駱慶峰

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一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)資料基本要求

駱慶峰

［關(guān)鍵詞］：膜式氧合器；注冊技術(shù)資料

作者單位：100044北京，國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

近年來，隨著生產(chǎn)技術(shù)不斷進(jìn)步和醫(yī)保水平的提高，一次性使用膜式氧合器產(chǎn)品的申報(bào)注冊數(shù)量日益增多。為更好地幫助生產(chǎn)企業(yè)撰寫注冊技術(shù)資料，提高技術(shù)審評效率，本文總結(jié)近期技術(shù)審評經(jīng)驗(yàn)，參考相關(guān)法規(guī)［1-3］、產(chǎn)品生產(chǎn)實(shí)踐和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，編寫了一次性使用膜式氧合器（以下簡稱“膜式氧合器”）注冊技術(shù)資料基本要求，以供生產(chǎn)、技術(shù)審評等單位部門參考。

1　綜述資料

1.1產(chǎn)品描述 描述膜式氧合器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料。明確各型號規(guī)格以及區(qū)別。說明膜式氧合器包裝的信息。

描述申報(bào)器械與已上市同類產(chǎn)品的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等。宜提供相對于市場同類常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的創(chuàng)新性報(bào)告與相關(guān)資料。

1.2適用范圍和禁忌證 明確適用范圍、預(yù)期使用環(huán)境。注明不同型號推薦的適用體重患者，以及禁忌證（如適用）。

1.3原材料控制 列出全部組成材料（包括主輔材和助劑）的化學(xué)名稱、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。提供原材料或外購組件生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明、外購協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議、檢測報(bào)告。

1.4研究資料 從技術(shù)層面論述產(chǎn)品技術(shù)特征、設(shè)計(jì)和生產(chǎn)工藝、滅菌工藝、有效期和包裝研究等。

1.4.1設(shè)計(jì)特征 列明膜式氧合器各部件的名稱、結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣。設(shè)計(jì)特征應(yīng)包括對不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析、針對性設(shè)計(jì)的內(nèi)容。應(yīng)介紹產(chǎn)品物理性能、使用性能、化學(xué)性能等。如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性和安全性評價(jià)等要求和支持性文件。提供粘合劑、溶劑殘留量檢測，并針對不同體重適用人群的生理特點(diǎn)，分別進(jìn)行安全性評價(jià)。

1.4.2生物相容性評價(jià)研究 參考GB/ T16886.1要求提供生物學(xué)評價(jià)報(bào)告。如膜式氧合器含有動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，應(yīng)提供這些成分的生物安全性研究資料。如包含藥物成分，應(yīng)提供其在生產(chǎn)國或我國藥品注冊證明文件，以及藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理、臨床不良反應(yīng)等藥械結(jié)合產(chǎn)品的研究資料。

1.5滅菌工藝 明確滅菌方法的選擇理由，提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、殘留毒性研究資料等。

1.6有效期和包裝研究 有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r(shí)老化的研究。提交包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料所能提供的微生物屏障保護(hù)等研究資料。

1.7臨床前動物試驗(yàn) 如需要，建議提供動物試驗(yàn)的完整資料。包括：模型選擇依據(jù)、治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較、試驗(yàn)方案、檢驗(yàn)方法和設(shè)備、記錄及結(jié)果結(jié)論等。

2　生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過程和生產(chǎn)工藝過程資料。詳細(xì)說明生產(chǎn)工藝及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、殘留量控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評價(jià)文件。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地的，應(yīng)當(dāng)概述各場地的實(shí)際情況。

3　臨床試驗(yàn)資料

應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)規(guī)定，在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)完成臨床試驗(yàn)［4-5］。

提交倫理委員會批件、試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告（含統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果）等文件。建議先完成使用者體重＞10 kg的膜式氧合器申報(bào)注冊。待其上市以后，再研發(fā)使用者體重≤10 kg的膜式氧合器。

3.1臨床試驗(yàn)基本要求 試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、檢測設(shè)備信息及評價(jià)方法、對照選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。各參試單位應(yīng)按照同一個(gè)試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)。隨機(jī)對照試驗(yàn)的對照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。

3.2入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1入選標(biāo)準(zhǔn) 各種病因引起需要進(jìn)行體外循環(huán)手術(shù)患者。

3.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重感染，同時(shí)已有癌癥等惡性疾病者；有嚴(yán)重肝、腎功能不全；血液疾病患者；精神疾病患者；體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間少于30 min的患者；研究者認(rèn)為不適合入組者。

3.3臨床觀察指標(biāo)

體外循環(huán)過程中監(jiān)測參數(shù)：轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、阻斷時(shí)間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。

3.3.1有效性觀察指標(biāo) 動脈血?dú)獾难醴謮汉投趸挤謮?、膜式氧合器變溫能力?/p>

3.3.2安全性指標(biāo) 血細(xì)胞破壞率（體外循環(huán)手術(shù)前、降溫最低點(diǎn)、結(jié)束時(shí)）、體外循環(huán)手術(shù)結(jié)束后24 h內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮和肌酐。體外循環(huán)手術(shù)期間，貯血器血液表面是否有氣泡、變溫裝置滲漏、中空纖維破裂、管路或殼體破裂、接口漏液等。受試者術(shù)后有無不良反應(yīng)等。

3.3.3評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 有效性觀察指標(biāo)應(yīng)同時(shí)達(dá)到如下要求：①氧合性能評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：升主動脈阻斷后降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時(shí)（麻醉恢復(fù)呼吸前）動脈氧分壓（PaO2）宜＞150 mm Hg；②二氧化碳排出能力標(biāo)準(zhǔn)：升主動脈阻斷后降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時(shí)（麻醉恢復(fù)呼吸前）動脈二氧化碳分壓（PaCO2）宜≤45 mm Hg；③變溫能力評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：滿足臨床治療需要。

3.3.4樣本量、統(tǒng)計(jì)處理和分析方法 根據(jù)產(chǎn)品具體特性、評價(jià)指標(biāo)、估計(jì)值和臨床試驗(yàn)比較類型等情況來確定樣本量。詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式、所有參數(shù)及其估計(jì)值，并考慮試驗(yàn)對象脫落率。

統(tǒng)計(jì)分析必須納入所有簽署知情同意并使用產(chǎn)品的試驗(yàn)對象數(shù)據(jù)。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集，不能遺漏任何不良事件。建議由組長單位主要研究者，根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果撰寫并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床報(bào)告應(yīng)與研究方案保持一致。

4　產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié)果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評定文件?？蓞⒖糦Y/ T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。對于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，只有收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。

5　產(chǎn)品技術(shù)要求

按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求［6］，內(nèi)容包括企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY0603、YY0604等標(biāo)準(zhǔn)來制定［7-8］，有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，應(yīng)作為各性能指標(biāo)條款對應(yīng)的檢測方法。應(yīng)提供規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各部件名稱及制造材料等。

5.1物理性能 外觀、尺寸、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。如產(chǎn)品帶有涂層，建議補(bǔ)充涂層成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性等規(guī)定。

5.2使用特性 熱交換系數(shù)在最大血流量時(shí)宜≥0.4。氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化均宜達(dá)到如下要求：在最大血流量時(shí)，血紅蛋白（120±10）g/ L，血氧飽和度（65±5）%的血液進(jìn)入膜式氧合器后，氧氣結(jié)合量不低于45 ml/ L。在最大血流量時(shí)，血液內(nèi)二氧化碳分壓小于45 mm Hg條件下，血液經(jīng)過氧合器后二氧化碳排出量不低于38 ml/ L。

血細(xì)胞破壞宜達(dá)到如下要求：游離血紅蛋白增加量不大于每100 ml血液20 mg/ h。白細(xì)胞及血小板每小時(shí)下降率不超過20%。

5.3化學(xué)性能 重金屬離子、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量等。

5.4其他要求 根據(jù)膜式氧合器與人體接觸方式及時(shí)間等，規(guī)定無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。

相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同，應(yīng)當(dāng)檢測風(fēng)險(xiǎn)最高、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其它型號的產(chǎn)品。建議對血流量最小的型號進(jìn)行全項(xiàng)目檢測，同時(shí)再檢測血流量最大型號的物理性能。同一注冊單元檢測時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有應(yīng)進(jìn)行差異性相關(guān)檢測。

6　產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY0604、YY0603等文件要求［7-9］。說明書應(yīng)注明不同流量型號推薦的適用體重患者，并與臨床研究結(jié)論一致。

7　結(jié)語

本文系對膜式氧合器注冊技術(shù)資料的一般要求，編寫申報(bào)文件時(shí)，可根據(jù)產(chǎn)品具體特性進(jìn)行充實(shí)、細(xì)化和有所側(cè)重。本文內(nèi)容是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系，以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的完善，以及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相應(yīng)要求也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整，希望能對有關(guān)部門、單位的工作有所幫助。

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DOI：10.13498/ j.cnki.chin.j.ecc.2016.02.01

收稿日期：（2016?02?22）

修訂日期：（2016?03?23）