吸入垂體后葉素止血[3]，國(guó)外學(xué)者則在對(duì)氨甲環(huán)酸的使用方法上做了不少創(chuàng)新，如通過(guò)霧化吸入氨甲環(huán)酸治療咯血[4]。除了針對(duì)原發(fā)病治療，迅速有效的止血藥物可歸為三大類(lèi)。

1. 縮血管類(lèi)藥物： 主要是垂體后葉素，在降低肺小動(dòng)脈壓止血的同時(shí)，體循環(huán)壓也相應(yīng)升高，如患者體質(zhì)較差，大劑量或持續(xù)應(yīng)用更易出現(xiàn)頭痛、頭暈等不良反應(yīng)，使用范圍受到一定限制。咯血早期靜脈給藥后可以控制多數(shù)患者的咯血癥狀，加大劑量和長(zhǎng)時(shí)間給藥后易出現(xiàn)累積，不良反應(yīng)開(kāi)始增多。曹玉書(shū)等[3]報(bào)道垂體后葉素靜脈滴注后改用序貫吸入治療，可在發(fā)揮靜脈治療優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，吸入過(guò)程中進(jìn)入體循環(huán)藥量小，全身不良反應(yīng)的發(fā)生也相應(yīng)減輕。國(guó)外尚未有霧化吸入垂體后葉素治療咯血的報(bào)道。霧化吸入療法可以根據(jù)出血情形制定吸入次數(shù)，針對(duì)多數(shù)患者間斷、反復(fù)咯血的特點(diǎn)，按時(shí)或出血時(shí)按需吸入，達(dá)到防止出血和即刻止血的作用。垂體后葉素霧化吸入未在危及生命的大咯血中使用，每次吸入的劑量和不同出血病因的效果需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。對(duì)于大咯血者，常運(yùn)用垂體后葉素與擴(kuò)血管藥物如酚妥拉明合用的報(bào)道較多[5]。

2. 擴(kuò)血管類(lèi)藥： 主要是α受體阻滯劑酚妥拉明，還有氯丙嗪、普魯卡因等。李強(qiáng)等[6]報(bào)道了普魯卡因、立止血、強(qiáng)的松聯(lián)合使用，利用三種藥物不同機(jī)理取得較好療效，特別適用不易耐受垂體后葉素的不良反應(yīng)者、并發(fā)心血管疾病及慢性阻塞性肺病的老年患者。代平[7]報(bào)道了普魯卡因作為老年咯血患者的首選藥物，其具有麻醉、鎮(zhèn)靜作用，通過(guò)中樞系統(tǒng)使患者緊張情緒、刺激性咳嗽減輕。李佑明等[8]認(rèn)為對(duì)肺源性咯血，擴(kuò)血管類(lèi)藥物療效不如縮血管類(lèi)，對(duì)支氣管源性咯血，縮血管類(lèi)藥物療效不如擴(kuò)血管類(lèi)。目前國(guó)外尚無(wú)擴(kuò)血管藥物治療咯血的進(jìn)展報(bào)道。

3. 作用于血液系統(tǒng)藥物： 主要通過(guò)凝血因子產(chǎn)生抗凝作用來(lái)顯效，如能夠降低毛細(xì)血管通透性的維生素C、蘆丁、安絡(luò)血，以及中成藥如云南白藥。譚志剛等[9]報(bào)道采用血凝酶治療中小量咯血，與垂體后葉素對(duì)比觀(guān)察，證實(shí)兩者止血效果無(wú)明顯差異，而前者副作用極輕，值得臨床推廣應(yīng)用。俞珊等[10]應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶(蘇靈)對(duì)肺結(jié)核中等量咯血治療進(jìn)行觀(guān)察，結(jié)果表明應(yīng)用蘇靈止血時(shí)間明顯縮短，入液量少，不需輸液維持，且對(duì)患者血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能無(wú)明顯影響，不良反應(yīng)少，患者易耐受，安全性高。

在咯血臨床治療中常出現(xiàn)用藥后療效不佳需調(diào)整用藥現(xiàn)象，因此如何選取有效的止血藥物是內(nèi)科治療的首要問(wèn)題。由于咯血病因不一，同樣的病因又存在不同的咯血病理機(jī)制，止血藥物的藥理機(jī)制亦不盡相同，導(dǎo)致臨床在內(nèi)科保守止血治療方案方面一直存在意見(jiàn)分歧[11]。因此在缺乏相對(duì)同質(zhì)化或標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案情況下，結(jié)合傳統(tǒng)治療方法，重視患者病情評(píng)估予以個(gè)性化、精準(zhǔn)化的治療將會(huì)成為未來(lái)內(nèi)科藥物治療咯血的必然發(fā)展趨勢(shì)。

二、局部治療

近年來(lái)，隨著電子纖維支氣管鏡(以下簡(jiǎn)稱(chēng)電子纖支鏡)技術(shù)的不斷發(fā)展，其在咯血中的診斷及治療作用受到更為廣泛關(guān)注[12]。電子纖支鏡可曲程度較大，直徑小，可順利進(jìn)入支氣管分支，對(duì)出血量較少的患者可直接抽吸。大量臨床文獻(xiàn)報(bào)道電子纖支鏡對(duì)于中、小量出血的止血療效是肯定的，Zamani經(jīng)支氣管鏡治療通道向氣道內(nèi)出血點(diǎn)噴灑氨甲環(huán)酸止血，對(duì)于不同病因所致的咯血患者取得非常好的治療效果，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[13]。但對(duì)于大咯血期間使用纖支鏡檢查治療臨床尚存有爭(zhēng)議。為挽救患者生命，對(duì)常規(guī)治療無(wú)效、病情不清、出血部位不明患者，臨床可考慮適當(dāng)放寬纖支鏡檢查的適應(yīng)癥[14]。目前多數(shù)學(xué)者主張對(duì)相對(duì)穩(wěn)定咯血患者應(yīng)盡早進(jìn)行纖支鏡檢查，利于迅速明確病因、確定出血部位、及時(shí)采取有效治療方案 (局部止血、栓塞治療、外科手術(shù))。陳輝等[15]認(rèn)為，由于基層醫(yī)院醫(yī)療條件所限，對(duì)病情危重者，如醫(yī)生具備熟練操作纖支鏡技術(shù)，采用電子纖支鏡下局部止血不失為一種有效的方法，且可為下一步的治療創(chuàng)造條件。

三、介入治療

1973年Remy首次應(yīng)用支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)(bronchial artery embolization,BAE)成功治療咯血[16]。隨著栓塞技術(shù)和栓塞材料的不斷改進(jìn)，目前該技術(shù)已成為臨床治療咯血最有效的手段之一，尤其是在降低大咯血死亡率，保證患者生命安全方面，療效顯著。

1. 咯血的責(zé)任血管： 咯血患者中95%以上的出血來(lái)自支氣管動(dòng)脈、異位支氣管動(dòng)脈及非支氣管體循環(huán)動(dòng)脈，少數(shù)(3%～5%)情況下，肺動(dòng)脈作為咯血來(lái)源，如肺動(dòng)靜脈瘺、結(jié)核性空洞及肺化膿癥造成肺毀損和肺動(dòng)脈瘤形成等[17]。因此全面了解咯血責(zé)任血管的分布是進(jìn)行介入治療的關(guān)鍵，無(wú)創(chuàng)性CTA檢查可明確咯血的原因和出血部位，篩選出責(zé)任血管，從而針對(duì)性地進(jìn)行選擇性血管造影和栓塞術(shù)。另外對(duì)于一側(cè)肺內(nèi)散在有廣泛病變或肺上葉區(qū)病變，應(yīng)考慮胸廓內(nèi)動(dòng)脈供血；下肺葉較大病變要考慮同側(cè)膈動(dòng)脈參與供血；肺外周區(qū)病變，胸膜周?chē)黠@增厚粘連，應(yīng)考慮肋間動(dòng)脈供血；而肺部病變累及下肺后基底段時(shí)，要考慮肺韌帶動(dòng)脈供血可能。

2.常用栓塞材料

(1)明膠海綿：這是最為普遍的一種，屬于蛋白質(zhì)海綿，能被機(jī)體吸收，阻塞血管時(shí)間為2周～3月不等，屬于中效栓塞劑。其優(yōu)點(diǎn)是無(wú)抗原性、安全性高、價(jià)格低廉，可根據(jù)實(shí)際需要制成個(gè)性化大小和形狀，與血管摩擦系數(shù)低，有適中的彈性和物理膨脹性。明膠海綿栓塞機(jī)制為明膠框架可被紅細(xì)胞填塞，引起纖維蛋白沉淀、血小板凝聚，加速機(jī)械性栓塞，形成血栓。血管痙攣也是血栓形成促進(jìn)因素之一，可起到栓塞血管的作用。

(2)聚乙烯醇(PVA)系合成材料:這是一種永久末梢血管栓塞劑，它安全無(wú)毒、在體內(nèi)不被吸收，長(zhǎng)期和機(jī)體組織相容，與明膠海綿一樣富有彈性性和物理膨脹性。PVA進(jìn)入靶血管后，和機(jī)體組織結(jié)合發(fā)生纖維化，起到永久阻塞血管作用。缺點(diǎn)是價(jià)格較貴、有著較大的血管摩擦系數(shù)，使用不慎可阻塞導(dǎo)管。現(xiàn)一般臨床使用PVA直徑為300～700 μm，小于250 μm的PVA顆粒會(huì)引起支氣管黏膜壞死。李彥豪[18]認(rèn)為使用直徑大于350 μm的PVA顆粒進(jìn)行栓塞是安全的，尤其適用于供血?jiǎng)用}纖細(xì)，動(dòng)靜脈短路豐富而短路前有廣泛纖維血管網(wǎng)的病例。

(3)彈簧圈：此作為永久栓塞劑在病變血管主干擴(kuò)張明顯(主干直徑>6 mm)或存在動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤者的栓塞中很有優(yōu)勢(shì)，一旦置入血管，可嵌入周?chē)鼙?，使血液凝固，兩端有機(jī)化性血栓形成，并一直延伸到近側(cè)第一分支處，形成永久性栓塞[19]。

(4)膠類(lèi)材料：近年有報(bào)道用ɑ-氰基丙烯酸正丁酯(n-butyl-2-cyanoacrylate,NBCA)治療咯血。此類(lèi)材料使用要求術(shù)者有豐富的使用膠類(lèi)材料的經(jīng)驗(yàn)，才能避免誤栓正常血管，避免導(dǎo)管粘堵及不能撤除導(dǎo)管等并發(fā)癥出現(xiàn)[20]。Baltacioglu 等[21]認(rèn)為,膠栓塞與微技術(shù)是一種安全、有效治療危及生命咯血的方法，有非常高的成功率且并發(fā)癥率低。

3. 栓塞效果評(píng)價(jià): 一般以即刻止血率、復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。BAE對(duì)于非腫瘤性咯血，療效確切，即刻止血有效率達(dá)73%～98%；復(fù)發(fā)率因基礎(chǔ)疾病不同存在較大差異，為10%～25%[22]；一般并發(fā)癥發(fā)生率24%～91%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率1.4%～6.5%[23]。

4. 常見(jiàn)復(fù)發(fā)原因: 近年來(lái)，咯血復(fù)發(fā)的原因引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛探討，一般認(rèn)為復(fù)發(fā)出血的原因有基礎(chǔ)病變進(jìn)展、栓塞血管再通、血管漏栓、支氣管動(dòng)脈-肺循環(huán)瘺等[24]。基礎(chǔ)病變進(jìn)展可能與原發(fā)病沒(méi)有得到有效控制有關(guān)；血管漏栓可能與大咯血患者病情緊急、術(shù)中生命體征不穩(wěn)定、患者手術(shù)耐受性差、術(shù)前檢查不充分、及止血藥物治療后小血管的暫時(shí)性閉塞有關(guān)。栓塞再通與選用的栓塞方法及材料有關(guān)(單用明膠海綿，血管再通率較高，而單用PVA顆粒及彈簧圈等永久性栓塞材料，仍可見(jiàn)部分血管再通)。而非支氣管源性動(dòng)脈(NBSA)參與供血、側(cè)支形成、支氣管動(dòng)脈-肺循環(huán)瘺可能與原發(fā)疾病、病變進(jìn)展、血管發(fā)育及變異有關(guān)。

5. 栓塞后并發(fā)癥

(1)一般并發(fā)癥：包括發(fā)熱、胸痛、肋間痛、胸骨后疼痛、呼吸困難、吞咽不適等癥狀，有些癥狀與栓塞劑固化產(chǎn)生的聚合熱刺激局部組織，或栓塞后組織缺血壞死吸收反應(yīng)有關(guān)，有些與縱膈、食管和肋間組織缺血有關(guān)?？刹扇?duì)癥治療，多數(shù)并發(fā)癥一般較輕，一周內(nèi)可以緩解。

(2)嚴(yán)重并發(fā)癥：脊髓損傷和異位栓塞是最嚴(yán)重并發(fā)癥，BAE術(shù)時(shí)必須考慮到脊髓動(dòng)脈供血，脊髓前動(dòng)脈源自根髓動(dòng)脈，部分根髓動(dòng)脈發(fā)自右側(cè)支氣管動(dòng)脈肋間動(dòng)脈干，而且體循環(huán)和肺循環(huán)之間也會(huì)形成側(cè)支循環(huán)[25]。近年來(lái)，同軸微導(dǎo)管技術(shù)、超選擇栓塞及術(shù)前CTA的普及使用使得脊髓損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥呈下降趨勢(shì)。

隨著栓塞材料和介入技術(shù)的進(jìn)步， BAE作為姑息性止血方法，即刻止血率有了較大提高，而復(fù)發(fā)率改善卻不明顯，重要因素為肺部原發(fā)疾病引起周?chē)谓M織病變持續(xù)進(jìn)展，造成新生側(cè)支血管循環(huán)形成，咯血復(fù)發(fā)。由于BAE技術(shù)不能替代抗結(jié)核、抗感染等病因治療，因此在實(shí)施BAE同時(shí)，積極的原發(fā)病治療，能有效降低復(fù)發(fā)率。此外，BAE技術(shù)中建議使用尖端較細(xì)的導(dǎo)管，防止嵌頓小血管引起痙攣或缺血。術(shù)后尤其使用止血藥或血管收縮藥的患者，應(yīng)加強(qiáng)觀(guān)察足背動(dòng)脈搏動(dòng)，預(yù)防血管痙攣或遠(yuǎn)端小血管缺血壞死。對(duì)碘對(duì)比劑使用量較大者術(shù)后應(yīng)及時(shí)補(bǔ)液以減輕其不良反應(yīng)。

6. 個(gè)體化治療趨勢(shì): 隨著精準(zhǔn)醫(yī)療觀(guān)念的深入，不同患者的不同病程階段應(yīng)針對(duì)性實(shí)施個(gè)體化治療。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)根據(jù)病因個(gè)體化治療咯血的報(bào)道，筆者認(rèn)為應(yīng)根據(jù)疾病的個(gè)體差異制定個(gè)性化的栓塞治療方案。對(duì)于可控類(lèi)病因(咯血很快被控制)如炎癥類(lèi)，建議使用明膠海綿顆粒等中期栓塞劑，在控制咯血的同時(shí)積極治療原發(fā)病，最大限度保留病變肺組織通氣功能，有效避免脊髓損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于不可控類(lèi)病因(咯血時(shí)間較長(zhǎng)難以控制)如囊狀支擴(kuò)、空洞型肺結(jié)核等肺組織結(jié)構(gòu)改變類(lèi)疾病，則主張使用明膠海綿顆粒+PVA和/或彈簧圈等永久性栓塞劑，實(shí)行逐級(jí)多重栓塞來(lái)降低咯血復(fù)發(fā)，以達(dá)到最佳臨床治療效果。

四、外科手術(shù)治療

雖然內(nèi)科治療手段優(yōu)化和介入治療不斷普及，但臨床依然存在經(jīng)上述治療療效不滿(mǎn)意、繼續(xù)出血的患者，如胸部外傷、肺曲菌病、局限性支擴(kuò)、隔離肺等，該類(lèi)患者可考慮手術(shù)治療。國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為肺曲菌病無(wú)論是大咯血或小咯血，只要情況許可，手術(shù)治療應(yīng)為首選[26-28]。Man等[29]報(bào)道肺曲菌病盡早手術(shù)可以減少病變蔓延的速度及全身反應(yīng)，否則將給后期手術(shù)時(shí)機(jī)和治療帶來(lái)困難。胸腔鏡技術(shù)因其微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)得到廣泛應(yīng)用，經(jīng)胸腔鏡肺切除術(shù)治療咯血可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的開(kāi)胸手術(shù)，國(guó)內(nèi)外皆有報(bào)道[30-31]。

綜上所述，非腫瘤性咯血的臨床治療方法有內(nèi)科藥物保守治療、 纖維支氣管鏡下局部治療、介入治療、外科手術(shù)治療等多種方式方法。在實(shí)際運(yùn)用中，應(yīng)針對(duì)不同患者病因，采取標(biāo)本兼治個(gè)體化治療方案，尤其需要BAE的患者，應(yīng)視病因、病情行針對(duì)性個(gè)體化治療，對(duì)于可控類(lèi)病因(咯血很快被控制)，建議使用明膠海綿顆粒等中期栓塞劑，最大限度保留病變肺組織通氣功能。對(duì)于不可控類(lèi)病因(咯血時(shí)間較長(zhǎng)難以控制)主張使用明膠海綿顆粒+PVA和/或彈簧圈等永久性栓塞劑，實(shí)行逐級(jí)多重栓塞以達(dá)到最佳臨床治療效果。對(duì)于長(zhǎng)期少量咯血或痰中帶血內(nèi)科治療效果不佳，可立即進(jìn)行纖支鏡檢查，發(fā)現(xiàn)出血點(diǎn)及時(shí)處理，或擇期進(jìn)行BAE。中等量咯血首選應(yīng)BAE，根據(jù)患者病情酌情行CTA，對(duì)缺乏介入條件的基層醫(yī)院，可在咯血穩(wěn)定后48 h行纖支鏡局部止血。大咯血首選BAE，對(duì)缺乏介入條件的基層醫(yī)院，視患者病情及耐受程度可適當(dāng)放寬纖支鏡檢查適應(yīng)癥，并加強(qiáng)檢查過(guò)程中心電圖、血壓及血氧飽和度的監(jiān)測(cè)及窒息搶救等應(yīng)急管理，以確保患者安全。對(duì)于其他治療手段不滿(mǎn)意及肺曲菌病、耐藥肺結(jié)核、胸部外傷、隔離肺等引起的咯血，在姑息性控制基礎(chǔ)上應(yīng)盡早手術(shù)。因此，在重視治療支氣管及肺部等基礎(chǔ)病變的同時(shí)，依據(jù)患者咯血量、合并基礎(chǔ)病情況、心肺功能、患者心理狀況等選擇與之相適應(yīng)的治療方案，盡可能達(dá)到最佳療效、最少并發(fā)癥，最低費(fèi)用支出，才能使真正意義上的精準(zhǔn)治療理念得以實(shí)現(xiàn)與普及。

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(本文編輯：王亞南)

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江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專(zhuān)項(xiàng)(BL2012054)

225001 揚(yáng)州，揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)影像科1225001 揚(yáng)州，揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 呼吸科2

徐興祥，Email: xuxx63@sina.com

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2016-09-23)