王余萍， 袁源智

復旦大學附屬中山醫(yī)院眼科，復旦大學循證醫(yī)學中心，上海 200032

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青光眼視神經(jīng)損害機制

王余萍， 袁源智*

復旦大學附屬中山醫(yī)院眼科，復旦大學循證醫(yī)學中心，上海 200032

青光眼是一組以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的進行性的視神經(jīng)退行性疾病。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cell, RGC)的漸進性死亡和軸突的丟失是青光眼的重要特征，嚴重時導致患者不可逆視力喪失。目前認為，青光眼視神經(jīng)損害(glaucomatous optic neuropathy , GON)可由多種因素引起，除了機械學說和缺血學說，還有神經(jīng)因素、氧化應激作用、免疫因素等多種因素的參與，遺傳和生活方式也可能影響其發(fā)生發(fā)展。GON的發(fā)病機制尚未闡明。本文就近年來GON機制的研究作一綜述，以期為視神經(jīng)損害的預防及治療提供參考依據(jù)。

青光眼；視神經(jīng)病變；機制

青光眼是致盲率居全球第2位的不可逆致盲性眼病[1]。青光眼不單指一種疾病，它泛指一類疾病，一般分為原發(fā)性青光眼和繼發(fā)性青光眼。青光眼所致的視神經(jīng)損害具有進行性和不可逆性的特點，隨著病情的進展會嚴重影響患者的生活質量。各種類型青光眼發(fā)病機制各異，目前青光眼視神經(jīng)損害(glaucomatous optic neuropathy, GON)的發(fā)病機制也尚未闡明。雖然并非所有青光眼患者的眼壓會異常升高，但眼壓仍是目前公認的造成視神經(jīng)損害的最重要因素，控制眼壓也是目前青光眼最有效的治療措施。然而，臨床上部分患者即使眼壓得到良好控制，其視神經(jīng)損害仍持續(xù)進展，說明除了眼壓因素，還可能存在其他導致GON的因素，如神經(jīng)因素、氧化應激、免疫因素。此外，遺傳因素和生活方式也可能與GON的發(fā)生發(fā)展密切相關。

1 機械壓力

1.1 單純眼壓作用 眼壓是GON發(fā)病的危險因素之一。青光眼有多個危險因素，其中，眼壓升高是目前公認的最主要因素，可以進行干預。鞏膜篩板處缺少鞏膜，是眼球纖維層最薄弱的部位，較容易受到損害。機械學說認為，高眼壓直接壓迫視神經(jīng)纖維，阻斷軸漿運輸，從而損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cell, RGC)[2]。研究[3-4]證實，高眼壓對視神經(jīng)有直接損害作用。Sakata等[5]研究表明，正常眼壓青光眼患者24 h的眼壓峰值、眼壓波動幅度與其視野損害程度正相關。由此說明，青光眼患者無論眼壓高低與否，眼壓值的高低及其波動幅度的大小都影響其視功能，是視神經(jīng)損害發(fā)生發(fā)展的重要影響因素。

1.2 跨篩板壓力差 鞏膜篩板處的視神經(jīng)和血管同時受到眼壓和來自蛛網(wǎng)膜下腔的與顱內壓等值的壓力的作用[6]。這兩個壓力分居于篩板前后，篩板后視神經(jīng)周圍的腦脊液壓力與篩板前眼內壓之間形成壓力差，稱為“跨篩板壓差”[3]。該壓力差的改變可能影響視神經(jīng)的存活。王寧利教授帶領的北京ICO研究組通過一系列臨床病例研究、動物實驗研究以及流行病學研究提出跨篩板壓力差致GON理論。該理論將高眼壓導致GON的概念轉變?yōu)榱丝绾Y板壓力差導致GON。研究表明，正常眼壓青光眼患者的顱內腦脊液壓力偏低，可能是發(fā)生視神經(jīng)損害的主要危險因素[7]，而跨篩板壓力差增大是導致GON的主要原因[8]，篩板壓力差值與青光眼患者視野缺損程度的相關性也較強[9]。無論是降低眼壓后視神經(jīng)損害仍進展的患者還是正常眼壓青光眼患者，均可能是由于顱內壓力偏低導致跨篩板壓力差增大而發(fā)生持續(xù)的視神經(jīng)損害。

1.3 線粒體DNA機制 RGC能量消耗較多，細胞內的線粒體含量豐富。因此，線粒體的功能變化對RGC的存亡至關重要。線粒體DNA(mtDNA)由于其結構特點易受到損傷，發(fā)生突變的機率較高。研究[10]表明，異常升高的眼壓可直接導致mtDNA的損傷和突變，導致線粒體功能障礙、mtDNA修復酶修復能力下降，mtDNA由此進一步損傷和突變，形成惡性循環(huán)，引起RGC進行性凋亡；即使在眼壓恢復后，這種變化也不會停止，說明mtDNA損傷和突變一旦發(fā)生就可能不依賴壓力而直接導致RGC凋亡。此外，mtDNA損傷和突變后，RGC變得更加脆弱，若再受到高眼壓和谷氨酸損傷，其凋亡數(shù)量會進一步增加[11]。上述研究表明，線粒體在RGC的凋亡中起關鍵性的作用，但其具體機制尚待進一步研究。

2 血管及血液流變機制

眼球的血液供應主要來自于眼動脈，其屬于頸內動脈在顱內的分支。視網(wǎng)膜中央動脈和睫狀后短動脈是眼動脈的兩條重要分支，兩者供應視神經(jīng)乳頭表面的神經(jīng)纖維層篩板后區(qū)以及篩板區(qū)和篩板前區(qū)。這些區(qū)域的血管血流動力學發(fā)生改變都可能會影響視神經(jīng)乳頭局部血供。視乳頭的血液調節(jié)既有自身的特殊性又與全身血液調節(jié)機制密切相關。缺血學說認為，眼部血管異常或血流調節(jié)機制異常等造成視神經(jīng)灌注不足、缺血，導致視神經(jīng)損害，使病變持續(xù)進展；全身性血管疾病也導致視神經(jīng)缺血損害發(fā)生發(fā)展，尤其是對于低眼壓的青光眼患者[12]。研究[13]表明，血管內皮素能夠使視盤周邊血管收縮，導致視乳頭血液供應減少，視神經(jīng)缺血，進而使視杯進一步擴大、加深，視野逐漸縮小，視力逐漸下降。

血液流變學是研究人和動物體內的血液流動和細胞變形，血液與血管、心臟之間相互作用，血細胞流動性質，以及血液內生物化學成分的一門科學。隨著生物學技術的快速發(fā)展，該學科的研究目前已深入到分子水平[14]?，F(xiàn)代醫(yī)學中各種疾病的血液流變性研究提示，血液流變異常可能是這些疾病發(fā)生的始動因素或中間環(huán)節(jié)，對其研究有利于探討疾病的發(fā)病機制。血液流變改變會影響視神經(jīng)的血液供應，推測其可能是導致視神經(jīng)損害的危險因素之一[15]。

3 機械力與血管混合學說

該學說將機械學說與缺血學說相結合，更全面和深入地闡釋了視神經(jīng)損害的機制。眼灌注壓是控制進入眼部血流量多少的關鍵因素，同時受到動脈壓和眼壓的影響，其值等于動脈壓和眼壓之差。研究[16]表明，眼灌注壓不足可能是原發(fā)性閉角型青光眼發(fā)病的危險因素，也更能體現(xiàn)眼局部的血流情況。眼灌注壓的變化可能與GON的發(fā)生發(fā)展有關。Sung等[17]通過研究正常眼壓青光眼患者中這兩者之間的關系，證實24 h平均眼灌注壓波動是導致正常眼壓青光眼中央視野損害的重要原因，而且也是影響其預后的重要因素。因此，維持眼灌注壓并盡量減少其波動對控制GON的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

4 神經(jīng)因素

隨著研究的進展，關于GON神經(jīng)因素的討論越來越深入，例如谷氨酸的神經(jīng)毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子的剝奪[18]、膠質細胞激活及膠質細胞營養(yǎng)供給不足等。這些因素最終會導致神經(jīng)元細胞遠端軸突變性和調亡。小膠質細胞的激活可釋放大量的興奮性氨基酸，同時興奮性氨基酸可進一步激活小膠質細胞。而興奮性氨基酸過多產(chǎn)生的興奮毒性可以導致神經(jīng)損傷，包括炎癥、缺血及神經(jīng)退行性變。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導興奮性突觸傳遞的主要神經(jīng)遞質。但是，突觸間過量的谷氨酸會導致興奮毒性，致使神經(jīng)元損傷甚至死亡，引起各種神經(jīng)病理改變。青光眼患者高眼壓或低血灌流所致缺血缺氧、軸流中斷、神經(jīng)營養(yǎng)因子剝奪、膠質細胞激活等使得谷氨酸大量聚集，通過谷氨酸受體引起細胞內鈣超載，從而激活凋亡途徑；谷氨酸的局部聚集還可引起半胱天冬酶和腫瘤壞死因子α增加，導致RGC凋亡。高濃度谷氨酸引起RGC興奮毒性損害是導致青光眼患者死亡的主要因素[19]。

5 氧化應激作用

氧化還原反應是機體的一種基本的生化反應。氧化反應過程中會產(chǎn)生自由基，相對應的抗氧化系統(tǒng)則能將這些自由基清除，使內環(huán)境穩(wěn)態(tài)得以維持。但是，當各種原因導致機體內氧自由基的產(chǎn)生與清除失衡時，將會發(fā)生氧化應激(oxidative stress，OS)，氧自由基在細胞內蓄積引發(fā)氧化反應，從而導致組織發(fā)生氧化損傷[20-21]?；钚匝?active oxygen species，ROS)是生物有氧代謝過程中的副產(chǎn)物，包括氧離子、過氧化物和含氧自由基等。ROS種類較多，例如超氧自由基、過氧化氫、氫氧自由基、單線態(tài)分子氧等[22]，過多的ROS蓄積是導致氧化應激的主要原因。研究[23-24]表明，氧化應激反應增強和ROS產(chǎn)生增多在青光眼的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。ROS可通過損傷小梁網(wǎng)、視乳頭及視網(wǎng)膜而導致眼壓升高及RGC損傷凋亡[25-26]。大量自由基引起組織氧化應激反應，最終會導致RGC凋亡。ROS可通過受體依賴的Caspase級聯(lián)的外源性途徑，或通過破壞線粒體功能的內源性途徑對RGC造成氧化損傷，最終導致RGC凋亡[23]。內源性和外源性凋亡途徑并非完全獨立，兩者之間可以相互促進，共同促進RGC凋亡。針對氧化應激作用，一般可以通過使用抗氧化藥物等清除自由基，從而阻止或減緩自由基對視神經(jīng)的損傷。

6 免疫機制

近年來發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)在GON發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。實驗[27-29]表明，青光眼患者體內谷胱甘肽S轉移酶、糖胺聚糖抗體和磷脂酰絲氨酸抗體以及熱休克蛋白HSP 27、HSP 60等多種自身抗體增多。這些抗體可通過免疫機制間接地損害RGC[30]。

多種細胞因子參與視神經(jīng)損傷過程。研究[31-32]證實，原發(fā)性開角型青光眼患者外周血中sIL-2R、IL-4、IL-6、IL-12水平異常，視神經(jīng)損傷程度不同患者體內sIL-2R和IL-12存在著顯著差異。轉化生長因子β (transforming growth factor beta，TGF-β)是一類功能復雜的細胞因子，其在原發(fā)性開角型青光眼和新生血管性青光眼患者的房水中異常增多，并且是抗青光眼術后瘢痕形成的重要細胞因子。TGF-β2可以通過小梁網(wǎng)TGF-β/Smad 信號通路來調節(jié)眼壓變化[33]。TGF-β2是造成小梁網(wǎng)細胞外基質和視神經(jīng)頭結構性變化的一個關鍵因素，小梁網(wǎng)細胞外基質的變化很可能會增加房水流出阻力，從而導致高眼壓；視神經(jīng)頭視神經(jīng)軸突的變形則會造成軸突運輸和神經(jīng)營養(yǎng)供應障礙，從而導致視神經(jīng)不斷退化[34]。信號轉導與轉錄活化因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)對細胞凋亡起調控作用，Jak2等相關細胞因子可能通過STAT途徑調控細胞凋亡[35]。此外，還有多種轉錄因子參與RGC凋亡的調節(jié)，如p53、核因子-κB等。

7 遺傳因素

青光眼是一種具有高遺傳異質性的復雜眼病[36]。原發(fā)性開角型青光眼是最常見的青光眼類型，與其相關的主要致病基因有MYOC、OPTN基因等[37]， 而WDR36 和NTF4的作用尚有爭議，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他關鍵性致病基因[38]。在有家族史的患者中，青光眼發(fā)病率達50%[2]，表明青光眼的發(fā)病具有明顯的家族聚集性，遺傳因素與青光眼的發(fā)病密切相關。隨著生物學技術的發(fā)展，將會找到更多的青光眼相關基因靶點，進而從基因角度預防視神經(jīng)損害及保護視神經(jīng)。

8 生活方式

研究[39]表明，運動、飲食、吸煙可能與GON的發(fā)生發(fā)展有關。生活方式與我們的身心健康密切相關，良好的生活方式可以對整個機體產(chǎn)生積極的影響。因此，適度運動、合理飲食、盡量避免吸煙等健康生活方式對防治GON的發(fā)生發(fā)展有重要意義。

綜上所述，GON發(fā)生發(fā)展機制除了主要的機械學說和血管缺血學說，還有神經(jīng)因素、氧化應激、免疫因素、遺傳等多種機制參與其中。GON是由多種因素共同作用的結果。然而，GON的上述各種機制均未完全明確，各種機制之間的相互關系存在多種問題，仍需深入研究和證實。此外，在研究機制的同時，希望能為此疾病尋找更多有效的預防及治療途徑。由于青光眼導致的視力喪失具有不可逆性，早期發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)損害并早期治療具有重要意義。降低眼壓仍是目前唯一得到證實的能夠延緩疾病進展的措施。針對各種視神經(jīng)損害機制，目前臨床上保護視神經(jīng)的主要方法仍然是通過藥物、激光或手術來降低眼壓。此外，改變生活方式對于防治GON也是有益的[40]。因此，不斷深入研究認識GON發(fā)生發(fā)展的機制，有助于疾病的防治，防止或減少青光眼眼盲，減輕疾病負擔，提高患者生活質量。

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[本文編輯] 姬靜芳

Mechanisms of glaucomatous optic neuropathy

WANG Yu-ping, YUAN Yuan-zhi*

Department of Ophthalmology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Glaucoma is a group of progressive optic neurodegenerative diseases with common features of optic atrophy and visual field defects. Progressive death of retinal ganglion cells and loss of axons are important features of glaucoma, which eventually lead to irreversible visual loss in severe cases. At present, glaucomatous optic neuropathy (GON) can be caused by many factors--apart from the mechanical theory and vascular ischemia theory, the two most prevalent hypotheses on the pathomechanisms of GON, neural factors, oxidative stress and immune factors are also involved. Genetic factors and lifestyle may also affect its occurrence and development. The mechanism of GON has not been fully understood. This article reviews the recent studies on the mechanism of GON, and hopefully provides new insights into the prevention and treatment of optic nerve damage.

glaucoma; optic neuropathy; mechanism

2016-03-17 [接受日期] 2016-07-25

上海市自然科學基金(11DZ1921206). Supported by Natural Science Foundation of Shanghai (11DZ1921206).

王余萍, 碩士生. E-mail：14211210067@fudan.edu.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-2684, E-mail: yuan.yuanzhi@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160290

綜 述

R 775.2

A