成小冶， 楊 凱， 黃浙勇， 裴 寧*

1.上海大學(xué)理學(xué)院，上海 200444 2.復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所,上海 200032

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磁靶向治療研究進展

成小冶1， 楊 凱1， 黃浙勇2*， 裴 寧1*

1.上海大學(xué)理學(xué)院，上海 200444 2.復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所,上海 200032

磁靶向治療有利于提高藥物療效，降低患者對藥物的不良反應(yīng)，是腫瘤治療的新途徑。本文從磁性載體的選擇、磁場的產(chǎn)生方式、磁場對磁性顆粒的作用效果3個方面闡述磁靶向治療的研究進展。

磁靶向藥物; 磁標(biāo)記細(xì)胞; 磁性微型機器人; 表面聚集; 深度聚集

近30多年來，以實現(xiàn)藥物的定向輸送和定點釋放為目的的磁靶向治療技術(shù)迅速成為醫(yī)學(xué)尤其是腫瘤介入治療領(lǐng)域的研究熱點。磁靶向治療具有潛在的、巨大的應(yīng)用前景。國內(nèi)外研究者通過探討磁性藥物在磁場作用下的吸附規(guī)律，獲取最佳的優(yōu)化參數(shù)，從而改善藥物的吸附效果，增強療效。本文從磁性載體的選擇、磁場的產(chǎn)生方式、磁場對磁性微粒的作用效果3個方面闡述了磁靶向治療的研究進展。

1 磁響應(yīng)微粒

磁場可以將磁響應(yīng)微粒引導(dǎo)到靶向區(qū)域。磁響應(yīng)微粒包括磁靶向藥物[1-4]、磁標(biāo)記細(xì)胞[5-9]、磁性微型機器人[10-12]等。

磁靶向藥物根據(jù)其載體組成可以分為磁性脂質(zhì)體和磁性納米粒。其中，脂質(zhì)體是磷脂質(zhì)分子在水溶液中排列成的封閉式的多雙分層小球狀新型藥物載體, 也稱類脂小球或人工細(xì)胞。脂質(zhì)體能夠降低藥物本身的毒性、保存包封藥物，靶向性和通透性較好。研究[1-3]在磁性脂質(zhì)體的制備方面取得了階段性成果。磁性納米粒是納米大小的固態(tài)膠體微粒。1976年，Birrenbach等[4]首次提出納米粒的概念和制備方法。目前某些人工合成的高分子材料和天然高分子材料也可以作為納米靶向給藥系統(tǒng)的載體材料。

磁標(biāo)記細(xì)胞通過內(nèi)吞磁性微粒使自身磁化。超順磁性氧化鐵納米顆粒是一種新型的磁共振細(xì)胞內(nèi)對比劑。由于其可降解性，而且對細(xì)胞的存活、代謝活性、增殖、凋亡、分化等影響很小，是常用的細(xì)胞標(biāo)志物[5]。治療部位、治療目的不同，所采用的細(xì)胞也往往有很大差別。常見的磁標(biāo)記細(xì)胞包括磁標(biāo)記間充質(zhì)干細(xì)胞、磁標(biāo)記神經(jīng)干細(xì)胞和磁標(biāo)記脂肪干細(xì)胞。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞和脂質(zhì)干細(xì)胞有很大的增殖分化潛能，并且易分離和培養(yǎng)，因此有良好的應(yīng)用前景[6-7]；神經(jīng)干細(xì)胞則因其自我更新和多向分化潛能，廣泛應(yīng)用于治療神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[8-9]。

在外磁場驅(qū)動下的磁性微型機器人在生物治療中有明顯的優(yōu)勢。首先，其驅(qū)動力由外部磁場提供，不傷害人體；其次，通過不斷改變外部激勵磁場的方向和大小，可以實現(xiàn)對機器人的精確引導(dǎo)，使其到達預(yù)定位置。Yesin等[10]把人造細(xì)菌鞭毛裝在永磁鐵上，在外磁場的作用下，螺旋狀的人造細(xì)菌鞭毛會產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)磁場，從而驅(qū)動微型機器人在液體中前進。Sendoh等[11]采用三軸亥姆霍茲線圈產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)磁場，其可以驅(qū)動帶永磁體的膠囊內(nèi)窺鏡做旋轉(zhuǎn)運動。Klaus等[12]用磁化聚合物制成防蠕蟲微型機器人，其可以隨著外部磁場的移動以蠕蟲式周期性前進。

2 磁場的產(chǎn)生方式

磁場的精確設(shè)計是精確引導(dǎo)磁響應(yīng)微粒的必要條件。目前用于精確設(shè)計磁場的方法主要有3種：(1)通過多個螺線管線圈使磁場疊加；(2)通過改變磁極結(jié)構(gòu)來控制磁場；(3)通過在磁場中植入磁性物質(zhì)來改變小范圍內(nèi)的磁場。這3種方式都可以改變磁場，但各有優(yōu)劣。

Mohammad等[13]通過多個亥姆霍茲線圈組成3-D吸附系統(tǒng)。該系統(tǒng)由于可以產(chǎn)生各個方向的磁場，所以理論上通過準(zhǔn)確的計算，可以將磁性顆粒移動到任何合適的位置。Michael等[14]采用多個線圈疊加改變磁場的方法設(shè)計了一種靶向給藥的實驗裝置。然而，由于該裝置涉及多個磁場的疊加，導(dǎo)致磁場復(fù)雜，應(yīng)用于生物體時不容易實現(xiàn)靶向給藥。

中國科學(xué)院徐華等[15]通過將磁性裝置的s極尖端化來改變磁場結(jié)構(gòu)。其雖然實現(xiàn)了磁場的改變，使磁性顆粒聚集，但是由于磁極表面磁場極強，導(dǎo)致磁性顆粒在生物體中聚集在機體表面而不能很好地深入機體。Huang[16]等則采用中空磁芯來改變磁場，實現(xiàn)了磁性顆粒的一維聚集。

Yang等[17]提出了一個新的可控方案，其通過透皮注射磁性藥物和在靶向血管附近植入永磁體，使磁性載體聚集在靶向血管附近。Misael[18]等則通過在勻強磁場中植入鋼絲改變植入?yún)^(qū)的磁場，達到吸附藥物的目的。植入磁性物質(zhì)的局限性表現(xiàn)在于：由于需要植入機體，對物質(zhì)的特性要求極高，且制作工藝復(fù)雜。

3 磁場對磁性顆粒的作用效果

磁場作用在磁性微粒上的力可以描述為：

其中，F(xiàn)mag為磁性微粒在磁場中受到的力，μ0是真空磁導(dǎo)率，M是磁性微粒的磁化強度，H是磁場強度，dH/dS是磁場強度的梯度，Vpar是磁性微粒的體積。在非均勻磁場中，磁性微粒會受到磁場力。

磁場可以通過吸力或推力引導(dǎo)磁性微粒到靶向區(qū)域。 目前相關(guān)實驗一般依賴于磁場對磁性顆粒的吸引[15-20]。Azeem等[21]開創(chuàng)性地應(yīng)用磁場推力引導(dǎo)磁性微粒到達病灶區(qū)。在實驗中，他們用兩個條形磁體通過特殊的角度使兩者的磁場疊加，產(chǎn)生的復(fù)合磁場可以使遠(yuǎn)離磁極的取消點的磁感應(yīng)強度為零，而在取消點的外側(cè)產(chǎn)生一個橢圓形的推力區(qū)域，如果磁性微粒位于推力區(qū)域，那么磁性顆粒就會向遠(yuǎn)離磁極的位置移動。這種方法在某種程度上突破了一般磁場只能吸引磁性微粒的局限性，在深度聚集磁靶向研究中有重要意義。

根據(jù)作用區(qū)域的不同，磁靶向治療中藥物的聚集可以分為表面聚集和深度聚集。常規(guī)永磁鐵和電磁鐵產(chǎn)生的磁場特性為：磁極表面磁場強度最強，稍遠(yuǎn)離磁極，磁場強度則大幅下降。因此，常規(guī)永磁體或電磁鐵比較適用于離體表近的靶部位。研究[15,17,20]均基于磁極表面聚集，取得了比較好的靶向治療效果。Pei等[22]通過中空磁芯初步實現(xiàn)了遠(yuǎn)離磁極的一維聚集。然而，三維深度聚集的實現(xiàn)還需要深入研究。

4 問題與展望

磁靶向治療研究目前還處于體外實驗和動物實驗階段，而在臨床的研究則較少。磁靶向給藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床待解決的問題包括精確磁場的施加方式、磁性微粒性質(zhì)的完善、機體內(nèi)部環(huán)境的影響等。盡管磁靶向給藥系統(tǒng)存在諸多問題，但是仍為最具潛力的靶向給藥系統(tǒng)，其對于提高藥物療效、降低不良反應(yīng)有重要意義。隨著藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)和電磁學(xué)的迅速發(fā)展，以上問題將逐步解決，磁靶向給藥系統(tǒng)將有良好的應(yīng)用前景。

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[本文編輯] 姬靜芳

Research progress of magnetic targeted therapy

CHENG Xiao-ye1, YANG Kai1, HUANG Zhe-yong2*, PEI Ning1*

1.College of Science, Shanghai University, Shanghai 200444,China 2.Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Magnetic targeted therapy is beneficial in improving drug efficacy and reducing side effects of drugs, which is the new method in the treatment of cancer. This paper introduced the research progress of magnetic targeted therapy in three aspects: selection of magnetic carrier, the generated way of magnetic field, and effect of magnetic field on magnetic particles.

magnetic targeted drugs; magnetic targeted cells; microrobot; surface aggregation; depth aggregation

2016-02-22 [接受日期] 2016-07-25

國家自然科學(xué)基金(11304194, 81370003, 81000043).Supported by National Natural Science Foundation of China(11304194, 81370003,81000043).

成小冶， 碩士. E-mail: 924849777@qq.com

*通信作者(Corresponding authors). Tel:021-64041990, E-mail:zheyonghuang@126.com;Tel:021-66135082, E-mail:peining@staff.shu.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160161

綜 述

R 815

A