曾云龍， 李 俊

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后臨床及病理相關(guān)因素研究進(jìn)展

曾云龍， 李 俊

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率每年以2%的速度上升。肝臟是結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最常見部位，約有25%的結(jié)直腸癌患者首次就診已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后5年內(nèi)50%會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其中80%～90%發(fā)生在術(shù)后3年內(nèi)。有研究發(fā)現(xiàn)與其他腫瘤不同，20%～35%的結(jié)腸癌患者肝臟是其唯一轉(zhuǎn)移臟器。目前，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)因素的研究文獻(xiàn)報(bào)道顯示，原發(fā)瘤分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清CEA、肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時(shí)間、肝轉(zhuǎn)灶情況、有無肝外轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶治療方法以及患者一般狀況與肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)。作者就結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后臨床及病理相關(guān)因素研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為臨床醫(yī)師選擇合理而有效的治療方法提供參考。

結(jié)直腸癌； 肝轉(zhuǎn)移； 預(yù)后； 臨床； 病理

我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率現(xiàn)已接近5%，居常見腫瘤的第4位，發(fā)病上升速度遠(yuǎn)超國(guó)際水平(發(fā)病率為2%)[1]。肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，占所有結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的83%[2]。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。有40%～60%的結(jié)直腸癌患者在疾病過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其中80%～90%的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性治療[3]，這成為結(jié)直腸癌患者的主要死因之一。目前，對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastasis，CLM)預(yù)后相關(guān)因素的研究較多，主要集中在原發(fā)瘤分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清CEA、肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時(shí)間、肝轉(zhuǎn)灶情況(數(shù)目、大小、部位)、有無肝外轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶治療方法(手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式、手術(shù)切緣、新輔助化療、術(shù)后化療、TACE、RFA)及患者一般狀況等方面，尚缺乏完善的預(yù)后評(píng)分體系。Nordlinger等[4]對(duì)來自85所醫(yī)院的1 568例患者超過22年的研究表明：年齡≥60歲，原發(fā)腫瘤侵犯漿膜，原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性，原發(fā)腫瘤發(fā)現(xiàn)后2年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移灶≥5 cm，肝轉(zhuǎn)移灶超過4個(gè)，肝切緣≤1 cm，是7個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，據(jù)此分3組，患者2年生存率依次為79%、60%和43%。Fong等[5]對(duì)1 001例患者的研究也發(fā)現(xiàn)7個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素：原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性，從發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤到發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移<12個(gè)月，肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)>1個(gè)，肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑≥5 cm，CEA>200 ng/ml，肝外轉(zhuǎn)移以及肝切緣陽性，根據(jù)前五項(xiàng)因素分組，患者5年生存率也從低風(fēng)險(xiǎn)組的60%降至高風(fēng)險(xiǎn)組的14%。Fong將前五項(xiàng)不利因素各記1分，將累計(jì)的總分定位臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，形成Fong評(píng)分體系，認(rèn)為0～2分適合于肝切除術(shù)，預(yù)后良好，3～4分也可行肝切除術(shù)，但預(yù)后較差，而5分不適合肝切除治療。本文對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)臨床與病理因素相關(guān)性研究進(jìn)行總結(jié)。

1 患者一般狀況

患者的一般狀況一般采用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及ZPS評(píng)分法。KPS評(píng)分若<60分，ZPS評(píng)分<2分，有效抗腫瘤治療無法實(shí)施，從而影響患者預(yù)后。對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移能夠行手術(shù)治療的患者，需要積極手術(shù)；對(duì)不能手術(shù)者則需要進(jìn)行以化療為主的綜合治療。在治療過程中，患者的耐受力決定了下一步的治療。年齡是研究結(jié)直腸癌患者預(yù)后的常用指標(biāo)，老年人臟器功能較青年人減退，機(jī)體免疫力下降，容易伴發(fā)各種慢性器質(zhì)性病變，KPS評(píng)分多不理想，因此，給治療帶來了困難，其預(yù)后相對(duì)較差。Marin等[6]研究顯示，年齡>65歲是影響肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素。Artigas等[7]將年齡>60歲作為是否合適手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)之一。這可能是由于老年患者的肝轉(zhuǎn)移灶切除率較低以及多合并其他多種慢性疾病，如充血性心力衰竭、肺慢性阻塞性疾病和糖尿病等。

2 原發(fā)瘤分化程度

腫瘤分化程度決定了腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。分化程度差、惡性程度高的腫瘤，癌細(xì)胞侵襲能力和運(yùn)動(dòng)能力強(qiáng)，容易脫落至血液并進(jìn)入肝臟，從而形成轉(zhuǎn)移灶，低分化、未分化的腫瘤細(xì)胞更易形成微小癌栓，從而加快肝內(nèi)的廣泛轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期生存。Kato等[8]對(duì)763例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤為低分化腺癌或黏液腺癌預(yù)示預(yù)后不良。Luis等[9]對(duì)124例淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行平均11.7年隨訪后發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度是影響術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要因素之一，高分化、中分化、低分化組術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為15.5%、26.2%、33.3%，中、低分化組術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度分別是高分化組的2.2倍和8.9倍。

3 原發(fā)瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)

大量的研究表明陽性淋巴結(jié)數(shù)目與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后顯著相關(guān)。Scheele等[10]對(duì)1 718例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后顯著相關(guān)(P=0.000 1)。Fong等[5]在對(duì)1 001例接受肝切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，認(rèn)為原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立因素之一，淋巴結(jié)陽性與淋巴結(jié)陰性5年生存率分別為32%、41%，中位生存期(MST)分別為37個(gè)月、47個(gè)月(P<0.05)，由此他們把淋巴結(jié)陽性納入臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(clinical risk score，CRS)。Nordlinger等[4]對(duì)1 568例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不良預(yù)后因素，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量越多患者預(yù)后越差。Wang等[11]的研究結(jié)果提示，淋巴結(jié)1～3個(gè)、≥4個(gè)相對(duì)淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的肝內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別提高1.41倍、1.81倍(95%CI分別為1.18～1.68、1.51～2.19，P<0.05)，5年生存率分別為32.7%、17.5%(P=0.000 1)，5年生存率隨著轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)增多而顯著下降。Kato等[8]報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)>4個(gè)較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≤4個(gè)者預(yù)后差，5年生存率分別為12%、25.6%(P<0.001)。

4 血清CEA水平

對(duì)血清CEA的研究主要集中在原發(fā)瘤切除術(shù)前和CLM發(fā)生后血清CEA水平。原發(fā)瘤CEA水平對(duì)CLM預(yù)后的影響尚無文獻(xiàn)報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)前血清CEA是影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的重要因素[12]。Cady等[13]報(bào)道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生后CEA水平與預(yù)后相關(guān)(P<0.000 1)，其研究結(jié)果顯示CEA≥200 μg/L者行肝轉(zhuǎn)移灶切除后無1例生存超過5年。血清CEA水平的劃分目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。然而也有學(xué)者認(rèn)為血清CEA水平與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后無關(guān)[5]。Wang等[11]更認(rèn)為血清CEA能促進(jìn)機(jī)體與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，CEA升高者預(yù)后更好。因此，血清CEA水平與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

5 肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時(shí)間

結(jié)直腸癌在診斷時(shí)已有10%～25%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，稱為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)者)，另外有30%～50%在根治性切除術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(術(shù)后6個(gè)月新發(fā)病灶)[14]。有證據(jù)表明同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，這可能與腫瘤處于易播散狀態(tài)有關(guān)，即結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后與轉(zhuǎn)移時(shí)機(jī)相關(guān)。

6 肝外病變與預(yù)后

肝外病變主要指腫瘤復(fù)發(fā)及肝外轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者伴有其他部位轉(zhuǎn)移時(shí)，其生存率明顯降低[15]，表明結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并肝外轉(zhuǎn)移與患者的預(yù)后密切相關(guān)，提示患者腫瘤負(fù)荷重、病情進(jìn)展快及預(yù)后差。國(guó)內(nèi)學(xué)者周志偉等[16]通過多因素分析認(rèn)為肝外轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移獨(dú)立預(yù)后因素。目前認(rèn)為肝外病變并非手術(shù)的絕對(duì)禁忌，Lee等[17]的研究結(jié)果表明，能夠行手術(shù)切除的肝外轉(zhuǎn)移仍然可以通過手術(shù)切除來改善患者的預(yù)后。另外，如果結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移伴有腹水時(shí)，說明癌細(xì)胞可能已經(jīng)在腹腔形成廣泛播散，預(yù)后差[18]。

7 轉(zhuǎn)移灶狀態(tài)

肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、最大直徑是獨(dú)立的預(yù)后因素。Sugawara等[19]報(bào)道，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(≥4個(gè))和大小(≥5 cm)是影響結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的主要不良因素。一般認(rèn)為，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1～3個(gè)比≥4個(gè)預(yù)后好。Scheele等[10]報(bào)道肝轉(zhuǎn)移灶>3個(gè)的患者行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后5年內(nèi)均復(fù)發(fā)，單個(gè)轉(zhuǎn)移灶患者的5年生存率為29%，2～3個(gè)者為21%，≥4個(gè)者為17%。Laurent等[20]分析了156例結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移行肝轉(zhuǎn)移灶切除患者的預(yù)后相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)術(shù)前肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，肝轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)者術(shù)后5年生存率為41%，而>3個(gè)者術(shù)后5年生存率只有10%。Marin等[6]通過對(duì)210例結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移切除的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑>5 cm是結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移獨(dú)立的不良預(yù)后因素。肝轉(zhuǎn)移瘤的分布不是結(jié)直腸癌異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后影響因素。Tanaka等[21]對(duì)79例雙葉≥4個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的患者的研究顯示，其手術(shù)效果較3個(gè)或局限一葉轉(zhuǎn)移瘤的效果差。Schindl等[22]將161例腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者分成 3 組：局限半肝組、全肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤≤4個(gè)組、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤≥5個(gè)組，雖然3組肝內(nèi)復(fù)發(fā)率有差異，但總生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2006年英國(guó)《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移指南》中指出，腫瘤的數(shù)目和部位不決定預(yù)后，是否能達(dá)到R0切除是治療轉(zhuǎn)移瘤的關(guān)鍵[23]。

8 肝轉(zhuǎn)移灶治療方法與預(yù)后

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移后自然生存期短，如果不予以治療，其MST僅為5～10個(gè)月[24]，但如對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)切除，其生存期可延長(zhǎng)至22～46個(gè)月[25]?；熗瑯涌墒蛊渖嫫谘娱L(zhǎng)。因此，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的治療方法是影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的最重要因素。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療方法包括手術(shù)和非手術(shù)治療。

8.1 肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行手術(shù)切除后5年生存率為16%～49%，10年生存率為17%～33%，生存期為22～46個(gè)月[26]。Schindl等[22]報(bào)道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除患者的5年生存率達(dá)到19.7%。手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶將有可能使患者得到治愈的機(jī)會(huì)[27]。

8.1.1 手術(shù)切除適應(yīng)證 以往認(rèn)為肝外轉(zhuǎn)移是手術(shù)禁忌，近年已有新的認(rèn)識(shí)，手術(shù)適應(yīng)證已經(jīng)放寬。例如肺是結(jié)直腸癌最常見肝外轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生率為10%～25%，如果不加以治療，其MST不超過10個(gè)月，5年生存率僅為5%[28]。Lee等[17]報(bào)道對(duì)32例結(jié)直腸癌伴肝、肺轉(zhuǎn)移的患者行手術(shù)切除，術(shù)后中位無病生存期為44.3個(gè)月，5年生存期為60.8%，指出對(duì)肝、肺轉(zhuǎn)移者應(yīng)同樣采取積極的手術(shù)治療。故能手術(shù)切除的肝外轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)積極處理，并可得到較好的預(yù)后。

8.1.2 手術(shù)切緣 手術(shù)切緣需保證陰性并無爭(zhēng)議。Pawlik等[29]研究發(fā)現(xiàn)切緣陽性與切緣陰性患者5年生存率分別為17.1%、63.0%(P=0.000)。手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)盡量行根治性肝切除術(shù)，部分肝切除術(shù)或減瘤術(shù)對(duì)患者并無益處，切除范圍應(yīng)包括所有轉(zhuǎn)移灶及腫瘤外至少10 mm的正常肝組織。但有學(xué)者認(rèn)為“10 mm”標(biāo)準(zhǔn)限制了肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的適應(yīng)證，主張只要確保手術(shù)切緣陰性即可，這一觀點(diǎn)得到了越來越多學(xué)者的認(rèn)可，因此，目前提出了“陰性切緣切除”的概念[29]，即只要肝轉(zhuǎn)移灶能夠完全切除且能保證切緣陰性，均應(yīng)手術(shù)治療?！瓣幮郧芯墭?biāo)準(zhǔn)”概念的提出，擴(kuò)大了結(jié)直腸癌多灶性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)適應(yīng)證。術(shù)中超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)手術(shù)中遺漏的轉(zhuǎn)移瘤，并且可發(fā)現(xiàn)16%～18%轉(zhuǎn)移瘤切緣受侵，從而更好地指導(dǎo)手術(shù)，提高根治率[30]。

8.1.3 手術(shù)切除時(shí)機(jī)和方式 美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐工作組[31]認(rèn)為同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇標(biāo)準(zhǔn)是：可以完整切除的肝轉(zhuǎn)移灶且切緣≥1 cm。切口適宜肝切除，肝切除體積<50%，患者條件允許，術(shù)者技術(shù)熟練，可行Ⅰ期切除。Slupski等[32]報(bào)道同步切除并不增加術(shù)后并發(fā)癥和病死率(2.2%vs. 2.8%)，術(shù)中出血增加和手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)并不對(duì)長(zhǎng)期生存有負(fù)面影響，因此同步切除肝轉(zhuǎn)移灶患者可能獲益。目前最大的一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，1 718例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中142例同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，其中74例行同時(shí)性肝切除，68例行延期肝切除，兩組患者術(shù)后生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。肝臟切除的術(shù)式目前尚無定論，主要取決于病灶的數(shù)目、部位、分布和范圍[33]。Sarpel等[34]回顧分析183例接受手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的資料，其中89例接受非解剖性肝段切除，94例接受解剖性肝段切除，兩組MST為91.2個(gè)月和66.5個(gè)月 (P=0.357)，圍手術(shù)期病死率為0和3%(P=0.890)，認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶切除方式與預(yù)后無關(guān)。

8.1.4 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā) 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)示患者預(yù)后不佳。約50.7%結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者同期肝切除后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)部位多數(shù)仍為肝[35]，復(fù)發(fā)與未發(fā)現(xiàn)的小轉(zhuǎn)移瘤的存在、較小的陰性切緣及陽性切緣等有關(guān)。在適合的病例中，肝轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)再次手術(shù)切除仍可取得與第一次肝切除相似的預(yù)后。Adam等[35]報(bào)道60例第二次肝切除后復(fù)發(fā)患者行第三次肝切除，從第一次手術(shù)時(shí)間計(jì)起的5年生存率為65%，從第三次手術(shù)時(shí)間計(jì)起的5年生存率為32%，認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)仍然需要積極治療，通過治療仍可顯著延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后。

8.2 非手術(shù)治療

雖然手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶能夠使患者獲得長(zhǎng)期生存的可能，但能手術(shù)切除的患者仍在少數(shù)，對(duì)于沒有接受肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除的患者，進(jìn)行非手術(shù)治療也能夠提高一定數(shù)量患者遠(yuǎn)期生存的目的[36]。非手術(shù)治療包括全身化療和針對(duì)肝臟的局部治療(介入治療)，后者包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、門靜脈灌注化療、射頻、冷凍及無水酒精注射等。對(duì)于不可切除的患者，肝轉(zhuǎn)移后治療優(yōu)于不治療，化療聯(lián)合局部治療優(yōu)于單純局部治療(P=0.000)和單純化療(MST分別為23個(gè)月、15個(gè)月、21個(gè)月，P=0.085)，不治療MST為6個(gè)月。

8.2.1 新輔助化療 新輔助化療可顯著改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。新輔助化療通常包括經(jīng)靜脈全身化療、動(dòng)脈灌注化療、門靜脈灌注化療。新輔助化療對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的獲益在于：對(duì)于轉(zhuǎn)移灶可切除的患者，全身化療可提高R0手術(shù)機(jī)會(huì)，增加殘余肝臟體積，為術(shù)后選擇化療方案提供依據(jù)，并減少?gòu)?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于不可切除的患者，全身化療可以使部分患者轉(zhuǎn)為可手術(shù)切除(conversiotherapy)，即使不能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，也可控制腫瘤生長(zhǎng)，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，延長(zhǎng)生存期。

目前，一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)已將新輔助化療作為可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(異時(shí)性CLM)患者術(shù)前的常規(guī)治療，其最大優(yōu)勢(shì)在于能減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Nordlinger等[37]對(duì)364例肝轉(zhuǎn)移灶≤4個(gè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可手術(shù)切除患者隨機(jī)分為2組：接受單純手術(shù)治療組和圍手術(shù)期化療+手術(shù)組，化療采用FOLFOX4方案(術(shù)前6個(gè)周期共3個(gè)月，術(shù)后6個(gè)周期共3個(gè)月)，隨訪3年后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前后給予化療可顯著提高疾病無進(jìn)展生存率達(dá)9.2%，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)27%(HR=0.73，P=0.025)。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后行輔助化療療效已被充分肯定，但是術(shù)前新輔助化療的臨床價(jià)值還存在不同的觀點(diǎn)。日本一項(xiàng)研究將600例CLM行手術(shù)切除的患者分為術(shù)前化療+術(shù)后化療組和單純術(shù)后化療組，結(jié)果顯示兩組5年生存率分別為75.7%和69.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故可手術(shù)切除CLM術(shù)前是否有必要行新輔助化療需進(jìn)一步研究證實(shí)。

對(duì)不可手術(shù)切除的CLM患者行新輔助化療。Adam等[35]報(bào)道701例結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者由于肝轉(zhuǎn)移瘤體積大、部位多發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)切除，應(yīng)用5-FU/CF+奧沙利鉑進(jìn)行化療，結(jié)果95例(13.5%)可手術(shù)切除。因此，對(duì)無手術(shù)條件的患者應(yīng)積極進(jìn)行全身化療，爭(zhēng)取獲得手術(shù)根治切除的機(jī)會(huì)，改善預(yù)后。

8.2.2 全身化療 全身化療對(duì)于患者預(yù)后的改善得到了學(xué)者的公認(rèn)。不能手術(shù)切除的CLM患者行單純?nèi)砘?，其MST可達(dá)21個(gè)月[38]。Tournigand等[38]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)CLM患者進(jìn)行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后化療可以降低復(fù)發(fā)率，多因素分析顯示化療方案是影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素。目前最常用的為5-FU+CF+L-OHP的FOLFOX4方案，伊立替康為基礎(chǔ)的FOLFIRI方案被推薦作為奧沙利鉑治療失敗后的二線治療選擇。Kemeny等[39]統(tǒng)計(jì)肝切除術(shù)后患者行TAI+全身化療(即聯(lián)合化療)和單純?nèi)砘煹寞熜?，發(fā)現(xiàn)兩組MST分別為59.3和72.3個(gè)月(P=0.100)，3年生存率分別為72%和86%(P<0.05)。

8.2.3 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)與經(jīng)門靜脈栓塞術(shù)(PVE) 近年來，經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療(TAIT)的應(yīng)用越來越廣泛，其作用在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中也越來越重要。TAIT包括肝動(dòng)脈灌注化療(TAI)和栓塞治療(TAE)，二者合稱經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)。研究發(fā)現(xiàn)，TACE能夠顯著改善不能經(jīng)手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。Vogl等[40]報(bào)道了207例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受4周間隔的肝動(dòng)脈栓塞治療，方案為絲裂霉素或加上吉西他濱，12%的部分反應(yīng)，51%的病灶穩(wěn)定，37%的病灶進(jìn)展，1、2年生存率為62%和38%。TAI和全身化療相比，可以觀察到肝臟轉(zhuǎn)移瘤對(duì)TAI有良好的反應(yīng)率，對(duì)僅發(fā)生在肝臟轉(zhuǎn)移的患者能改善其預(yù)后。Mocellin等[41]報(bào)道TAI與全身化療的腫瘤反應(yīng)率分別為42.9%和18.4%(P<0.000 1)，但平均生存期無顯著差異，認(rèn)為單獨(dú)采用TAI不應(yīng)作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移無法切除患者的一線治療方案。門靜脈栓塞術(shù)(PVE)是由Makuuchi提出，通過PVE誘導(dǎo)患側(cè)肝組織萎縮和健側(cè)肝組織代償性增大來防止術(shù)后肝衰竭，使手術(shù)成為可能。Anne等[42]的研究結(jié)果表明，即使在患者進(jìn)行新輔助化療的同時(shí)進(jìn)行PVE治療仍然可以使健側(cè)肝臟代償性增大，從而減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生。

8.2.4 靶向治療 近年興起的靶向治療對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后也有顯著改善。靶向治療藥物主要有兩類：表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)拮抗劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR) 拮抗劑(avastin)。西妥昔單抗是靶向人EGFR的嵌合性IgG 1單抗，主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療，有效率(CR+PR)達(dá)11%～30%，MST可達(dá)6.9～8.6個(gè)月。近期，K-RAS基因在靶向治療中成為熱點(diǎn)，K-RAS基因可以是正常狀態(tài)(野生型)或異常狀態(tài)(突變型)，野生型K-RAS基因患者對(duì)西妥昔單抗有良好的反應(yīng)率。新輔助化療聯(lián)合貝伐單抗、西妥昔單抗以及EGFR藥物是CLM治療的一大進(jìn)展。有報(bào)道表明西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和(或)奧沙利鉑的新輔助化療使患者對(duì)化療方案的反應(yīng)率提高到70%[43]。

8.2.5 射頻消融(RFA) 一般認(rèn)為RFA治療對(duì)<3 cm的肝轉(zhuǎn)移灶可以達(dá)到根治的目的，但對(duì)于直徑>3 cm的病灶療效欠佳，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，僅能作為姑息性治療手段或新輔助治療。文獻(xiàn)報(bào)道不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行RFA治療后5年生存率為14%～55%。也有觀點(diǎn)認(rèn)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行RFA治療的近遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步研究。NCCN指南認(rèn)為RFA可以與手術(shù)切除相結(jié)合，但對(duì)于適合手術(shù)切除的患者不推薦RFA治療。

8.3 個(gè)體化的綜合治療與預(yù)后

目前，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的治療首選手術(shù)療法。因結(jié)直腸癌靜脈回流的解剖學(xué)特點(diǎn)，使肝臟有時(shí)是癌轉(zhuǎn)移的唯一器官，以至切除肝轉(zhuǎn)移灶就可以達(dá)到根治目的，但多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，或者是肝切除術(shù)后仍有50%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此現(xiàn)在提倡個(gè)體化綜合治療，積極采用以手術(shù)治療為主的綜合治療可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，顯著改善預(yù)后[44]。同時(shí)，隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，早期、孤立、較小的肝轉(zhuǎn)移灶可以更早的被發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除率不斷提高；手術(shù)、麻醉及圍手術(shù)期處理水平的提高也降低了手術(shù)并發(fā)癥和病死率，這為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的積極治療創(chuàng)造了很好的條件[2]。

9 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的分子指標(biāo)

近年來，對(duì)分子生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)了一些指標(biāo)可以預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性及幾率，包括EGFR、VEGFR、p53基因、K-Ras/MMP、OPN、CD44、MVD等，同時(shí)他們也是不良預(yù)后因素。CD44又稱為Hermes抗原，Ngan等[45]研究發(fā)現(xiàn)CD44在大腸癌中的表達(dá)顯著高于正常組織，CD44變異體在大腸癌的預(yù)后估計(jì)方面有很大的潛在應(yīng)用價(jià)值。國(guó)內(nèi)外亦有許多專家報(bào)道肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF) mRNA、nm23等生物學(xué)指標(biāo)與大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，他們可以促進(jìn)大腸癌組織的浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且可以相互作用，增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移能力，如VEGF和MVD，p53和MMP，OPN和CD44等，對(duì)其進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)可以提高轉(zhuǎn)移和預(yù)后的預(yù)測(cè)概率[46]。

綜上，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)因素主要有患者一般狀況、原發(fā)瘤分化程度、原發(fā)瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、血清CEA、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移灶大小、轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時(shí)機(jī)、有無肝外其他臟器轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶治療方法(手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式、手術(shù)切緣、新輔助化療、術(shù)后化療、TACE、PVE、RFA等)。其中肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、大小、治療方法，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、原發(fā)瘤分化程度、血清CEA及有無肝外臟器轉(zhuǎn)移對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響較為肯定，患者一般狀況對(duì)預(yù)后的影響尚不是十分明確。相信經(jīng)過不斷的探索最終能夠發(fā)現(xiàn)影響患者預(yù)后的眾多因素，指導(dǎo)醫(yī)生選擇合理治療方案和正確判斷預(yù)后，從而改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。

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610081 四川 成都，成都大學(xué)附屬醫(yī)院 普外科

曾云龍，男，住院醫(yī)師，從事普外科的臨床診治和科研工作，E-mail: 303795787@qq.com

李 俊，男，住院醫(yī)師，從事普外科的臨床診治和科研工作，E-mail: junl_paper@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.05.003

1674-4136(2016)05-0287-07

2016-03-18][本文編輯：李 慶]