唐敏　楊志祥　羅闊

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·綜述·

非小細(xì)胞肺癌放射治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展

唐敏楊志祥羅闊

非小細(xì)胞肺癌；放射治療；療效

肺癌是腫瘤死亡率最高的疾病，全球每年肺癌新發(fā)約180萬例。根據(jù)各型肺癌的分化程度及形態(tài)學(xué)特征，目前將肺癌分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)兩大類，其中NSCLC又包括鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌等[1-2]。放射治療在肺癌的綜合治療手段中起著舉足輕重的作用，不僅作為以手術(shù)為基礎(chǔ)的輔助治療，也參與非手術(shù)患者的根治性治療(早期患者的立體定向放射治療)以及姑息性治療(骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移以及上腔靜脈壓迫的解救放射治療等)，臨床肺癌患者在其病程中超過70%均需進(jìn)行放射治療。現(xiàn)就放射治療在NSCLC治療中的作用進(jìn)行綜述。

一、早期NSCLC放射治療

肺葉切除術(shù)是目前早期NSCLC(Ⅰ～Ⅱ期，N0)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其5年總生存率約為60%～85.9%[3-6]。但對于因高齡(>75歲)、合并嚴(yán)重心肺疾病以及拒絕手術(shù)治療的患者，放射治療是其最佳治療手段。隨著放療技術(shù)從二維向三維的普及，不同分割模式的應(yīng)用，早期NSCLC的放療效果已取得很大提高。Grills等[7]報(bào)道了127例T1-2N0M0 NSCLC放療和手術(shù)療效的比較，放療組58例(包括95%的不能行手術(shù)治療以及5%拒絕手術(shù)患者)，總劑量為48Gy～60Gy/4～5次，手術(shù)組69例，手術(shù)方式均為楔形切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃。其研究結(jié)果提示：在統(tǒng)計(jì)30個(gè)月時(shí)，放療組與手術(shù)組5年生存率分別為72%和87%(P=0.01)，但腫瘤特異性生存率相當(dāng)，且放療組局部復(fù)發(fā)率(4%)顯著優(yōu)于手術(shù)組(20%)。于金明等[8]比較三維適形大分割加速放療(48Gy/12F)與常規(guī)分割放療(66Gy/33F)對早期非小細(xì)胞肺癌(Ⅰ、Ⅱ期)的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，三維適形大分割加速放療早期NSCLC的效果優(yōu)于常規(guī)分割放療，且二者放射性肺炎和放射性食管炎及骨髓抑制發(fā)生率相當(dāng)。研究結(jié)果指出大分割加速放療治療早期NSCLC，可縮短其治療療程、增加局部控制率、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并延長患者生存期，而且其放療毒副反應(yīng)可以耐受。

大分割立體定向放療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)已成為目前早期不可手術(shù)或拒絕手術(shù)的NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。但對于可手術(shù)的早期NSCLC，SBRT能否成為標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)之外的另一種有效治療手段尚存在爭議。Maghanaki等[9]將MD. Anderson癌癥中心牽頭的STARS研究以及荷蘭多中心臨床研究ROSEL進(jìn)行匯總。入組58例患者，其中31例行SBRT，27例接受外科手術(shù)治療。兩組3年OS分別為95%和79%，3年無復(fù)發(fā)生存率分別是86%和80%，且研究中SBRT組3級毒性反應(yīng)發(fā)生率較手術(shù)組低。該結(jié)果提示SBRT在可手術(shù)早期NSCLC患者中應(yīng)用的耐受性好，OS可能優(yōu)于手術(shù)治療，因此可作為早期NSCLC患者重要的治療選擇之一。該研究引起了國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注和質(zhì)疑，爭論的主要焦點(diǎn)在于：該研究樣本量小，隨訪時(shí)間較短，部分患者無病理結(jié)果，手術(shù)組患者非腫瘤死亡率高可能與先進(jìn)外科技術(shù)應(yīng)用不足有關(guān)。SBRT毒副作用小，其療效不劣于手術(shù)治療，但因目前臨床證據(jù)可能存在樣本量的限制和選擇性偏倚，仍需要更大樣本的隨機(jī)研究。值得慶幸的是目前中國(RTOG3502)、美國(VALOR)以及英國(SBRTooth)正在開展更大樣本量的Ⅲ期研究，對比SBRT與手術(shù)治療在早期NSCLC中的差異，也許將來可以為臨床提供更多的數(shù)據(jù)支持。

二、局部晚期NSCLC放射治療

肺癌患者中超過80%的患者病理類型為NSCLC，但45%以上的患者在診斷時(shí)已屬局部晚期[10-11]，單純手術(shù)治療并不能使患者顯著獲益，因此，需要綜合多種治療手段聯(lián)合治療，包括手術(shù)、放療、化療以及分子靶向治療。

1. 不可切除NSCLC治療模式: 近年來，研究表明放化療聯(lián)合治療可使不可切除的局部晚期NSCLC獲得更好的局部控制率和生存率。但對于放化療的組合模式(同步或序貫)、放化療方案及劑量的選擇尚存爭議。Curran等[12]對同步化放療和序貫化放療進(jìn)行比較研究，入組610例局部晚期NSCLC患者，隨機(jī)分為序貫化放療組(順鉑100 mg/m2d1,29+長春花堿5 mg/m2q1w×5w，放療于第50天開始，DT60Gy)、同步化放療組1(方案同序貫化放療組，放療于第1天開始)、同步化放療組2(順鉑50 mg/m2d1,8,29,36+足葉乙甙50 mg bid d1,2,5,6×10 w，放療于第1天開始，DT69.6Gy/1.2Gy bid)，其研究結(jié)果指出以順鉑為基礎(chǔ)的同步化放療其生存獲益明顯優(yōu)于序貫化放療。同樣，Aupérin等[13]通過匯總6項(xiàng)臨床研究，共1205例局部晚期NSCLC患者的研究結(jié)果，指出與序貫化放療相比，同步化放療可顯著提高局部晚期NSCLC患者生存率，這主要與同步化放療提高患者局部控制率，而并不增加患者肺毒性及食管毒性有關(guān)。

為進(jìn)一步提高對NSCLC患者的局部控制率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，目前的研究集中在標(biāo)準(zhǔn)劑量化療、含新一代化療藥物的化療方案和全劑量連續(xù)放療方面。Belani等[14]研究表明以紫杉醇+卡鉑為基礎(chǔ)的同步化放療的安全性好，可提高患者總生存率。此外，Mauguen等[15]通過對10個(gè)臨床研究，2 000例NSCLC患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)放療相比，加速或超分割放療可使局部晚期NSCLC患者總生存率獲益，并可減少腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

為改善局部晚期NSCLC的預(yù)后，人們希望通過同步化放療，并聯(lián)合靶向治療可進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC患者生存率。RTOG0617進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究，患者隨機(jī)分為4組：常規(guī)放療組(60Gy)、常規(guī)放療+西妥昔單抗組、高劑量放療組(74Gy)、高劑量放療+西妥昔單抗組[16]。入組患者均采用紫杉醇+卡鉑同步化放療，并予以2周期的鞏固化療。但其研究結(jié)果顯示，高劑量放療組中位生存期明顯低于常規(guī)劑量組(20.3個(gè)月對28.7個(gè)月，P=0.004)，同時(shí)聯(lián)合靶向治療未能有效提高治療效果(西妥昔單抗組25個(gè)月，無西妥昔單抗組24個(gè)月，P=0.29)。高劑量組中位生存較差的原因可能與正常組織限量，其靶區(qū)內(nèi)劑量分布較差、心臟毒性以及肺毒性較高有關(guān)。此外，SWOG0023研究觀察了患者經(jīng)同步化放療及鞏固化療后，將患者隨機(jī)分做吉非替尼組和安慰劑組加以對比[17]。令人失望的是，該研究結(jié)果提示安慰劑組生存期為35個(gè)月，顯著高于吉非替尼組23個(gè)月(P=0.013)。因此，目前常規(guī)放療劑量(60Gy)同步化療仍是局部晚期NSCLC的主要治療模式，而聯(lián)合分子靶向治療仍在探索之中。

2. NSCLC術(shù)前放療: 對于可切除的或潛在可切的局部晚期NSCLC患者，研究表明術(shù)前放療可以提高手術(shù)切除率和局部控制率，病理完全緩解率可達(dá)15%～45%。SWOG8805研究入組了75例局部晚期NSCLC患者，并實(shí)施以順鉑+足葉乙甙聯(lián)合胸部放療(45Gy/25F)的同步化放療，中位隨訪時(shí)間2.4年，其研究結(jié)果顯示，對于ⅢA和ⅢB期的患者，手術(shù)切除率分別為85%和80%，約66%的患者術(shù)后病檢提示無腫瘤或僅有微小腫瘤殘存。3年總生存率分別為27%和24%,表明術(shù)前誘導(dǎo)化放療可增加局部晚期NSCLC的療效，而且并不增加患者的治療相關(guān)毒性和死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2015年Eberhardt等[19]報(bào)道了ESPATUE Ⅲ期臨床研究，該研究入組了可手術(shù)切除的ⅢA期和部分ⅢB期患者，患者均采用3周期的順鉑+紫杉醇誘導(dǎo)化療，并予以45Gy/30F/3W胸部放療聯(lián)合順鉑+長春瑞濱同步化療。此后，患者隨機(jī)分組為根治性手術(shù)和推量照射至65Gy～71Gy。隨訪78個(gè)月后，手術(shù)組與根治性放療組OS分別為44%和40%(P=0.34)，且二者無進(jìn)展生存率亦無明顯差異。提示這兩種綜合治療策略均可用于Ⅲ期NSCLC患者。

3. NSCLC術(shù)后放療: 手術(shù)切除是早期乃至部分Ⅲ期NSCLC患者治療的關(guān)鍵，但仍有部分患者由于手術(shù)難度大，僅可達(dá)R1或R2切除，這部分患者局部控制率低，總生存率差。因此，通常推薦這部分患者通過術(shù)后放療以降低其局部復(fù)發(fā)率，從而提高其總生存，但缺乏足夠的臨床研究數(shù)據(jù)以支持術(shù)后放療。值得慶幸的是，2015年Wang等[20]發(fā)表了1篇大樣本量的回顧性研究，旨在評估術(shù)后放療對患者生存的影響。研究入組了3 395例手術(shù)不完全切除的患者，其中1 207例患者接受了術(shù)后放療，2 188例患者未接受術(shù)后放療。其研究結(jié)果顯示，術(shù)后接受放療者中位生存期為33.5個(gè)月，而未接受放療者為23.7個(gè)月(P<0.001)，5年OS分別是32.4%和23.7%，術(shù)后接受放療者與未接受放療患者相比，其死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了20%。該研究證實(shí)術(shù)后放療能改善Ⅱ-Ⅲ期N0-2不完全切除肺癌患者的總生存。

Lally等[21]為確定術(shù)后放療在Ⅱ、Ⅲ期NSCLC根治術(shù)后的應(yīng)用價(jià)值，從SEER數(shù)據(jù)庫篩選了1988～2002年診斷為Ⅱ、Ⅲ期NSCLC的患者共7 465例，其中行根治性術(shù)后放療者3531例。其研究結(jié)果顯示，對于N0-N1患者，術(shù)后放療降低了患者的生存率，但對于N2患者，術(shù)后放療使其5年生存率由20%提高至27%(P=0.0036)。同樣，Douillard等[22]回顧性分析結(jié)果示，術(shù)后輔助放療可提高N2患者的生存期。

因此，目前臨床研究結(jié)果提示，對于完全切除的Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者，若術(shù)后分期為N0-N1，不推薦常規(guī)行術(shù)后輔助放療；若術(shù)后分期為N2者，術(shù)后放療可提高其生存率。

三、腦轉(zhuǎn)移患者放射治療

腦部為晚期NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位，約30%～50%的NSCLC患者出現(xiàn)不同程度的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，其預(yù)后差，未經(jīng)治療者中位生存期僅為2個(gè)月，即使采用積極手術(shù)、放療以及全身化療，仍無法達(dá)到有效的局部控制率。

全腦放療(whole brain radiation, WBRT)于上世紀(jì)50年代開始運(yùn)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療[23]，但其療效較差，中位生存時(shí)間約3～6個(gè)月[24]，其治療主要針對多發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移(通常轉(zhuǎn)移灶超過3個(gè))、病變超過3 cm的患者[25]。而對于單發(fā)或轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)腦轉(zhuǎn)移患者的治療，立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)或手術(shù)是重要的局部治療手段和方法。對于SRS或手術(shù)后是否需要輔助WBRT，RTOG9508研究結(jié)果指出，SRS+WBRT可將患者的中位生存期由4.9個(gè)月提高至6.5個(gè)月，且可改善患者的行為狀態(tài)評分[26]。而EORTC 22952-26001研究結(jié)果顯示對于1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶患者，術(shù)后或SRS后輔助WBRT能夠減少顱內(nèi)復(fù)發(fā)，但并不能使生存獲益[27]。NCCTG N0574研究結(jié)果顯示，SRS后輔助WBRT治療與對照組相比雖然能夠提高顱內(nèi)腫瘤控制水平，但會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙，且并未顯著提高患者總生存率[28]。一項(xiàng)來自日本的研究結(jié)果顯示，在2-4個(gè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和5-10個(gè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶情況下行SRS，兩組患者總生存均為10.8個(gè)月，且兩組治療毒性并無顯著差異[29]。這一研究結(jié)果提示，SRS對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶多達(dá)10個(gè)的NSCLC患者仍是可行的。因此，如何權(quán)衡SRS和WBRT合理應(yīng)用需要結(jié)合患者具體情況充分考量。

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的飛速發(fā)展，放射治療在各期NSCLC綜合治療中的作用越來越顯著。盡管目前得到部分陰性研究結(jié)果，但我們相信，隨著臨床研究的不斷深入，分層分析不斷細(xì)化，放射治療在NSCLC治療中的地位將會(huì)越來越重要。

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(本文編輯：張大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.022

重慶市衛(wèi)生與計(jì)生委科研基金資助項(xiàng)目

400013 重慶，重慶市人民醫(yī)院中山院區(qū)腫瘤內(nèi)科

楊志祥，Email:357648385@qq.com

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2016-07-02)

(2013-2-112)