傅鍵炯石佳娜

·藥學(xué)園地·

替加環(huán)素不良反應(yīng)類型及其防治策略

傅鍵炯1石佳娜2

替加環(huán)素；不良反應(yīng)；綜述

替加環(huán)素（tigecycline，tigcil）是首個用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類（glycylcyclines）新型廣譜抗生素[1]，特別是對泛耐藥致病菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌）均具有非常高的活性，主要用于治療成年患者復(fù)雜皮膚、軟組織感染和復(fù)雜腹腔內(nèi)感染，如燒傷感染、深部軟組織感染等，其常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心和嘔吐等胃腸道不適，一般可耐受；其嚴重不良反應(yīng)有胰腺炎、肝臟衰竭、低血糖、凝血功能障礙等。為此，我們檢索PUBMED、Elsevier、EBSCO、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，將收集到的國內(nèi)外替加環(huán)素所致的不良反應(yīng)，尤其是嚴重不良反應(yīng)進行綜述，為臨床合理用藥及避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考。

1 不良反應(yīng)類型

1.1 急性胰腺炎 國內(nèi)外報道替加環(huán)素的不良反應(yīng)中比例最高的是胰腺炎。Gilson等[2]首次報道替加環(huán)素相關(guān)性胰腺炎，35歲男性患者采用替加環(huán)素、亞胺培南和阿米卡星聯(lián)合治療方案，替加環(huán)素初始劑量100mg靜脈滴注，1天1次，后改為50mg靜脈滴注，每12h1次，患者于開始接受治療即出現(xiàn)了惡心、嘔吐的癥狀，未予重視，在接受治療的第13天出現(xiàn)持續(xù)的腹痛，血清脂肪酶水平為正常值的16倍，腹部CT掃描證實為急性胰腺炎。立即停用替加環(huán)素換用磷霉素，48h后癥狀全部緩解，停藥43天后血清脂肪酶和淀粉酶水平恢復(fù)正常。Emmanuel等[3]從FDA不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中調(diào)研了截止到2010年12月的數(shù)據(jù)，收集了62例替加環(huán)素相關(guān)的胰腺炎病例，63%病例為女性，年齡在6～89歲，平均年齡56歲，使用替加環(huán)素使用療程1～47天，平均使用12天。

替加環(huán)素引起急性胰腺炎的發(fā)病機制尚不明確。替加環(huán)素為為四環(huán)素類衍生物，因此，我們推測替加環(huán)素可能通過與四環(huán)素類藥物相似的機制引起急性胰腺炎。目前主要有以下3種不同的理論：（1）Steinberg[4]認為四環(huán)素類藥物體內(nèi)不明毒性代謝產(chǎn)物的積聚，最終導(dǎo)致胰腺炎；（2）Elmore等[5]認為四環(huán)素類藥物通過抑制肝細胞內(nèi)30S核糖體亞基在mRNA中的翻譯轉(zhuǎn)錄，抑制蛋白質(zhì)的合成，有缺陷的蛋白質(zhì)不斷積累造成堵塞，進而抑制甘油三酯的釋放，導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生；（3）Gilson等[2]認為是膽汁中替加環(huán)素濃度過高是引起胰腺炎的原因之一。Goteried等[6]發(fā)現(xiàn)單次給予替加環(huán)素100mg后，膽汁中的藥物濃度中值為75.2mg/L，遠遠高于血清中濃度中值0.112mg/L。

在報道的這些病例中，有54例提及性別，其中女性患者有34例，占63%。我們認為替加環(huán)素引起胰腺炎在性別上存在差異，女性風(fēng)險高于男性。替加環(huán)素的用法基本一致，初始劑量為100mg靜脈滴注，1天1次，后改為50mg，每12h1次。使用替加環(huán)素出現(xiàn)胰腺炎最短的為1天，最長為47天，平均12天。替加環(huán)素引起胰腺炎有特異性，與使用劑量與療程關(guān)系不大。

1.2 凝血功能障礙 Pieringer等報道[7]1例54歲終末期腎病女性患者，在使用替加環(huán)素的三周內(nèi)，凝血功能出現(xiàn)障礙，其中國際化標準比值（international normalized ratio，INR）從正常升高至3.08，活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，aPTT）從30.5s延長到＞160s，抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）減少到28%（正常為75～125%）。血中纖維蛋白原降低到 28mg/dL（正常為 180～400mg/dL）。停藥應(yīng)用維生素K拮抗，第4天ATⅢ上升到37%，第5天纖維蛋白原恢復(fù)正常，第6天aPTT恢復(fù)正常。Giacomo等[8]報道1例43歲女性患者，有自身免疫介導(dǎo)肝硬化疾病、脾和腸系膜靜脈血栓、食管曲張、慢性腎臟疾病等，應(yīng)用替加環(huán)素第5天發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，第6天直腸出血，第7天凝血功能明顯變差，停用替加環(huán)素，改用左氧氟沙星和甲氧芐啶-磺胺甲基異惡唑，輸注紅細胞懸液及血漿，維生素K及氨甲環(huán)酸對癥處理后，當(dāng)天凝血功能有所改善。近期Sabanis等[9]報道1例74歲定期血透的腎病終末期女性患者，在使用替加環(huán)素后出現(xiàn)凝血功能異常，INR升高，aPTT延長，出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤積。停替加環(huán)素改用多黏菌素，每天透析，輸注血漿后凝血功能改善。Corvec 等[10]回顧病例發(fā)現(xiàn)入住ICU的重癥患者45例，應(yīng)用高劑量的替加環(huán)素可使纖維蛋白原的濃度下降，INR升高，aPTT延長，改變了患者的凝血功能。Qian等[11]回顧60例應(yīng)用替加環(huán)素的患者，其中20例使用劑量高于常規(guī)劑量的纖維蛋白原濃度下降，凝血酶原時間（PT）和aPTT均有延長。而血小板、轉(zhuǎn)氨酶和肌酐在治療期間無變化。

我們分析替加環(huán)素引起凝血功能障礙的機制與四環(huán)素相似，可影響腸道維生素K吸收以及直接作用于體內(nèi)的凝血瀑布。從發(fā)生不良反應(yīng)的個案報道中分析，女性、腎功能不全和高劑量使用是發(fā)生此類不良反應(yīng)的高危因素。因此，我們建議在嚴重感染使用超常規(guī)替加環(huán)素的時候，應(yīng)注意監(jiān)測凝血功能以及出血情況，尤其是女性腎功能不全的高風(fēng)險患者。

1.3 血細胞減少 說明書指出替加環(huán)素能引起血小板減少，國內(nèi)報道1例女性患者[12]在使用替加環(huán)素第3天引起全血細胞減少1例，停用替加環(huán)素，輸注同型懸浮紅細胞和血小板皮下注射重組人粒細胞刺激因子，停藥5天后血常規(guī)恢復(fù)正常。Maximov等[13]報道2例接受骨髓移植的男孩在使用替加環(huán)素治療后中性粒細胞減少，紅細胞和血小板未減少，停藥后中性粒細胞計數(shù)立即回升。Magnus等[14]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)使用替加環(huán)素比多西環(huán)素要更容易引起白細胞計數(shù)和中性粒細胞細胞減少。

抗菌藥物所致血細胞減少癥主要機制有兩種：一是骨髓抑制作用，典型藥物如氯霉素類、磺胺類藥物；二是藥物通過免疫機制破壞，如磺胺類、抗結(jié)核藥，而許多藥物所致的血細胞減少是雙重機制引起。目前替加環(huán)素引起血細胞減少的機制尚不清楚。筆者分析其機制有可能是骨髓抑制，也有可能是其他多種因素，有待于更多的研究證實。

1.4 低血糖 Kant等[15]在2013年首次報道55歲1型糖尿病男性患者，因骨髓炎應(yīng)用替加環(huán)素三周。在開始使用替加環(huán)素的第一周患者就出現(xiàn)明顯的低血糖反應(yīng)，并兩次送往急診，監(jiān)測血糖水平為19mg/dL （74～118mg/dL）。李昱霖等[16]報道78歲男性患者在使用替加環(huán)素第5天血糖水平較前明顯下降，最低降至2.8mmol/L，考慮低血糖為應(yīng)用替加環(huán)素所致，予以持續(xù)輸注50%葡萄糖注射液處理后，血糖波動在4.2～7.58mmol/L。Laszlo等[17]研究477例應(yīng)用替加環(huán)素治療糖尿病足感染時發(fā)現(xiàn)有34例發(fā)生低血糖事件。

筆者認為，替加環(huán)素引起低血糖的可能機制有：通過促進胰島素釋放、減慢胰島素代謝清除、減少肝糖元生成、抑制糖異生或增加外周組織對葡萄糖的利用等，進而使血糖水平降低?；颊弑旧泶嬖谔悄土慨惓?、肝功能不全、腎功能不全等危險因素，更易引起低血糖反應(yīng)。

1.5 肝功能異常 Laszlo等[17]研究477例應(yīng)用替加環(huán)素治療糖尿病足感染時發(fā)現(xiàn)有15例血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，15例血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高。李娜等[18]應(yīng)用替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者26例，出現(xiàn)肝功能輕度異常1例，應(yīng)用還原型谷胱甘肽治療后無繼續(xù)惡化，停用替加環(huán)素5天后肝功能恢復(fù)正常。Ellis-Grosse等[19]報道566例應(yīng)用替加環(huán)素治療皮膚及皮膚組織感染中發(fā)生谷草轉(zhuǎn)氨酶升高10例，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高8例。陳細秀等[20]報道ICU多重耐藥菌感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療15例，其中1例患者在用藥第5天出現(xiàn)無癥狀性ALT升高至102U/L，按醫(yī)囑給予多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂注射液治療1周后轉(zhuǎn)氨酶降至正常，另1例患者在用藥第7天肝功能檢查示膽紅素升高無皮膚及鞏膜黃染，醫(yī)囑給予多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂注射液治療，替加環(huán)素療程結(jié)束1周后膽紅素恢復(fù)正常。Kaori等[21]收集2004—2009年FDA數(shù)據(jù)庫中描述的248例替加環(huán)素相關(guān)性不良反應(yīng)，其中涉及ALT升高的有28例，肝功能不全的有12例。

有研究[22]顯示，四環(huán)素引起肝損害與白介素IL-18水平升高和肝細胞凋亡密切相關(guān)。我們分析替加環(huán)素引起肝功能異常的機制可能與促進肝細胞凋亡，增加肝臟炎癥因子的分泌以及免疫應(yīng)答相關(guān)。老年人尤其是肝腎功能不全，以及本身有肝臟疾病的患者使用替加環(huán)素應(yīng)密切監(jiān)測AST、ALT等肝臟相關(guān)指標。

1.6 腎功能損害 Kadoyama等[21]收集的從2004—2009年FDA數(shù)據(jù)庫中描述的248例替加環(huán)素相關(guān)性不良反應(yīng)中涉及腎功能不全的有15例。吳冰等[22]報道1例90歲男性患者，既往有嚴重腎功能不全病史，應(yīng)用替加環(huán)素抗感染3天后，肌酐364μmol/L，立即停用替加環(huán)素，停藥后肌酐水平呈進行性下降趨勢，4天恢復(fù)到用藥前水平。

研究[23]顯示，替加環(huán)素主要通過糞便排出體外，腎功能不全和維持性血透者無需調(diào)整劑量。我們建議在對腎功能不全病情危重患者使用替加環(huán)素時，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測患者的腎功能和尿量。

1.7 重型皮疹 Kadoyama等[21]收集從2004—2009 年FDA數(shù)據(jù)庫中描述的248例替加環(huán)素相關(guān)性不良反應(yīng)，在2011年發(fā)現(xiàn)有替加環(huán)素相關(guān)Stevens-Johnson綜合征發(fā)生。孫薇等[24]報道1例77歲男性患者，頭孢哌酮舒巴坦鈉、替加環(huán)素聯(lián)合氟康唑抗感染治療，停用頭孢哌酮舒巴坦鈉2天后，頸部軀干及四肢紅色斑疹繼續(xù)增多，局部出現(xiàn)水泡，最大直徑約3～5cm，伴有破潰脫屑，并逐漸增大融合，請皮膚科會診，考慮為重癥藥疹，停用替加環(huán)素，并用丙球沖擊治療，同時予抗過敏治療，患者皮疹逐漸好轉(zhuǎn)。

李萍[25]分析2013年3—8月收治的23例重癥藥疹患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)抗菌藥物是主要致敏藥物，年齡、接受治療時間、內(nèi)臟受累程度、血白細胞、空腹血糖、白蛋白、AST、ALT均與預(yù)后相關(guān)。目前認為藥疹的發(fā)生是一種免疫應(yīng)答反應(yīng)，當(dāng)機體的免疫系統(tǒng)受到外源性或內(nèi)源性抗原刺激后，體內(nèi)的淋巴細胞能夠識別抗原分子，并發(fā)生活化誘導(dǎo)，進而表現(xiàn)出一系列的免疫反應(yīng)。我們分析替加環(huán)素及其體內(nèi)代謝物能刺激活化誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，從而引起藥疹。

2 不良反應(yīng)的防治策略

替加環(huán)素引起胰腺炎在性別上存在差異，女性風(fēng)險高于男性。因此我們建議，嚴重感染需要使用替加環(huán)素者，特別是女性患者，如出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等癥狀時應(yīng)監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶，必要時進行腹部CT掃描。一旦發(fā)生胰腺炎，應(yīng)立即停藥，禁食直至急性炎癥的癥狀和體征消退，靜脈給予足夠量液體以防止低血容量血癥和低血壓，并給予相應(yīng)的對癥治療。

對于替加環(huán)素引起凝血功能障礙，我們建議在嚴重感染使用超常規(guī)替加環(huán)素的時候，應(yīng)注意監(jiān)測凝血功能以及出血情況，尤其是女性腎功能不全的高風(fēng)險患者。如發(fā)生凝血功能障礙，應(yīng)立即停藥，維生素K及氨甲環(huán)酸對癥處理后，重癥患者可考慮輸注紅細胞懸液及血漿。

替加環(huán)素引起重癥藥疹病應(yīng)強調(diào)綜合治療，除停用藥物外應(yīng)加強營養(yǎng)和支持，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡是治療基礎(chǔ)；早期、足量、規(guī)則使用激素，必要時可使用免疫球蛋白，并加強皮損和口腔護理，保持相對無菌環(huán)境，降低感染率與使用低致敏性、有效抗生素同等重要。

對于替加環(huán)素引起的其他一些不良反應(yīng)相對不是很常見如低血糖、肝功能異常及腎功能異常等，但是其嚴重性需引起注意。總之，臨床使用過程中密切觀察患者尤其是需長時間或者高劑量應(yīng)用替加環(huán)素，重癥患者、女性、高齡體弱者、肝腎功能不全、合并用藥較多者等，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時停藥并對癥處理。

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（收稿：2015-08-06 修回：2015-08-19）

·學(xué)術(shù)探討·

1浙江省諸暨市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（諸暨311800）；2浙江省立同德醫(yī)院藥劑科（杭州310012）

石佳娜，Tel：13003685331；E-mail：shijjnn@126.com