趙嫄 李衛(wèi)星 熊朝剛 呂小會 李穎 薛黎君 郭朗

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·短篇論著·

氯法齊明致獲得性魚鱗病一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙嫄 李衛(wèi)星 熊朝剛 呂小會 李穎 薛黎君 郭朗

氯法齊明(clofazimine)作為第5類抗結(jié)核藥物，在耐多藥結(jié)核病的治療中發(fā)揮著重要作用。但其所致皮膚及黏膜紅染、魚鱗病等特征性不良反應(yīng)的發(fā)生，給患者帶來諸多困擾。作者介紹了1例2016年2月在西安市胸科醫(yī)院收治的因服用氯法齊明而導(dǎo)致獲得性魚鱗病(acquired ichthyosis)的患者。通過對該患者診療過程的分析及復(fù)習(xí)參考文獻(xiàn)，介紹了獲得性魚鱗病的相關(guān)知識及氯法齊明藥物不良反應(yīng)的機(jī)理，為臨床應(yīng)用氯法齊明治療結(jié)核病提供經(jīng)驗(yàn)。

氯法齊明; 藥物過敏； 獲得性魚鱗病

氯法齊明(clofazimine)作為第5類抗結(jié)核藥物，在耐多藥結(jié)核病的治療中發(fā)揮著重要作用。筆者介紹1例在西安市胸科醫(yī)院進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療8個月的患者，于2016年2月因病情反復(fù)和服用氯法齊明導(dǎo)致罹患獲得性魚鱗病(acquired ichthyosis)而第二次入院治療，通過對該患者診療過程的分析與探討，為臨床應(yīng)用氯法齊明治療結(jié)核病提供經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，男，33歲，農(nóng)民。肺結(jié)核病史5年，間斷抗結(jié)核藥物治療1年后自行停藥。于2014年12月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咯痰、發(fā)熱38.0 ℃(午后多見)；自覺胸悶、氣促、乏力、納差，就診于當(dāng)?shù)貍魅静♂t(yī)院，確診為繼發(fā)性肺結(jié)核(雙肺)，涂陽。給予對氨基水楊酸-異煙肼(帕司煙肼)+吡嗪酰胺+丙硫異煙胺+莫西沙星(具體用量不詳)治療8個月后，因病情反復(fù)，于2015年7月19日轉(zhuǎn)往西安市胸科醫(yī)院住院治療?；颊呒韧鶡o其他疾病史，無藥物及食物過敏史，無家族遺傳病史。

2015年7月入院后體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏82次/min，呼吸頻率20次/min，血壓120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。發(fā)育正常，全身皮膚及黏膜無發(fā)紺、黃染或蒼白，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙肺呼吸音粗，可聞及廣泛濕性啰音；白細(xì)胞8.50×109/L，單核細(xì)胞8.7%(正常值：3%～8%)，C反應(yīng)蛋白(CRP)24 mg/L(正常值：<10 mg/L)，血紅細(xì)胞沉降率(ESR)41 mm/1 h(男性正常值0～15 mm/1 h)；痰涂片抗酸桿菌萋尼染色陽性，血清結(jié)核抗體三項(xiàng)顯示：相對分子質(zhì)量38 000抗體(38 kDa)陽性，脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomanan，LAM)抗體陽性，相對分子質(zhì)量16 000抗體(16 kDa)陰性；腫瘤四項(xiàng)[甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA 211)]均陰性；其余指標(biāo)均正常。胸部CT檢查顯示，雙肺多葉、多段可見斑片狀、條索狀高密度影，以左肺為主，內(nèi)可見多個類圓形透亮區(qū)，其余未見異常。

2015年7月入院診療過程：患者入院后給予異煙肼注射液0.6 g/次，1次/d，靜脈滴注；吡嗪酰胺片0.5 g/次，3次/d，口服；鹽酸乙胺丁醇片0.75 g/次，1次/d，口服；硫酸阿米卡星注射液0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注；注射用對氨基水楊酸鈉8.0 g/次，1次/d，靜脈滴注?；颊呷朐?周后即進(jìn)行痰培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)。8月29日報告結(jié)果顯示痰MTB培養(yǎng)陽性；藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示：患者對異煙肼呈低濃度耐藥(我院異煙肼藥敏試驗(yàn)采用BACTECTMMGITTM960液體培養(yǎng)管，培養(yǎng)管中藥物終濃度為0.1 μg/ml，說明異煙肼低濃度抑菌無效，但不排除高濃度異煙肼有效)，并且對利福平、利福噴丁、乙胺丁醇、鏈霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉均耐藥，對阿米卡星、卷曲霉素敏感。診斷為廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)。根據(jù)患者耐藥情況可知，患者對利福平、利福噴丁均耐藥，則對利福布汀的耐藥可能性大[1]；且患者耐藥范圍廣，以及部分藥物不耐受等原因，導(dǎo)致可以納入治療方案的藥物非常少，考慮到異煙肼是一線抗結(jié)核藥物，大劑量異煙肼的相關(guān)研究也證實(shí)了提高劑量可使療效增強(qiáng)，且復(fù)敏率高[1]，故將異煙肼0.6 g/次納入抗結(jié)核治療方案，制定抗結(jié)核藥物治療方案為：異煙肼片0.6 g/次，1次/d；吡嗪酰胺片0.5 g/次，3次/d；氯法齊明膠囊0.1 g/次，1次/d；阿莫西林-克拉維酸鉀片，0.687 g/次，2次/d；硫酸阿米卡星注射液0.4 g/次，1次/d。以上藥物除注射用硫酸阿米卡星為靜脈滴注，其他均為口服。住院期間也曾給予環(huán)絲氨酸膠囊(0.25 g/次，2次/d，口服)，患者服藥1周后出現(xiàn)眩暈癥狀，不能耐受，遂停藥?；颊咦?015年9月初出院以后因醫(yī)療條件限制，只給予口服藥物異煙肼+吡嗪酰胺+氯法齊明+阿莫西林-克拉維酸鉀片治療，用法用量同前。

患者服藥5個月后，咳嗽、咯痰、發(fā)熱等癥較前明顯好轉(zhuǎn)，但因不規(guī)律用藥約1個月導(dǎo)致病情反復(fù)，咳嗽、咯痰加重，胸悶、氣促明顯，于2016年2月底再次入住我院。

2016年2月入院診療過程：本次主要針對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：痰抗酸桿菌染色陽性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)21 U/L(正常值：10～40 U/L)，肌酐(Cre) 62 μmol/L (正常值：53～108 μmol/L)。醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行診療的同時觀察到以下癥狀：患者面部皮膚呈紅棕色，有明顯的黑色素沉著及黑痣形成，并有進(jìn)行性加重趨勢；四肢皮膚有魚鱗樣改變，也存在明顯的黑色素沉著及黑痣形成，下肢比上肢魚鱗樣改變嚴(yán)重，伸肌側(cè)皮膚改變明顯，表現(xiàn)為皮膚干燥、瘙癢，并伴有汗毛脫落現(xiàn)象，暴露于陽光下一段時間后，皮膚會明顯變紅、變黑，呈光敏感現(xiàn)象；另外，患者出現(xiàn)汗液、外耳道等分泌物變紅?；颊?～2個月內(nèi)出現(xiàn)記憶力明顯減退的情況，自覺視力也有一定減退，其余未見明顯不適?；颊咦≡浩陂g，請外院皮膚科專家會診，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、家族病史、既往病史、患者服藥情況和其他會診專家意見，排除了遺傳性魚鱗病可能，確診為獲得性魚鱗病，考慮為氯法齊明藥物所致。患者癥狀典型，鑒別診斷明確。因皮膚魚鱗樣改變會在停藥后自行消除，不會造成嚴(yán)重后遺癥，結(jié)合患者目前病情表現(xiàn)，建議患者無需停藥，患者表示可以接受?；颊叻?個月后(從初次服藥時間開始計(jì)算)，由于氯法齊明供貨問題導(dǎo)致患者于2016年4月下旬停藥。停藥2個月后，患者上肢及軀干部位病變皮膚表皮開始脫落，脫落后的新生皮膚與未病變區(qū)域皮膚一致，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但下肢皮膚仍未有改觀?；颊弑敬稳朐浩陂g仍按上次出院后的治療方案進(jìn)行治療并加用卷曲霉素(0.75 g/次，1次/d，靜脈滴注)。并于治療2個月后體征平穩(wěn)，咳嗽、咯痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，胸部CT顯示肺部病灶略有吸收，遂要求出院。因患者在院外無靜脈滴注條件，采用異煙肼+吡嗪酰胺+阿莫西林-克拉維酸鉀片+結(jié)核靈片(0.6 g/次，3次/d，口服)的方案進(jìn)行治療。

討 論

魚鱗病是一種角化異常性皮膚病，又稱魚鱗癬，臨床表現(xiàn)為皮膚表面干燥、粗糙，并伴隨皮膚碎屑出現(xiàn)；脫屑后的皮膚色澤從白色到灰色或棕色，皮膚光澤度、彈性均降低，鱗片大小不等，嚴(yán)重者鱗片增生呈荊棘狀，摸時略微扎手[2-4]；易發(fā)于四肢和軀干部位的皮膚，多發(fā)于伸肌，少發(fā)于屈肌，下肢比上肢表現(xiàn)明顯[5-6]；寒冷干燥季節(jié)加重，溫暖潮濕季節(jié)緩解。魚鱗病大多與遺傳有關(guān)，多在出生后數(shù)月至幾年內(nèi)發(fā)病，而少數(shù)患者則與遺傳無關(guān)，且多在成人期發(fā)病，稱為獲得性魚鱗病[3]。獲得性魚鱗病的發(fā)病與多種原因有關(guān)，如系統(tǒng)性疾病(惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎功能衰竭等)、服用藥物(別嘌呤醇、西咪替丁、他汀類藥物、氯法齊明、丁酰苯類藥物等)、營養(yǎng)不良、維生素A缺乏等[6]。魚鱗病在臨床上比較多見，與惡性腫瘤相關(guān)的獲得性魚鱗病占到報告患者例數(shù)的近1/2[7-8]，但肺結(jié)核患者在未服用氯法齊明的情況下出現(xiàn)魚鱗病的案例報道非常少。筆者通過PubMed進(jìn)行文獻(xiàn)檢索只發(fā)現(xiàn)3例報道，其中2例是成年男性在出現(xiàn)皮膚魚鱗病變后確診為結(jié)核病，并在基礎(chǔ)疾病好轉(zhuǎn)后皮膚病變也明顯好轉(zhuǎn)；1例是老年男性結(jié)核病患者，懷疑服用異煙肼而引起的皮膚魚鱗病，文獻(xiàn)中認(rèn)為該3例患者發(fā)生魚鱗樣皮膚病變可能與結(jié)核病疾病特點(diǎn)造成患者營養(yǎng)不良、體質(zhì)量嚴(yán)重下降等原因有關(guān)[9-11]，具體病因還有待論證。

氯法齊明導(dǎo)致的不良反應(yīng)在皮膚系統(tǒng)發(fā)病率最高，其中皮膚及黏膜紅染的發(fā)生率為75%～100%，出現(xiàn)魚鱗病表現(xiàn)的概率約在8%～28%[12]。Xu等[13]對氯法齊明在耐藥結(jié)核病的治療及不良反應(yīng)方面做了詳細(xì)的描述，39例接受氯法齊明治療的耐藥結(jié)核病患者中有11例(28%)出現(xiàn)皮膚魚鱗樣改變；王懷沖等[14]對氯法齊明聯(lián)合方案治療耐多藥肺結(jié)核進(jìn)行臨床研究，也得出皮膚魚鱗樣病變發(fā)生率為40.6%。有研究認(rèn)為，氯法齊明可能造成體內(nèi)及皮膚中維生素A含量下降，導(dǎo)致皮膚干燥、角質(zhì)分化異常[15]，筆者認(rèn)為這可能是氯法齊明引發(fā)魚鱗病的原因之一，但其最終作用機(jī)制并未研究清楚。

從藥代動力學(xué)特征分析，氯法齊明的不良反應(yīng)都屬于劑量相關(guān)性不良反應(yīng)[16]。氯法齊明是一種吩嗪類藥物，具有染色性，由于高親脂性及半衰期長達(dá)70 d，使其在連續(xù)服用的前幾個月里，體內(nèi)蓄積量不斷上升，并蓄積成結(jié)晶狀態(tài)存在；且這一特性也使其消除緩慢，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在停藥6周內(nèi)隨著肝臟和腎臟內(nèi)藥物晶體的重新溶解和分布，氯法齊明血清水平仍保持在結(jié)核分枝桿菌最低抑菌濃度0.25 μg/ml以上，在停藥8周后還可保持一定的血藥濃度[17-18]。Swanson等[19]的研究在治療學(xué)方面也印證了這一觀點(diǎn)，研究表明，停藥后服用氯法齊明的小鼠體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長與對照組相比推遲了6周的時間。本例患者魚鱗樣皮膚病變是抗結(jié)核藥物治療5個月后明顯顯現(xiàn)的，患者停止使用氯法齊明藥物2個月后，上肢及軀干部位病變皮膚表皮脫落，脫落后的新生皮膚與未病變區(qū)域皮膚一致，癥狀明顯好轉(zhuǎn)?；颊吲R床病史進(jìn)程符合氯法齊明藥物的不良反應(yīng)特點(diǎn)、藥代動力學(xué)特征及致病機(jī)理。

獲得性魚鱗病會隨原發(fā)疾病的病情好轉(zhuǎn)或可疑藥物的減量或停用而逐漸好轉(zhuǎn)，氯法齊明所致皮膚不良反應(yīng)一般不會造成嚴(yán)重后果，病癥多會在停藥2～3個月后慢慢消退。因此，對于氯法齊明引起的癥狀較輕的魚鱗病，在患者心理可以接受的情況下一般不需要停藥，也不需要治療；如果癥狀嚴(yán)重可以考慮更換治療方案，并對不良反應(yīng)進(jìn)行治療。通常保濕、滋潤和去角質(zhì)可以緩解皮膚干燥粗糙的癥狀[20]。洗澡、浸泡是去角質(zhì)的有效方式，但隨后應(yīng)該立即應(yīng)用富含油脂的潤滑劑，如凡士林、親水性軟膏涂抹[21]。角質(zhì)溶解劑，如維胺酯膠囊、尿素乳膏、水楊酸軟膏、乳酸乳膏等，可以通過使外層角化細(xì)胞解體而達(dá)到去除鱗片的目的[22]。另外，表皮保護(hù)功能的減弱容易導(dǎo)致皮膚感染，因此可考慮預(yù)防性地使用氯己定等皮膚黏膜消毒劑。如果皮膚感染進(jìn)行性加重，應(yīng)盡快在局部和全身使用抗生素[20]。

獲得性魚鱗病是氯法齊明特征性的不良反應(yīng)。由于結(jié)核病治療周期較長，在保證氯法齊明治療效果的前提下，是否可以開展周期性的間斷治療，盡可能減少藥物不良反應(yīng)對患者產(chǎn)生的困擾，是今后在臨床工作中值得考慮的治療方案。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Acquired ichthyosis triggered by clofazimine: a case report and review of the literature

ZHAOYuan，LIWei-xing，XIONGChao-gang，LVXiao-hui，LIYing，XUELi-jun，GUOLang.

ClinicalPharmacyRoom,Xi’anChestHospital,Xi’an710000,China

ZHAOYuan，Email：zhaoyuanleo@eyou.com

As the fifth kind of anti-tuberculosis drugs, clofazimine plays an important act on the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. But its special adverse reactions, like the pigmentation of skin and mucosa and ichthyosis, bring a lot of uncomfortable toleration to patients. We reported a recently case with ichthyosis caused by clofazimine taken who admitted in Xi’an Chest Hospital in Feb. 2016. Through analysis of diagnosis and treatment and literatures reviewed on this disease，we summarized the knowledge of acquired ichthyosis and the mechanism of adverse reaction of clofazimine in order to provide some experiences for clinical therapy with this drug.

Clofazimine; Drug hypersensitivity; Acquired ichthyosis

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.11.024

西安市衛(wèi)生局2014年衛(wèi)生科研教育項(xiàng)目“基于粗糙集理論的涂陰肺結(jié)核鑒別診斷模型研究”(J2014040)

710000 西安市胸科醫(yī)院臨床藥學(xué)室(趙嫄、熊朝剛、呂小會、李穎、薛黎君、郭朗)，中西醫(yī)結(jié)核科(李衛(wèi)星)

趙嫄，Email:zhaoyuanleo@eyou.com

2016-07-01)