賈方萍　丁浩　王劍

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·綜述·

經(jīng)血源性間充質(zhì)干細(xì)胞的研究進(jìn)展

賈方萍丁浩王劍

經(jīng)血源性間充質(zhì)干細(xì)胞；支氣管肺癌；肺部疾病

經(jīng)血源性間充質(zhì)干細(xì)胞(menstrual blood-derived mesenchymal stem cells, MenSCs)是近年來發(fā)現(xiàn)的新型間充質(zhì)干細(xì)胞，研究表明MenSCs具有與其他組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞相似的功能特性，由于其比較容易獲取，因此在科研中日益成為研究熱點?，F(xiàn)對MenSCs目前在科研中的研究進(jìn)展做一綜述。

一、概述

間充質(zhì)干細(xì)胞是屬于中胚層的一類多能干細(xì)胞，主要存在于器官間質(zhì)和結(jié)締組織中，其中骨髓組織中含量最多。隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，分離提取和鑒定技術(shù)的不斷提高，不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞被不斷發(fā)現(xiàn)，如：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，臍血間充質(zhì)干細(xì)胞等，它們在再生醫(yī)學(xué)方面展現(xiàn)出巨大價值。近年來一種新型的間充質(zhì)干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)并分離提取，即MenSCs。MenSCs具有與其它間充質(zhì)干細(xì)胞相同的生物特性，如增殖能力強、多向分化潛能，低免疫性，低致瘤性[1-2]。MenSCs還可以表達(dá)一些胚胎干細(xì)胞的表面標(biāo)志物，如SSEA-4，CD-117和Oct-4。

二、MenSCs的發(fā)現(xiàn)與分離提取

MenSCs最早于2007年由Cui等[3]人從經(jīng)血中發(fā)現(xiàn)，同時鑒定出經(jīng)血中有具有肌生成潛能的血細(xì)胞并命名為具有肌生成潛能的經(jīng)血細(xì)胞(menstrualblood-derived cells, MBCs)，并且討論了經(jīng)血作為一種新的基于細(xì)胞治療的組織來源的優(yōu)點。隨后Meng等[4]從經(jīng)血中分離出一類細(xì)胞，經(jīng)過鑒定它們具有類似間充質(zhì)干細(xì)胞表型和多分化潛能的特性，被命名為子宮內(nèi)膜再生細(xì)胞(endometrial regenerative cell, ERC )。隨著分離提取技術(shù)和鑒定技術(shù)的不斷發(fā)展，2008年P(guān)atel及其同事[5-6]從經(jīng)血中分離出該細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞表達(dá)胚胎干細(xì)胞標(biāo)記并且具有分化潛能。同一年Hida等[7]也從經(jīng)血中分離出該細(xì)胞細(xì)胞，也證實了它的分化潛能。2013年Gang等[8]從經(jīng)血中分離出該細(xì)胞并鑒定出為子宮內(nèi)膜組織間充質(zhì)干細(xì)胞(endometrial decidualtissue multipotent mesenchymalstem cells, EDT-MSCs)，并且他們改善了分離方法，提高了分離效率。由于MenSCs的分離提取與鑒定技術(shù)逐漸完善，及其這種新的細(xì)胞來源的間充質(zhì)干細(xì)胞所具有的優(yōu)勢，使它越來越受到關(guān)注，人們開始了對它更多功能的探索。

三、 MenSCs的功能

隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，MenSCs日益成為干細(xì)胞家族的重要成員。研究證明MenSCs能夠分化為三層細(xì)胞，并表達(dá)胚胎干細(xì)胞標(biāo)記物Oct"[4-7]。從分化能力分級來說MenSCs相對其他來源干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化的能力可能更強，由于MenSCs擴增能力極強，體外倍增時間僅數(shù)小時而且在傳代次數(shù)較高情況下仍保持細(xì)胞核型不變[8]。并且它具有干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功及其易于獲得的優(yōu)勢，使它成為基因和細(xì)胞治療以及組織工程中非常有用的工具，同時它也為治療一些退化性或先天性疾病提供理想干細(xì)胞的來源。

四、MenSCs誘導(dǎo)多分化及其分泌因子治療疾病

MenSCs屬于成體干細(xì)胞，因此它同樣可以自我更新，并且能夠長期自我復(fù)制，在特定的條件下，他們可以誘導(dǎo)分化為特定的組織器官細(xì)胞。MenSCs高度的可塑性主要緣于其跨越分化能力的發(fā)現(xiàn)。這種特性賦予他們用于再生醫(yī)學(xué)的使命。它們?nèi)缤胺N子”一樣，在科研人員設(shè)定的特定條件下可以培養(yǎng)出醫(yī)學(xué)所需組織器官等。目前研究已經(jīng)肯定了MenSCs的誘導(dǎo)多分化性主要應(yīng)用在基礎(chǔ)研究中，并且為治療一些先天性或退化性疾病和器官組織細(xì)胞受損傷的修復(fù)提供了細(xì)胞來源和細(xì)胞治療的工具。目前探索MenSCs誘導(dǎo)多分化及其分泌因子的基礎(chǔ)研究為多個醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域提供了科研機會和眾多科研成果[9]。

1. 利用MenSCs治療Ⅰ型糖尿病的基礎(chǔ)研究：MenSCs為Ⅰ型糖尿病治療提供了新方法，Ⅰ型糖尿病是一種慢性代謝疾病[10-12]，其發(fā)病原因是胰島β細(xì)胞被自身免疫選擇性破壞所致。目前Ⅰ型糖尿病的主要治療是注射胰島素，不僅給患者帶來巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，而且每天身體還要承受注射帶來的痛苦。MenSCs可以定向誘導(dǎo)分化為胰島β細(xì)胞，還可以促進(jìn)β細(xì)胞再生。另外MenSCs獲取安全可靠、無倫理道德問題的制約，這些優(yōu)點也使得MenSCs進(jìn)入科研人員的視野，Wu等[10-13]采取體內(nèi)和體外兩種方法誘導(dǎo)分化胰島β細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)MenSCs可以通過旁分泌產(chǎn)生一些細(xì)胞因子促進(jìn)β細(xì)胞再生。該項基礎(chǔ)研究表明MenSCs在治療1型糖尿病的研究中具有誘導(dǎo)分化β細(xì)胞的功能。故MenSCs為Ⅰ型糖尿病的治療提供了新方法，但尚需大量基礎(chǔ)實驗和臨床研究加以證明。

2.MenSCs治療心肌梗塞(myocardial infarction, MI)的基礎(chǔ)研究：MenSCs可以誘導(dǎo)分化的特性也應(yīng)用在了治療MI的基礎(chǔ)研究中。Hida等[7]最早利用MenSCs治療MI大鼠，并比較了與BM-MSC在心臟修復(fù)功能上的差異。體外誘導(dǎo)試驗將MenSCs與心肌細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果接近一半的MenSCs能產(chǎn)生較強的搏動，并且分離提取出誘導(dǎo)分化為心肌的細(xì)胞。他們將分化后的細(xì)胞定位注射到心梗模型的心肌梗死區(qū)域，經(jīng)過2周后發(fā)現(xiàn)在心肌梗死區(qū)有MenSCs細(xì)胞分布并且大量表達(dá)肌動蛋白，提示了MenSCs向心肌轉(zhuǎn)分化且梗死面積變小。同時說明MenSCs在定位移植點具有極強的心肌轉(zhuǎn)分化能力，這對改善心臟功能具有重要的作用。隨后，Adorini等[14-15]采取在心肌梗死的大鼠模型的心肌上直接移植MenSCs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MenSCs不僅能夠轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞還能通過旁分泌作用促進(jìn)心肌再生與修復(fù)。結(jié)果表明MenSCs具有保護(hù)梗死區(qū)和維持心肌的活動能力以及修復(fù)心臟的功能，而且移植MenSCs后心肌和血管的密度都有所增加。另外實驗結(jié)果表明MenSCs通過激活A(yù)KT、ERD1/2和STAT3來抑制p38信號通路，減少了細(xì)胞調(diào)亡，并促進(jìn)細(xì)胞增殖。MenSCs在心肌梗死的研究中不僅表明了它可以體外誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞，還表明了MenSCs體內(nèi)移植也可以轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞，并且可以產(chǎn)生細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞再生和組織修復(fù)。隨著人們生活節(jié)奏的加快，飲食習(xí)慣的改變，社會壓力的加大，老齡化的加速，心?；颊咴絹碓蕉?，患病率增加，所以MenSCs對治療心肌梗死的相關(guān)性研究還需要不斷深入，才能提高對心肌梗死相關(guān)因素的認(rèn)識，并提出新的治療方法。

3. 利用MenSCs治療杜氏肌萎縮癥(Duchenne muscular dystrophy, DMD)：杜氏肌萎縮癥(DMD)是一種在兒童中常見的致死性遺傳疾病，它是X染色體相連的隱形肌肉疾病，其特性是肌肉纖維膜上缺乏抗肌肉萎縮蛋白導(dǎo)致肌肉營養(yǎng)不良[16-17]。這種疾病帶給患者無限痛苦，給家庭和社會帶來了很大壓力。Toyoda等[18]將MenSCs注射到模型的患肢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MenSCs能夠分化為肌肉細(xì)胞，并且促進(jìn)肌細(xì)胞再生且使?fàn)I養(yǎng)不良肌細(xì)胞產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白，另外還發(fā)現(xiàn)MenSCs能夠與肌纖維細(xì)胞發(fā)生融合現(xiàn)象。他們在特定培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)MenSCs，發(fā)現(xiàn)MenSCs能夠分化為肌細(xì)胞并且表達(dá)抗肌萎縮蛋白，研究結(jié)果還表明通過細(xì)胞融合和轉(zhuǎn)分化的方法，MenSCs能夠?qū)⒖辜∥s蛋白轉(zhuǎn)移到肌營養(yǎng)不良細(xì)胞。MenSCs能否在臨床上治療杜氏肌萎縮癥(DMD)還需進(jìn)一步的深入研究。

4. 利用MenSCs治療嚴(yán)重下肢缺血癥(critical limb ischemia, CLI)：研究表明MenSCs能夠分泌大量刺激血管生成的因子，這一生物特性應(yīng)用于CLI治療取得了良好進(jìn)展。CLI是一種外周動脈血管疾病[19]，目前用于臨床改善CLI患者可避免截肢，治療方法是接受自體骨髓移植或者是通過動員外周血干細(xì)胞來刺激缺血肢端的血管再生。然而這種治療手段也受到一定的局限[20-21]，但采用MenSCs不僅易于獲得，也無道德倫理爭議，并且MenSCs具有誘導(dǎo)分化能力強，低免疫性。Toyoda等[18]研究表明MenSCs處理的小鼠腿部沒有壞死現(xiàn)象，其中2只小鼠表現(xiàn)能夠行走。此項實驗初步研究了 MenSCs對CLI的作用，并且暗示MenSCs能夠刺激血管生成治療CLI的潛能。但是相關(guān)MenSCs治療CLI的研究需要繼續(xù)深入。

5. 利用MenSCs治療中風(fēng)(Stroke)：中風(fēng)已日益成為人類健康的殺手之一，病死率和致殘率極其高，目前溶血栓治療只能使很少一部分的局部缺血性患者受益，中風(fēng)主要是局部腦細(xì)胞死亡引發(fā)大腦功能障礙。干細(xì)胞由于其具有多分化潛能，對神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)具有一定的替代作用[22-24]。已有研究表明MenSCs能夠?qū)χ酗L(fēng)動物模型起到一定的治療作用。無論是大腦內(nèi)注射還是靜脈移植MenSCs都能夠看到小鼠行動能力得到顯著性的改善[25]。在體外的實驗中MenSCs也可以向神經(jīng)細(xì)胞分化，將MenSCs與中風(fēng)大鼠原代神經(jīng)細(xì)胞共培養(yǎng)，可發(fā)現(xiàn)MenSCs能夠保護(hù)缺血神經(jīng)細(xì)胞死亡。MenSCs能夠分泌一些營養(yǎng)因子包括VEGF、BDNF和NT-3，這些營養(yǎng)因子在保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞中可能起到關(guān)鍵的作用。動物試驗中采取大腦內(nèi)移植MenSCs和靜脈移植MenSCs兩種途徑，結(jié)果表明兩種途徑均能改善中風(fēng)大鼠的行為，但是大腦內(nèi)移植MenSCs不僅更好的改善了大鼠的協(xié)調(diào)活動能力，且存活率較高。目前MenSCs對中風(fēng)老鼠模型的研究表明MenSCs可以誘導(dǎo)分化為神經(jīng)細(xì)胞，并且還可以分泌細(xì)胞營養(yǎng)因子。動物實驗中MenSCs的不同途徑移植的結(jié)果為治療中風(fēng)選擇移植途徑提供了依據(jù)。

6. 利用MenSCs治療肝臟疾?。撼Ｒ姼闻K疾病包括乙肝、甲肝、丙肝、肝硬化、脂肪化、肝癌、酒精肝等等，肝病是一種常見的危害性極大的疾病。在重大肝臟疾病中原位肝移植(orthotopic liver transplantation)解除了患者很多痛苦，但是肝移植手術(shù)費用高，目前我國器官的捐贈很少，因此原位肝移植在臨床應(yīng)用受到嚴(yán)重阻礙。Mou等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)MenSCs可以分化為肝樣細(xì)胞，他們將裸鼠分為三組：第一組為三分之二肝切除后移植肝樣細(xì)胞的組，第二組為三分之二肝切除組，第三組為假手術(shù)組。實驗表明MenSCs可以分化為肝樣細(xì)胞修復(fù)受損肝臟。張金龍等[27]也在研究中證明MenSCs可以誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞，可以修復(fù)肝損傷，在治療肝臟疾病方面有重要意義。

7. MenSCs在骨關(guān)節(jié)修復(fù)的組織工程方面的研究：臨床上骨關(guān)節(jié)損傷修復(fù)一直是醫(yī)護(hù)人員面臨的難題，傳統(tǒng)的治療方法效果不是很理想，隨著組織工程的不斷發(fā)展，研究人員提出了利用骨軟骨組織工程解決骨關(guān)節(jié)損傷修復(fù)方面的難題。而MenSCs是近幾年發(fā)現(xiàn)的新型干細(xì)胞，具有高分化的潛能和增殖能力及低免疫性，并且該細(xì)胞來源豐富，無倫理道德爭議。這為骨關(guān)節(jié)損傷修復(fù)工程提供了良好的種子細(xì)胞和支架材料。2015年許世兵等[28]利用MenSCs進(jìn)行了PLGA體外培養(yǎng)相容性的研究，為骨軟骨工程選擇理想支架材料提供了實驗依據(jù)。他們的實驗結(jié)果表明MenSCs為一種良好的實驗材料，并且為MenSCs應(yīng)用于組織工程打下了基礎(chǔ)。故MenSCs應(yīng)用于組織工程前景廣闊，值得科研人員不斷探索。

五、 利用MenSCs治療腦膠質(zhì)瘤(Glioma)

腦膠質(zhì)瘤是由于大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的、最常見的是原發(fā)性顱腦腫瘤。腦膠質(zhì)瘤對腦組織的影響，主要是由于腫瘤對周圍組織的擠壓以及腫瘤細(xì)胞的分泌作用所導(dǎo)致的。2009年Han等[29]構(gòu)建腦膠質(zhì)瘤模型，采用子宮內(nèi)膜再生細(xì)胞(endometrial regenerative cells)即MenSCs向腫瘤內(nèi)注射和靜脈注射。研究發(fā)現(xiàn)無論是向靜脈注射還是腫瘤內(nèi)注射該細(xì)胞，腦膠質(zhì)瘤均明顯受到抑制，實驗結(jié)果表明采用腫瘤內(nèi)注射該細(xì)胞后腫瘤體積大約減少46%(P<0.05)，采用靜脈注射該細(xì)胞后腫瘤體積大約減少49%(P<0.05)。該細(xì)胞抑制腫瘤的機制主要是通過抑制血管再生和減少腫瘤CD133細(xì)胞的數(shù)量。

六、MenSCs治療肺癌的預(yù)測

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤前列。在國內(nèi)其發(fā)病率仍逐年攀升。如何利用當(dāng)代前沿科技治療肺癌，最大限度降低其危害，是研究肺癌人員的重要目的之一。肺癌的發(fā)生與發(fā)展是一個多基因參與的﹑多步驟的﹑復(fù)雜的生物學(xué)過程，很多研究通過生物信息學(xué)的研究方法，利用腫瘤的基因進(jìn)行分子分型研制出眾多靶向藥物，并且應(yīng)用于臨床已取得良好的治療效果。

目前肺癌的靶向治療藥物分為八大類[30]：第一類針對EGFR的靶向藥物、第二類針對EML-ALK的靶向藥物、第三類針對KRAS的靶向藥物、第四類針對c-MET的靶向藥物、第五類針對PI3K-AKT-mTOR通路的靶向藥物、第六類針對VEGF的靶向藥物、第七類針對胰島素樣生長因子Ⅰ受體(IGF-IR)的靶向藥物、第八類針對融合基因的靶向藥物。目前運用不同的干細(xì)胞針對肺癌的研究成果仍在不斷呈現(xiàn)。

1. 骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞與肺癌的研究： 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對正常組織及腫瘤組織的相互影響、相互作用研究較多，但對于肺癌組織損傷后的修復(fù)國內(nèi)外很少研究，并且對于動物水平的研究也較少。許峰等[31]為探討腫瘤修復(fù)、腫瘤干細(xì)胞及腫瘤形成機制，并設(shè)想阻斷骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向腫瘤組織的趨化。他們進(jìn)行了人體外分離、培養(yǎng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并使用流式細(xì)胞術(shù)鑒定，制造出A549肺癌荷瘤小鼠模型。實驗組采用瘤周注射人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，對照組注射等量PBS，對比觀察動物生活情況，腫瘤生長大小。他們通過Masson染色對比膠原纖維含量，RT-PCR檢測兩組α平滑肌收縮蛋白的表達(dá)，免疫組織化學(xué)檢測兩組成纖維細(xì)胞特異蛋白、成纖維細(xì)胞活化蛋白的表達(dá)情況。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)荷瘤小鼠腫瘤的生長。與對照組比較，實驗組α平滑肌收縮蛋白mRNA的表達(dá)水平顯著升高。免疫組織化學(xué)方法檢測實驗組腫瘤組織中的AFs標(biāo)志物:發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞特異蛋白、成纖維細(xì)胞活化蛋白的表達(dá)，IHC檢測血管內(nèi)皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子、白細(xì)胞介素-6、肌糖蛋白C的表達(dá)明顯高于對照組，差異有顯著性(P<0.05)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子、干細(xì)胞生長因子、白細(xì)胞介素-6、肌糖蛋白C等可促進(jìn)腫瘤的受損傷部位的生長修復(fù)。因此，骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞通過分化機制及分泌細(xì)胞因子修復(fù)腫瘤起到對肺組織的損傷并且促進(jìn)腫瘤組織生長。實驗說明了骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞的分化能力和增殖能力，及其分泌細(xì)胞因子的能力，這為治療肺癌提供了新的思維方向，若切斷這些促進(jìn)腫瘤生長的因素，或許可以抑制腫瘤生長，但是很多機制尚未清楚，需要科研人員深入探索。

2. 臍血源性間充質(zhì)干細(xì)胞靶向治療肺癌的研究：盧兆桐等[32]利用Lewis肺癌動物模型探討臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞對肺癌生長及轉(zhuǎn)移的影響。他們建立了Lewis肺癌動物模型，并且將其隨機分為實驗組和對照組。實驗組尾靜脈注射臍帶血干細(xì)胞，對照組不做處理。實驗結(jié)果兩組平均瘤體質(zhì)量相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是兩組平均肺轉(zhuǎn)移數(shù)有統(tǒng)計學(xué)意義。從而得出臍血源性間充質(zhì)干細(xì)胞對小鼠Lewis肺癌本身生長無影響，但是該細(xì)胞可以抑制肺癌的轉(zhuǎn)移。

MenSCs是成體干細(xì)胞的一種，具有與其他組織來源的成體干細(xì)胞相似的功能特性，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靶向治療肺癌的研究和臍血干細(xì)胞靶向治療肺癌的研究表明這兩種成體干細(xì)胞對肺癌具有腫瘤趨向性。MenSCs治療腦膠質(zhì)瘤表明MenSCs也具有腫瘤趨向性，預(yù)測MenSCs同樣可以在肺癌模型中具有腫瘤趨向性，因此預(yù)測MenSCs有可能作為靶向治療肺癌的載體[33]。

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)是TNF超家族的新成員，為Ⅱ型膜蛋白，與細(xì)胞受體腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體結(jié)合后，可啟動細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但是TRAIL半衰期短，人體內(nèi)轉(zhuǎn)運效率差，很難到達(dá)腫瘤部位。因此，預(yù)測若將MenSCs具有腫瘤趨向性和腫瘤壞死因子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的相關(guān)特性結(jié)合，對靶向治療肺癌的研究將有極好前景。

七、問題與展望

MenSCs的分離培養(yǎng)技術(shù)已相當(dāng)成熟，但要獲得大量經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞，不僅需要科研人員的努力，還需要志愿者積極支持科研工作，才能大量獲得MenSCs。由于志愿者人群健康情況差異，是否攜帶傳染病，要對經(jīng)血進(jìn)行嚴(yán)格病原學(xué)檢測。經(jīng)血干細(xì)胞雖具有低致瘤性，但不能表明它不致瘤，如何避免它的致瘤性，也是不可避免的問題。經(jīng)血干細(xì)胞具有再生可塑性，尋找調(diào)控MenSCs分化特性的細(xì)胞因子或藥物，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⒁饬x深遠(yuǎn)。如何激發(fā)MenSCs的趨向性并加強此特性，結(jié)合治療癌癥的藥物或基因，或許在治療癌癥方面將帶來新的希望。

雖然MenSCs這種細(xì)胞群體可以再生分化為各種細(xì)胞組織，修復(fù)受損組織，但是臨床應(yīng)用在國內(nèi)尚處于空白，國外科研領(lǐng)域也處于初級研究階段。但現(xiàn)有的研究結(jié)果已表明MenSCs可以為治療肺部損傷性疾病提供新的研究方向，為肺癌的靶向治療提供新的細(xì)胞來源，具有極好的前景。

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.020

江蘇省自然科學(xué)基金資助項目(BK2012705)

212002 鎮(zhèn)江，江蘇大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科

王劍，Email: wj65812@163.com

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2015-10-23)