李 楠， 陳 斌， 黃勇慧

綜述與講座

乏氧對(duì)肝癌TACE治療影響的分析

李 楠， 陳 斌， 黃勇慧

肝細(xì)胞癌是臨床常見(jiàn)的高發(fā)惡性腫瘤, 發(fā)現(xiàn)時(shí)大多處于中晚期，傳統(tǒng)的手術(shù)及化療難以使中晚期患者受益。近年來(lái)，盡管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(tanscathether arterial chemotherapy embolization，TACE)對(duì)于肝細(xì)胞癌的治療已取得突破性進(jìn)展，然而由于各種原因，部分患者產(chǎn)生了對(duì)TACE耐受。目前，有許多研究顯示，各種乏氧因子對(duì)于肝癌的抗藥性以及TACE耐受起重要作用，為了較詳細(xì)了解該研究現(xiàn)況，作者針對(duì)乏氧對(duì)肝癌TACE治療影響的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)； 化療耐受； 肝細(xì)胞肝癌； 乏氧因子

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤，是目前世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，亞太地區(qū)第六種常見(jiàn)的腫瘤[1]。目前肝癌首選手術(shù)治療，但僅20%左右的肝癌患者可獲手術(shù)切除[2]，且治療效果欠佳，絕大多數(shù)患者在術(shù)后2年復(fù)發(fā)；而對(duì)于中晚期肝癌患者而言，以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(tanscathether arterial chemotherapy embolization，TACE)為主的治療雖然能改善其預(yù)后，但是長(zhǎng)期生存效果不佳。近年來(lái)，TACE耐受的現(xiàn)象逐漸引起臨床醫(yī)生的重視。隨著研究人員對(duì)肝癌發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，大量證據(jù)指向乏氧導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境改變，進(jìn)而導(dǎo)致藥物耐受現(xiàn)象。本文就肝癌的乏氧細(xì)胞與TACE耐受現(xiàn)象做一綜述。

1 肝細(xì)胞癌乏氧的原因

肝細(xì)胞癌是一種富血供腫瘤，其超聲造影表現(xiàn)為血流灌注豐富[3]。夏宇等[4]進(jìn)行了較大樣本的研究認(rèn)為高分化肝細(xì)胞癌增強(qiáng)CT上表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”。盡管肝細(xì)胞癌是一種富血供的實(shí)體腫瘤，但在其他腫瘤中發(fā)現(xiàn)的乏氧現(xiàn)象同樣出現(xiàn)在肝癌的某些區(qū)域。肝癌早期，腫瘤呈現(xiàn)指數(shù)樣生長(zhǎng)而血管相對(duì)缺乏，使瘤內(nèi)產(chǎn)生乏氧區(qū)域；至晚期，腫瘤迅速增長(zhǎng)與擴(kuò)散誘導(dǎo)瘤內(nèi)缺氧加重[5]。而且，肝癌通常發(fā)生在肝硬化背景下，肝臟血供早就遭到了嚴(yán)重破壞。也有學(xué)者認(rèn)為肝癌是一個(gè)動(dòng)態(tài)“器官”，腫瘤細(xì)胞快速?gòu)?fù)制可導(dǎo)致瘤內(nèi)缺氧，而缺氧誘導(dǎo)腫瘤血管的生成[6]。由于這些新生血管分化程度較低，腫瘤細(xì)胞仍然處于低氧環(huán)境中，這種現(xiàn)象被稱為“持續(xù)低氧”[7]。同時(shí)，許多沒(méi)有肝葉切除適應(yīng)證的患者接受肝動(dòng)脈結(jié)扎、肝動(dòng)脈栓塞術(shù)、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療，阻斷肝癌血液供應(yīng)，也是導(dǎo)致瘤內(nèi)乏氧的原因之一[8]。

2 乏氧導(dǎo)致肝細(xì)胞癌微環(huán)境改變

腫瘤微環(huán)境是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)，在其周?chē)a(chǎn)生大量生長(zhǎng)因子、趨化因子以及基質(zhì)降解酶的綜合體系，包括腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞等成分。其具有組織缺氧、酸中毒、間質(zhì)高壓等特點(diǎn)，在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移中扮演重要的角色[9]。微環(huán)境的穩(wěn)定是保持細(xì)胞正常增殖、分化、代謝和功能活動(dòng)的重要條件，微環(huán)境成分的異常變化可使細(xì)胞發(fā)生病變[10]。通常情況下，微環(huán)境一方面提供持久性的抑制增殖分化的信號(hào)，從而維持組織細(xì)胞的特性并阻抑腫瘤的發(fā)生；另一方面，微環(huán)境也為細(xì)胞增殖分化提供暫時(shí)性的信號(hào)以支持必需的組織再生。維持增殖信號(hào)和抑制增殖信號(hào)之間的動(dòng)態(tài)平衡是細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，從而使細(xì)胞既能進(jìn)行自我更新，又能支持相應(yīng)組織再生[11-13]。大量研究表明，肝細(xì)胞癌瘤內(nèi)缺氧導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部微環(huán)境發(fā)生改變，各種乏氧因子(如HIF-1α、VEGF、β-catenin、TGF-β、EMT等)比例失調(diào)，乏氧因子互相影響，共同組成極復(fù)雜的綜合系統(tǒng)，使得腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.1 β-鏈蛋白的改變 β-鏈蛋白是一種多功能的蛋白質(zhì)，主要位于細(xì)胞膜，而在胞漿中游離量較少，其功能主要為介導(dǎo)細(xì)胞間粘附和參與基因的表達(dá)。乏氧使其磷酸化降解機(jī)制功能降低，誘導(dǎo)β-鏈蛋白過(guò)表達(dá)和在細(xì)胞內(nèi)積累。深入研究表明，在低氧環(huán)境下β-鏈蛋白的積累與GSK-3β表達(dá)的下調(diào)密切相關(guān)。GSK-3β是β-鏈蛋白的一個(gè)重要的促進(jìn)因子且受PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)[14]。這是一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與乏氧有關(guān)的惡性表達(dá)密切相關(guān)[15]，并且通過(guò)GSK-3β的下調(diào)，激活肝癌細(xì)胞中的β-鏈蛋白。激活的β-鏈蛋白一方面可以與E-鈣黏蛋白形成復(fù)合體并調(diào)節(jié)細(xì)胞間的粘附過(guò)程，另一方面β-鏈蛋白還充當(dāng)Wnt信號(hào)通路中關(guān)鍵的下游分子，通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合來(lái)促進(jìn)c-myc、CyclinD等基因的表達(dá)，從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、分化過(guò)程[16-18]。而且，β-鏈蛋白對(duì)于上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化起到重要作用，共同調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[19]。

2.2 乏氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的改變 HIF-1是廣泛存在于哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)的一種逆轉(zhuǎn)錄因子，主要是由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞型單位組成。在有氧的條件下，HIF-1α可以通過(guò)羥基化與泛肽連接酶結(jié)合，使得人體內(nèi)的HIF-1α能夠被泛素化而出現(xiàn)降解。當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)HIF-1α不能被有效羥基化，使得其含量增加，與HIF-1β聚合，調(diào)節(jié)下游60余種腫瘤相關(guān)基因，導(dǎo)致下游發(fā)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，影響了許多生化反應(yīng)，包括糖酵解、有絲分裂、細(xì)胞凋亡、血管生成等等[20]。肝細(xì)胞癌由于生長(zhǎng)過(guò)快等原因，瘤內(nèi)乏氧現(xiàn)象明顯，腫瘤細(xì)胞的相對(duì)缺氧可應(yīng)激性的導(dǎo)致HIF-1α表達(dá)上調(diào)，并驅(qū)動(dòng)糖酵解及腫瘤細(xì)胞的能量代謝及生物學(xué)特性改變，其上調(diào)程度與腫瘤患者的生存率、緩解率呈負(fù)相關(guān)，并可導(dǎo)致耐藥及預(yù)后不良(獨(dú)立危險(xiǎn)因素)[21-23]。目前研究表明，HIF-1α可直接激活一系列促血管形成因子，包括VEGF，從而促進(jìn)腫瘤血管淋巴管的形成[24-25]。HIF-1α的過(guò)表達(dá)不僅與肝細(xì)胞癌關(guān)系密切，而且與其他乏氧腫瘤息息相關(guān)，像乳腺癌、胃癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢腫瘤等，而且HIF-1α的過(guò)表達(dá)增加了鼻咽癌患者放療后完全緩解的失敗幾率。

2.3 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) EMT是指上皮細(xì)胞經(jīng)多個(gè)步驟轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂虚g質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程。分子生物學(xué)變化包括:(1)失去上皮標(biāo)志蛋白表達(dá)，如E-cadherin等；(2)重新獲得間質(zhì)標(biāo)志蛋白表達(dá)，如N-cadherin、Vimentin等；(3)細(xì)胞骨架發(fā)生重排；(4)調(diào)控上皮標(biāo)志基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào)并發(fā)生跨核移位[26]。研究表明，細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)過(guò)程密切相關(guān)。惡性腫瘤細(xì)胞通過(guò)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換獲取間質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)特征，形成局部擴(kuò)散，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞血液和淋巴轉(zhuǎn)移。在EMT過(guò)程中，上皮細(xì)胞標(biāo)志物人E-鈣黏蛋白低表達(dá)是細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換發(fā)生的最重要的分子事件。E-鈣黏蛋白是常見(jiàn)的鈣依賴性糖蛋白，主要分布在上皮細(xì)胞，是調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附反應(yīng)媒介之一，其在惡性腫瘤中的表達(dá)常不穩(wěn)定，在多種上皮性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)下降，從而降低細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)。文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌組織E-鈣黏蛋白功能失活能增加惡性腫瘤的侵襲能力[25]。研究表明，乏氧可導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞表面蛋白(N-cadherinand vimentin)上調(diào)，上皮細(xì)胞表面蛋白(E-cadherin)表達(dá)下調(diào)，使得腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)與分子生物學(xué)特征發(fā)生改變，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力以及患者預(yù)后明顯變差[27]。除了乳腺癌、腎癌、胰腺癌以及結(jié)腸癌，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)制的激活對(duì)于肝癌轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)以及患者預(yù)后也有明顯關(guān)系[28-29]。

2.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的改變 VEGF主要有5種形式：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及PIGF[30]，其中VEGF-A有VEGF-A165、VEGF-A121、VEGF-A145、VEGF-A189這4種形式。與不同形式的VEGF受體結(jié)合可以產(chǎn)生血管生成、淋巴管生成、通透性增加、炎癥細(xì)胞募集及脂肪酸的吸收等作用。VEGF-B與VEGFR1結(jié)合在脂肪酸吸收中起重要作用，VEGF-A可以與VEGFR1和VEGFR2結(jié)合，與VEGFR2結(jié)合在介導(dǎo)血管生成上起重要作用，VEGF-C、VEGF-D與VEGFR3結(jié)合在淋巴管生成上起重要作用[31]。

VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是目前已知的最重要的促血管生成因子之一，是高度保守的同源二聚體糖蛋白。二條分子量各為24 kDa的單鏈以二硫鍵組成二聚體，直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞易于通過(guò)血液轉(zhuǎn)移。研究表明，肝癌患者體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)，對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)具有重要影響，在其缺乏的情況下，腫瘤生長(zhǎng)1 mm都是極其困難的[32]。目前，對(duì)VEGF可增加腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制的認(rèn)識(shí)是，VEGF與VEG-FR3結(jié)合后，通過(guò)MEK/MRK和PI3激酶Akt途徑引起淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增生或擴(kuò)張，這些新生或擴(kuò)張的淋巴管，為腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移增加了機(jī)會(huì)[33-34]。

3 肝癌乏氧的檢查

乏氧程度取決于血紅蛋白釋放氧的能力、血管內(nèi)氧分壓梯度和腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周?chē)醯睦肹35]。腫瘤組織乏氧是惡性實(shí)體腫瘤的一個(gè)重要生物學(xué)特征，腫瘤乏氧會(huì)使腫瘤組織對(duì)放療和化療不敏感，從而增加其對(duì)放化療的抵抗性，同時(shí)，乏氧使腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)而使腫瘤自身的侵襲性增加[36]，可見(jiàn)乏氧對(duì)于腫瘤的早期診斷、治療方案的確定及療效預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要意義。因此，確定組織乏氧程度就顯得極為重要。采用非侵入性方法確定乏氧組織一直受到廣泛重視。到目前為止，比較成熟的方法之一是磁共振光譜法、電子自旋共振光譜法等。這些特定的磁共振技術(shù)可提供重要的生理性信息，如反映腫瘤的供氧狀態(tài)和組織的氧化還原能力，稱為功能性磁共振成像(functional MRI，fMRI)。主要包括：血氧水平依賴性磁共振成像(BOLD-MRI)、Overhauser增強(qiáng)MRI(OMRI)、電子順磁共振成像(EPRI)。

核醫(yī)學(xué)顯像可以利用選擇性滯留在乏氧組織中的顯像劑，通過(guò)SPECT或PET無(wú)創(chuàng)性地探測(cè)腫瘤乏氧組織，并進(jìn)行定性和半定量分析，從而進(jìn)行鑒別診斷、評(píng)價(jià)預(yù)后及指導(dǎo)治療，這已成為近幾年生物醫(yī)學(xué)腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前臨床上核醫(yī)學(xué)常用的顯像劑主要類型是硝基咪唑類和非硝基咪唑類，其能選擇性地滯留在乏氧組織或細(xì)胞中，通過(guò)核醫(yī)學(xué)顯像直接提供組織存活但有功能障礙的信息，可顯示腫瘤組織的乏氧狀態(tài)。

4 乏氧對(duì)于肝癌治療的影響

對(duì)于肝細(xì)胞癌，目前首選的治療手段是根治性外科切除，但臨床上70%～85%的患者在明確診斷或出現(xiàn)癥狀時(shí)由于腫塊巨大或合并晚期肝硬化而失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，因此，介入成為肝癌晚期患者唯一的延長(zhǎng)壽命的療法。隨著TACE的廣泛應(yīng)用，許多患者在經(jīng)過(guò)治療后出現(xiàn)了TACE耐受。目前的研究表明，導(dǎo)致TACE耐受的一個(gè)主要原因是瘤內(nèi)乏氧。乏氧導(dǎo)致HCC產(chǎn)生多種適應(yīng)性機(jī)制，導(dǎo)致腫瘤生物學(xué)行為改變、腫瘤分化程度降低、手術(shù)復(fù)發(fā)率升高、化療藥物抵抗以及其他惡性特征[37-39]。這個(gè)適應(yīng)性機(jī)制主要與HIF1-a、VEGF上調(diào)有關(guān)[40]?；熕幬锏挚古c碳酸酐酶9(CA9)的上調(diào)有關(guān)[40]。TACE后肝癌內(nèi)乏氧導(dǎo)致的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[41-43]，最終導(dǎo)致肝癌細(xì)胞具備類似干細(xì)胞的特征，這可能是TACE耐受的機(jī)制[44-45]。針對(duì)TACE耐受，臨床上有些醫(yī)生建議針對(duì)原發(fā)性肝癌的富血供區(qū)域予TACE治療，乏氧區(qū)域予以射頻治療[46]，但在TACE之前應(yīng)進(jìn)行核醫(yī)學(xué)乏氧顯像，在TACE治療的同時(shí)對(duì)乏氧區(qū)域進(jìn)行射頻消融治療。

5 展望

中國(guó)是乙肝大國(guó)，也是肝癌大國(guó)。針對(duì)肝癌的治療，目前仍以TACE為主。然而隨著患者出現(xiàn)TACE耐受，TACE的適應(yīng)范圍將可能變得狹窄。針對(duì)TACE耐受現(xiàn)象臨床研究還未能給出確切的解決方法。目前，乏氧因子是TACE耐受現(xiàn)象研究的重點(diǎn)，隨著對(duì)乏氧因子的不斷認(rèn)識(shí)，相信在不久的將來(lái)，臨床可針對(duì)TACE耐受者施行新的治療方式。針對(duì)肝癌的治療，目前的熱點(diǎn)是肝癌易感基因以及肝癌耐受基因，突破基因?qū)用娴南拗茖⑹轻t(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)新突破。

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510080 廣東 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射介入科

李 楠，男，在讀碩士研究生，研究方向：肝癌介入治療，E-mail: zsylinan@163.com

黃勇慧，男，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肝癌介入治療，E-mail: cir.huangyonghui@vip.163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.05.017

1674-4136(2016)05-0338-04

2016-06-08][本文編輯：李 慶]