鄭鳳霞 李春花

·藥物與臨床·

噻托溴銨在治療慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用

鄭鳳霞1李春花2

肺疾病，慢性阻塞性； 噻托溴銨； 臨床應(yīng)用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見且嚴(yán)重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)疾病[1]。COPD屬于慢性炎癥性疾病，在病情惡化階段炎癥反應(yīng)會進(jìn)一步加劇。應(yīng)用噻托溴銨(tiotropium)除了減少病情惡化與相關(guān)住院治療的頻率外，還延緩了首次病情惡化的發(fā)生時間[2-3]，乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)增加了COPD患者的中性粒細(xì)胞趨化活性，而該效應(yīng)在體外被噻托溴銨減弱，這表明其可能是抗炎機制[4]。在全世界范圍內(nèi)，COPD影響了大約2億人的生活[5]。而且COPD治療費用昂貴，僅2010年在美國，COPD的年度治療費用達(dá)360億美元[6]。目前醫(yī)學(xué)界們亟待持續(xù)探索創(chuàng)新治療手段，以便向COPD患者提供最佳的治療[7]。本文著重探討噻托溴銨在治療COPD中新的依據(jù)。

一、分子生物學(xué)依據(jù)

在最初研究按照藥物選擇性及隨后又通過分子克隆(molecular cloning)確定，毒蕈堿型受體(muscarinic receptors)分為五種亞型。在人類氣道發(fā)現(xiàn)了M1、M2和M3受體。在肺泡壁和副交感神經(jīng)氣道神經(jīng)節(jié)發(fā)現(xiàn)了M1受體，該受體阻斷了支氣管收縮反應(yīng)。M2受體位于節(jié)后膽堿能神經(jīng)末梢。這些受體限制了迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的支氣管收縮的程度。M3受體位于氣道平滑肌與黏膜下層腺體，從而影響了支氣管收縮與黏液分泌[8]。毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptors)屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptorsc, GPCRs)。M1與M3及Gq蛋白偶聯(lián)，而M2與Gi/o蛋白偶聯(lián)[9]。噻托溴銨為吸入式長效抗毒蕈堿支氣管擴張劑(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)，具有高親和力，從M1與M3受體解離異常緩慢，從M2受體解離更為迅速。它能夠長期阻斷人類氣道上的膽堿能神經(jīng)支氣管收縮，24 h擴張支氣管[10]。

三、噻托溴銨治療COPD的機制

Powrie等[11]通過隨機抽取COPD患者接受噻托溴銨或安慰劑為期一年的觀察，該研究并未證實氣道或全身炎癥標(biāo)志物減少，如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-8和髓過氧化物酶(myeloperoxidase)在經(jīng)過噻托溴銨治療后均無減少；事實上IL-8水平反而上升了。其原因是由于噻托溴銨導(dǎo)致氣道黏液生成減少，增加了細(xì)胞的因子的濃度。由此表明在痰液中測量細(xì)胞因子并非評估氣道炎癥的最佳方法。見于噻托溴銨減少了痰液分泌量，但沒有的改變痰的黏液粘彈性。體外研究表明Ach誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)，如巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-GSF)，白三烯B4(leukotriene B4, LTB4)和前列腺素E-2(prosalandin E2, PGE2)等釋放。炎癥介質(zhì)釋放是由毒蕈堿型受體所導(dǎo)致，而噻托溴銨可抑制毒蕈堿受體[12]。

有研究證據(jù)表明，噻托溴銨可能阻止氣道平滑肌細(xì)胞的收縮性與增殖及成纖維細(xì)胞的增殖。這些發(fā)現(xiàn)支撐了膽堿能系統(tǒng)在氣道重塑的促纖維化過程中起作用這一假說。細(xì)支氣管周的纖維化可能是COPD患者FEV1漸次下降中的重要原因[13]。在支氣管纖維化過程中，噻托溴銨的任何抑制效果如同肺功能的緩慢衰竭一樣，可能只有在經(jīng)過數(shù)年治療之后才能檢測出來[14]。目前尚無對COPD相關(guān)長期的研究，但臨床實踐表明，毒蕈堿拮抗劑(muscaxinic antagonists)具有抗炎作用和/或影響COPD患者氣道重塑。

三、噻托溴銨對于COPD的療效

臨床上對于COPD的治療主要是應(yīng)迅速緩解和減輕癥狀，同時降低未來不良事件的風(fēng)險[15]。一項為期4年的隨機安慰劑及對照研究，對象為中重度COPD患者，每天吸入噻托溴銨18 mg(干粉，藥粉吸入器HandiHaler)結(jié)果顯示，COPD患者肺功能與健康相關(guān)的生活質(zhì)量均得到顯著改善，病情惡化與住院治療情況減少。但噻托溴銨并未顯著減少FEV1遞減速度。與安慰劑對比，也未顯著減少病死率(P≤0.09)[2]。其原因可能是高比率同時COPD患者使用了其他呼吸系統(tǒng)藥物，可能已經(jīng)影響了肺功能的衰退，這被稱為“封頂效應(yīng)”(ceiling effect)，在修復(fù)或再生肺組織干預(yù)缺失的情況下，不能觀察到進(jìn)一步的改善[2]。只接受了噻托溴銨的吸入，但未接受吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticoids, IGCs)或長效β2-受體激動劑(long-acting β2agonists, LABAs)的COPD患者群的確顯示出FEV1遞減速度顯著改善(P≤0.046)[16]。

一般說來，COPD患者停止治療開始時常會遭受更為嚴(yán)重的氣流阻斷。因此，安慰劑對照組中那些完成研究的患者可能代表了“健康幸存者”[2,16]。噻托溴銨與呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率降低以及心臟病發(fā)病率下降相關(guān)。此外，噻托溴銨與肺炎或中風(fēng)發(fā)生率上升不相關(guān)，這與之前某些薈萃分析的報告相關(guān)[2，17]。這些發(fā)現(xiàn)得到了食品和藥品管理局(Food and Drug Administraton, FDA)的支持，但是，對于其心血管安全性仍不乏擔(dān)憂，需要進(jìn)行大量的對照隨機研究[18-19]。

一項涉及17 135例COPD患者的隨機雙育研究，應(yīng)用Respimat吸入劑，(每天劑量2.5 μg與5.0 μg)治療的COPD患者與應(yīng)用HandiHaler(每日劑量18 μg)治療的患者進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，關(guān)于死亡危險，Respimat并不遜于HandiHaler；而在首次病情惡化的時間方面，Respimat也不比HandiHaler效果更佳。事實上，相對危險率非常接近于1，可信區(qū)間(CI)為95%，在安全性與功效方面，應(yīng)用兩種不同吸入設(shè)備三種劑量的噻托溴銨不相上下[3]。噻托溴銨沒有增加COPD患者的死亡風(fēng)險或不良事件，與病死率減少密切相關(guān)[16,20]。

噻托溴銨可高選擇性地作用于M1和M3受體，抑制Ach的釋放，阻止Ach與M3受體結(jié)合，促使環(huán)一磷酸鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)含量升高，從而發(fā)揮擴張支氣管的作用[21-22]。正是這種支氣管擴張作用是COPD患者一種最新的治療策略，是中重度COPD患者治療的選擇，其療效及安全性在最近的試驗中也得到了驗證，并且優(yōu)于IGCs/LABA，可降低肺功能下降速率，減少急性加重及住院次數(shù)，噻托溴銨有望成為未來治療COPD患者的主要藥物之一[23-26]。

1 任成山, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制研究現(xiàn)狀與展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版，2009, 2(2)：104-115.

2 Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2008, 359(15): 1543-1554.

3 Wise RA, Anzueto A, Cotton D, et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD[J]. N Engl J Med, 2013, 369(16): 1491-1501.

4 Buhling F, Lieder N, Reisenauer A, et al. Anti-inflammatory function of tiotropium mediated by suppression of acetylcholine-induced release of chemotactic activity[J]. Eur Respir J, 2004, 24(Suppl 48): 318s.

5 Mortaz E, Masjedi MR, Barnes P. Identification of Novel Therapeutic Targets in COPD[J]. Tanaffos, 2011, 10(2): 9-14.

6 Mannino DM. Counting costs in COPD: what do the numders mean?[J]. Chest, 2015, 147(1): 3-5.

7 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. Accesed June 2015. Available: http://www.who.int/respiratory/copd/GOLD_WR_06.pdf.

8 Rodrigo GJ, Rodrigo C. The role of anticholinergics in acute asthma treatment: an evidence-based evaluation[J]. Chest, 2002, 121(6): 1977-1987.

9 Johnson EN, Druey KM. Heterotrimeric G protein signaling: role in asthma and allergic inflammation[J]. J Allergy Clin Immunol, 2002, 109(4): 592-602.

10 Barnes PJ. Biochemical basis of asthma therapy[J]. J Biol Chem, 2011, 286(38): 32899-32905.

11 Powrie DJ, Wilkinson TM, Donaldson GC, et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD[J]. Eur Respir J, 2007, 30(3): 472-478.

12 Bos IS, Gosens R, Zuidhof AB, et al. Inhibition of allergen-induced airway remodelling by tiotropium and dudesonide: a comparison[J]. Eur Respir J, 2007, 30(4): 653-661.

13 Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2004, 350(26): 2645-2653.

14 Bateman ED, Rennard S, Barnes PJ, et al. Alternative mechanisms for tiotropium[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2009, 22(6): 533-542.

15 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. Accesed May 2015. Available: http//www.goldcopd. org/.

16 Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium(UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 180(10): 948-955.

17 Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2008, 300(12): 1439-1450.

18 Michele TM, Pinheiro S, Iyasu S. The safety of tiotropium the FDA′s conclusions[J]. Nengl J Med, 2010, 363(12): 1097-1099.

19 Hilleman DE, Malesker MA, Morrow LE, et al. A systematic review of the cardiovascular risk of inhaled anticholinergics in patients with COPD[J]. Int J Chron Obstruct Pulmona Dis, 2009, 4: 253-263.

20 Cell B, Decramer M, Leimer I, et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD[J]. Chest, 2010, 137(1): 20-30.

21 Jiang FM, Liang ZA, Zheng QL, et al. Safety and efficacy of 12 week or longer indacaterol treatment in moderate-to-severe COPD patients: a systematic review[J]. Lung, 2013, 191(2): 135.

22 熊亞瓊, 洪永青, 孟自力. 比索洛爾聯(lián)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者40例療效觀察[J]. 疑難病雜志, 2014, 13(6): 582-585.

23 劉濤, 張磊, 肖文峰, 等. 噻托溴銨吸入對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9及其抑制物-1水平的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2014, 52(5): 42-46.

24 Alvarado-Gonzalez A, Arce I. Tiotropium Bromide in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Bronchial Asthma[J]. J Clin Med Res, 2015, 7(11): 831-839.

25 邊可陶, 金川. 治療慢性阻塞性肺疾病的支氣管擴張劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2015, 23(6): 4-6.

26 陳麗珺, 王倩, 趙明棟, 等. 噻托溴銨替代ICS/LABA治療極重度頻繁發(fā)作COPD療效的回顧性分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2016, 9(5): 528-532.

(本文編輯：黃紅稷)

鄭鳳霞，李春花. 噻托溴銨在治療慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 688-689.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.034

404000 重慶東華醫(yī)院藥劑科1400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院2

李春花，Email: lch567@sohu.com

R563

A

2016-12-03)