李志明， 陳 麗， 周京敏

1. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，南充 637000 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，上海 200032

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脂聯(lián)素在心臟舒張功能不全中的研究進展

李志明1,2， 陳 麗1， 周京敏2*

1. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，南充 637000 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，上海 200032

脂聯(lián)素是白色脂肪細胞分泌最多的細胞因子。臨床研究證實，心臟舒張功能不全時伴隨血清脂聯(lián)素水平的降低，低脂聯(lián)素血癥是導(dǎo)致舒張功能不全的重要獨立危險因素?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平降低可減少心肌細胞Ca2+轉(zhuǎn)運，增加心肌炎性浸潤和氧化應(yīng)激，促進心肌肥大及纖維化，從而誘導(dǎo)或加重心臟舒張功能不全。

脂聯(lián)素；左室舒張功能不全；射血分數(shù)

射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)患病率為1.1%～1.5%，約占住院心力衰竭(heart failure, HF)患者人數(shù)的50%，是近年來備受關(guān)注的心衰類型[1-2]。在HFpEF的發(fā)病機制中，心臟舒張功能不全可能發(fā)揮重要作用[3]。脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌最多的細胞因子，占血漿總蛋白的0.01%[4]。脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運、減少炎性浸潤、促進糖類和脂肪代謝、減少氧化應(yīng)激、減輕心肌肥大和纖維化等作用，被認為是心臟保護性細胞因子[5-7]。脂聯(lián)素還與心臟舒張功能不全的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，本文就脂聯(lián)素與心臟舒張功能不全發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性作一綜述。

1 心臟舒張功能不全與脂聯(lián)素水平降低

高血壓是心臟舒張功能不全的常見原因。Hong等[8]在186例原發(fā)性高血壓患者和89例健康受試者的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然兩組左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [(61.2±9.5)%比(59.2±9.4)%]，但高血壓組出現(xiàn)左室舒張功能障礙,表現(xiàn)為二尖瓣早期峰值血流速度/二尖瓣晚期峰值血流速度(peak early mitral flow velocity / peak late mitral flow velocity, E/A)減小，二尖瓣血流減速時間及等容舒張時間延長，而且血清脂聯(lián)素水平較健康對照組顯著降低 [(9.9±9.8) mg/mL比(12.9±9.5) mg/mL]。直線相關(guān)分析顯示，血清脂聯(lián)素水平與等容舒張時間、左室質(zhì)量指數(shù)、二尖瓣血流減速時間顯著負相關(guān)，與E/A正相關(guān)。Negi等[9]對50例左室舒張功能損害(即E/A<1)患者的研究也發(fā)現(xiàn)，血清總脂聯(lián)素、高相對分子質(zhì)量脂聯(lián)素水平、低/中相對分子質(zhì)量脂聯(lián)素水平均顯著低于正常受試者(4.4 μg/mL比12.7 μg/mL、1.3 μg/mL比3.4 μg/mL、3.8 μg/mL比7.2 μg/mL)。

冠心病也是心臟舒張功能不全的常見原因。Fukuta等[10]對193例經(jīng)心導(dǎo)管檢查確診有冠狀動脈疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，男性、女性的LVEF分別為 (67.5±9.7)%、(71.1±10)%，血清脂聯(lián)素為 (8.5±5.5) μg/mL、(11.7l±6.56) μg/mL，左室松弛時間常數(shù)為 (100±14) ms、(102±13) ms，左室舒張末壓力為 (15.2±5.2) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、(14.2±5.0) mmHg；在校正年齡、體質(zhì)量指數(shù)、心率、血壓、冠脈疾病嚴重程度后，脂聯(lián)素水平與左室松弛時間常數(shù)、左室舒張末壓顯著負相關(guān)。這些研究提示脂聯(lián)素水平的降低與心臟舒張功能不全發(fā)生有關(guān)。

2 脂聯(lián)素水平降低參與心臟舒張功能不全發(fā)生的 機制

2.1 心肌細胞Ca2+轉(zhuǎn)運 心臟舒張功能受到心肌肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, SERCA)、鈉鈣交換體(Na+/Ca2+exchanger, NCX)、細胞外基質(zhì)以及相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白等的影響。Tanaka等[6]對實驗小鼠行單腎切除，并在腹腔留置微泵，泵入0.9%氯化鈉液或醛固酮，分為4組：野生型小鼠-0.9%氯化鈉液組(A組)、野生型小鼠-醛固酮組(B組)、脂聯(lián)素過表達轉(zhuǎn)基因小鼠-0.9%氯化鈉液組(C組)、脂聯(lián)素過表達轉(zhuǎn)基因小鼠-醛固酮組(D組)，4周后發(fā)現(xiàn)B組二尖瓣早期峰值血流速度/二尖瓣環(huán)早期運動速度比值(peak early mitral flow velocity/early mitral annular velocity, E/E’)、E’、E/A和二尖瓣血流減速時間較A組均顯著增加，D組E/E’、E’較C組顯著增加，提示升高醛固酮水平可以誘導(dǎo)心臟舒張功能障礙；D組較B組E/E’、E’、E/A和二尖瓣血流減速時間顯著下降，提示脂聯(lián)素過表達可以改善心臟舒張功能。該研究還發(fā)現(xiàn)，醛固酮能降低心臟SERCA2α、受磷蛋白(PLN)、蛋白激酶A C-α(PKA C-α)和鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)的磷酸化；而脂聯(lián)素能增加心臟SERCA2α、PLN Ser16位點磷酸化和降低PKA C-α，沒有改變PLN Thr17位點磷酸化和CAMKⅡ磷酸化水平。上述研究提示，脂聯(lián)素改善心臟舒張功能與Ca2+轉(zhuǎn)運有關(guān)。

2.2 心肌炎性浸潤 炎性浸潤在多種因素疾病導(dǎo)致的HFpEF中持續(xù)存在，如糖尿病、高血壓、肥胖、腎衰竭、高齡、慢性阻塞性肺疾病和肺動脈高壓等。激活的炎性細胞，尤其是單核細胞分化成巨噬細胞后產(chǎn)生的大量炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，直接或間接引起心肌細胞和(或)內(nèi)皮細胞功能障礙，降低肌聯(lián)蛋白磷酸化，加速促肥厚信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和增加心肌僵硬度[11]。Qi等[12]將血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)按750 ng·kg-1·min-1皮下微泵入野生型小鼠和脂聯(lián)素敲除小鼠，1周后脂聯(lián)素敲除小鼠心肌出現(xiàn)更嚴重的炎性反應(yīng)、巨噬細胞浸潤增加、TNF-α表達上調(diào)，提示脂聯(lián)素敲除能加重心肌的炎性反應(yīng)，并與TNF-α上調(diào)有關(guān)。Gao等[13]發(fā)現(xiàn)，TNF-α拮抗劑依那西普和外源性脂聯(lián)素均能改善野生型小鼠的缺血/再灌注損傷，同時伴有TNF-α下調(diào)，但依那西普對脂聯(lián)素敲除小鼠的缺血/再灌注損傷卻無顯著改善。上述研究表明，上調(diào)脂聯(lián)素表達可以減輕心肌缺血/再灌注損傷。

干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)是巨噬細胞活化因子之一。心肌IFN-γ下調(diào)易促發(fā)心肌炎性反應(yīng)。Sam等[7]采用Tanaka等[6]的方法將小鼠誘導(dǎo)成HFpEF模型，同樣分為4組，即野生型小鼠-0.9%氯化鈉液組(A組)、野生型小鼠-醛固酮組(B組)、脂聯(lián)素敲除小鼠-0.9%氯化鈉液組(C組)、脂聯(lián)素敲除小鼠-醛固酮組(D組)，4周后，D組E/E’和E/A較B組增大，伴心臟TNF-α和IFN-γ上調(diào)，提示脂聯(lián)素缺乏易引起心臟舒張功能障礙，這可能與TNF-α和IFN-γ上調(diào)有關(guān)。TNF-α有TNFR1和TNFR2兩個受體，TNFR1主要起促炎作用，TNFR2主要起抑制NF-κB和抗凋亡的作用。Hamid 等[14]通過對心肌梗死后心衰小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠比較，TNFR1-/-和TNFR2-/-小鼠在心肌梗死后4周的存活率提高；與假手術(shù)組比較，TNFR1-/-和TNFR2-/-小鼠左室壓力最大上升速度和左室松弛時間常數(shù)下降。這些數(shù)據(jù)提示，在心臟舒張功能不全中，脂聯(lián)素可能通過TNFR起心臟保護作用。至于INF-γ高表達在脂聯(lián)素敲除小鼠HFpEF模型中是一種伴隨效應(yīng)還是與脂聯(lián)素下調(diào)有關(guān)，有待進一步研究。此外，脂聯(lián)素是否還通過調(diào)節(jié)其他炎性因子來影響心臟舒張功能障礙亦需要更多的研究來證實。

2.3 能量代謝 糖尿病是HFpEF 的常見病因。評估糖尿病患者胰島素敏感性的胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)與超聲心動圖中反映心臟舒張功能的指標(biāo)E/E’正相關(guān)，提示能量代謝與心臟舒張功能密切相關(guān)。研究[15]發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者中反映心臟能量儲備的指標(biāo)心肌磷酸肌酸(CP)與ATP的比值降低。Li等[16]發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病小鼠的血清脂聯(lián)素水平較野生型小鼠顯著降低，心臟中的脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體1表達亦下降，同時空腹血糖、血脂及HOMA-IR增加。該研究的直線相關(guān)分析顯示，2型糖尿病小鼠血清脂聯(lián)素水平與其空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、空腹胰島素水平和HOMA-IR負相關(guān)；心臟的脂聯(lián)素受體1與心臟脂聯(lián)素水平正相關(guān)，而與空腹胰島素水平和HOMA-IR負相關(guān)。這些數(shù)據(jù)提示脂聯(lián)素可以改善胰島素敏感性，降低HOMA-IR，提高心肌能量代謝。

Shinmura等[17]將野生型小鼠和脂聯(lián)素過表達轉(zhuǎn)基因小鼠分別隨機分成隨意飲食組和熱量限制組(前3周90%隨機飲食，后2周65%隨機飲食)，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠熱量限制組和脂聯(lián)素過表達轉(zhuǎn)基因小鼠隨機飲食組的血清脂聯(lián)素水平增加、乙酰輔酶A羧化酶活性增強、缺血/再灌注損傷后的左室壓力最大變化速度增加，且心肌梗死面積減小，提示熱量限制可以上調(diào)脂聯(lián)素水平，改善心臟功能。Takatsu 等[18]在Dah1鹽敏感/肥胖大鼠中發(fā)現(xiàn)，熱量限制飲食(65%隨機飲食)4個月后血清脂聯(lián)素水平升高、體質(zhì)量減輕、血壓下降，同時左室等容舒張時間、血流減速時間、心肌做功指數(shù)減小和E/A比值增大，提示熱量限制可以上調(diào)脂聯(lián)素表達，起到改善心臟舒張功能的作用。ω-3不飽和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid, ω-3PUFA)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種改善心肌能量代謝的新型藥物。Younan等[19]發(fā)現(xiàn)外源性ω-3PUFA可以上調(diào)高脂喂養(yǎng)小鼠的血清脂聯(lián)素水平和增加心臟、脂肪組織脂聯(lián)素的表達，降低空腹血糖、血清胰島素和HOMA-IR，縮小左室收縮末和舒張末容積，提高LVEF，改善心臟舒張功能。ω-3PUFA已被美國心臟病協(xié)會基金會(ACCF)/美國心臟協(xié)會(AHA)指南推薦用于HFpEF的治療[2]。

2.4 心肌氧化應(yīng)激 線粒體和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)在心肌氧化應(yīng)激中發(fā)揮重要作用。糖尿病時，心肌代謝壓力增加，線粒體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成增多，氧化應(yīng)激增強；各種病因?qū)е滦募》屎駮r，四氫生物蝶呤(BH4)生成減少，NOS解偶聯(lián)，氧化應(yīng)激增強。過多的氧化應(yīng)激導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+瞬變或肌絲內(nèi)Ca2+敏感性改變，導(dǎo)致心肌僵硬度增加和順應(yīng)性下降[3]。Essick等[20-21]用脂聯(lián)素(30 μg/mL)預(yù)處理心肌細胞18 h，再用1 μmol/mL過氧化氫(H2O2)刺激48 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌肥大、纖維程度減輕，心肌細胞自噬減少；進一步用AngⅡ(3.2 mg/kg/d)皮下微泵入野生型小鼠和脂聯(lián)素敲除小鼠2周后，脂聯(lián)素敲除小鼠的p22phox和p47phox、金屬蛋白酶-2(MMP-2)/金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)和MMP-9/TIMP-1比值以及自噬基因Beclin-1表達和心肌微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)Ⅱ/Ⅰ比值增加。上述研究提示脂聯(lián)素可以通過降低氧化應(yīng)激來改善心臟功能。近年認為，抑制氧化應(yīng)激是改善HFpEF的重要靶點。線粒體選擇性抗氧化肽SS-31作為治療HFpEF的新型藥物，有望應(yīng)用于臨床[22]。3-硝基酪氨酸(3-NT)是氧化應(yīng)激的主要標(biāo)志物，在脂聯(lián)素過表達的HFpEF小鼠心臟中顯著減少[6]。因此，脂聯(lián)素改善心臟舒張功能可能與減輕氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.5 心肌肥大和纖維化 心肌肥大和纖維化可以引起左室松弛受損和增加左室僵硬，導(dǎo)致心臟舒張功能不全和HFpEF發(fā)生。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming grow factor-β1，TGF-β1)是最重要的促纖維化生長因子。Cheng等[23]發(fā)現(xiàn)，外源性脂聯(lián)素可以抑制肝星形細胞中的TGF-β1表達，起到抗肝臟纖維化作用。Li 等[24]發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類藥物吡格列酮可以上調(diào)心肌脂聯(lián)素表達，抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥大和心臟中的TGF-β1、Ⅰ型膠原以及Ⅲ膠原生成，而在脂聯(lián)素敲除小鼠中吡格列酮不具有顯著的抗心肌肥大和纖維化作用，提示吡格列酮通過上調(diào)脂聯(lián)素水平抑制心肌肥大和纖維化；脂聯(lián)素敲除小鼠的E/E’和E/A比值較大，并伴有心肌細胞橫截面積增大，提示脂聯(lián)素缺乏誘發(fā)的心臟舒張功能障礙與心肌纖維化有關(guān)。脂聯(lián)素過表達轉(zhuǎn)基因小鼠的E/E’、E’、E/A和二尖瓣血流減速時間顯著降低，同時心肌細胞橫截面積、心房鈉尿肽mRNA水平以及心肌纖維化比率下降[6]。上述研究提示，脂聯(lián)素過表達改善心臟舒張功能部分是通過減輕心肌肥大和纖維化實現(xiàn)的。

3 總結(jié)及展望

HFpEF患者血清脂聯(lián)素水平降低，而血清脂聯(lián)素水平降低是心臟舒張功能不全的獨立危險因素。動物研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平降低通過減少心肌細胞Ca2+轉(zhuǎn)運、增加心肌炎性浸潤和氧化應(yīng)激、促進心肌肥大及纖維化而誘發(fā)或加重心臟舒張功能不全，提高脂聯(lián)素水平可以改善心臟舒張功能，延緩HFpEF的進展。深入研究脂聯(lián)素在心臟舒張功能不全、HFpEF發(fā)病中的作用和機制有助于尋找更有效的治療心臟舒張功能不全及HFpEF的方法。

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[本文編輯] 姬靜芳

Research progress of adiponectin in cardiac diastolic dysfunction

LI Zhi-ming1,2, CHEN Li1, ZHOU Jing-ming2*

1. Department of Cardiology, The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, Sichuan, China 2. Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai 200032, China

Adiponectin is the cytokine secreted by white adipocytes. Clinical studies have confirmed that cardiac diastolic dysfunction is accompanied with the decline of serum adiponectin level, and hypoadiponectinemia has been considered as an important independent risk factor for diastolic dysfunction. Basic research found that the decrease of adiponectin level might reduce myocardiocyte Ca2+transport, increase myocardial inflammatory infiltration and oxidative stress, promote myocardial hypertrophy and fibrosis, which can induce or aggravate cardiac diastolic dysfunction.

Adiponectin; Left ventricular diastolic dysfunction; ejection fraction

2015-11-16 [接受日期] 2016-04-08

國家自然科學(xué)基金 (81370199). Supported by National Natural Science Foundaton of China (81370199).

李志明，碩士生，住院醫(yī)師.E-mail： zhimingli86@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel:021-64041990，E-mail: zhou.jingmin@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20150916

綜 述

R 541.6

A