韓雅玲

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《2016年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療療程指南更新》解讀

韓雅玲

雙聯(lián)抗血小板； 冠心病； 指南解讀

雙聯(lián)抗血小板治療(dual anti-platelet therapy，DAPT)已成為接受支架置入的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后患者管理的基石，能夠有效降低支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制劑是目前PCI患者DAPT的金標(biāo)準(zhǔn)，可以顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率，所以在國(guó)內(nèi)外指南中均被列為Ⅰ類建議[3-8]。但對(duì)DAPT的最佳持續(xù)時(shí)間一直存在爭(zhēng)議，不適當(dāng)?shù)乜s短DAPT療程可能會(huì)使患者缺血風(fēng)險(xiǎn)增加；而隨著DAPT療程的延長(zhǎng)，一方面患者的治療費(fèi)用增加，依從性降低，另一方面患者的出血風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，同時(shí)還可能會(huì)影響非心臟外科手術(shù)的實(shí)施[9]。因此，支架置入后DAPT的療程需充分評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

最近，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American college of cardiology，ACC)與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American heart association，AHA)聯(lián)合頒布了一項(xiàng)關(guān)于DAPT療程指南的更新[10-11]。該指南對(duì)ACC和AHA過(guò)去發(fā)表的6項(xiàng)指南DAPT建議進(jìn)行了更新。本文結(jié)合目前最新臨床研究，解讀指南的主要更新內(nèi)容。

1 優(yōu)化DAPT療程的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

近年有關(guān)DAPT療程最佳時(shí)長(zhǎng)的臨床研究結(jié)果仍不一致[12-14]。支持延長(zhǎng)DAPT療程者鑒于PCI術(shù)后內(nèi)皮修復(fù)特點(diǎn)，認(rèn)為罪犯血管和(或)非罪犯血管動(dòng)脈粥樣硬化的不斷演進(jìn)和內(nèi)皮修復(fù)的相對(duì)遲緩導(dǎo)致冠心病患者面臨遠(yuǎn)期主要不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，因此DAPT療程應(yīng)持續(xù)≥12個(gè)月，證據(jù)支持包括DES-LATE[15]、PEGASUS-TIMI 54[16]和DAPT[17]等研究；支持縮短DAPT療程者主要考慮此療法可減少患者的出血等不良事件風(fēng)險(xiǎn)，新一代藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)誘發(fā)支架內(nèi)血栓的概率已明顯下降，并考慮到新型口服抗血小板藥物抑制血小板的作用顯著增強(qiáng)，因此認(rèn)為DAPT療程可≤12個(gè)月，證據(jù)來(lái)源包括PRODIGY[18]、ITALIC[19]和I-LOVE-IT 2[20]等研究。

DAPT研究[17]旨在評(píng)價(jià)置入DES的患者在接受DAPT(阿司匹林+噻吩吡啶類藥物)12個(gè)月后，在阿司匹林基礎(chǔ)上隨機(jī)接受噻吩吡啶類藥物或安慰劑治療18個(gè)月的療效及安全性。對(duì)9961例患者進(jìn)行的分析提示，與安慰劑組相比，噻吩吡啶類藥物組患者支架內(nèi)血栓、主要不良心腦血管事件、心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均降低，而全因死亡和中重度出血風(fēng)險(xiǎn)增高?；贒APT研究隊(duì)列分析，Yeh等[21]提出了DAPT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，用于識(shí)別PCI術(shù)后長(zhǎng)期DAPT可能獲益的人群。對(duì)于PCI術(shù)后1年內(nèi)未發(fā)生過(guò)中重度嚴(yán)重出血或缺血事件的患者，DAPT評(píng)分≥2分提示延長(zhǎng)DAPT療程有利于提高患者獲益風(fēng)險(xiǎn)比，DAPT評(píng)分<2分則提示延長(zhǎng)DAPT療程對(duì)于提高患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)益處。但是，臨床上在確定抗血小板治療策略時(shí)，不僅要考慮患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，還要多方面地考慮其他因素而給予個(gè)體化治療。此外，DAPT研究中包含了許多應(yīng)用第一代DES(目前已退市)的患者，且P2Y12抑制劑全部使用氯吡格雷或普拉格雷，是否并適合于當(dāng)代中國(guó)人群的抗栓實(shí)踐尚有待研究。

PEGASUS-TIMI 54研究[16]入選了31個(gè)國(guó)家1145個(gè)中心21 162例既往1～3年內(nèi)有心肌梗死史、年齡>50歲的穩(wěn)定性冠心病并且合并至少一項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化血栓性危險(xiǎn)因素(年齡≥65歲、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠狀動(dòng)脈疾病或慢性非終末期腎功能不全)患者，隨機(jī)分入替格瑞洛60 mg、每日2次+阿司匹林組，替格瑞洛90 mg、每日2次+阿司匹林組和安慰劑+阿司匹林組，評(píng)估阿司匹林基礎(chǔ)上加用替格瑞洛，并延長(zhǎng)治療時(shí)間(12～24個(gè)月)是否能降低主要不良心腦血管事件發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)DAPT療程可顯著降低不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(替格瑞洛延長(zhǎng)治療60 mg與90 mg的獲益一致)，還可降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期獲益亞組分析顯示，替格瑞洛+阿司匹林長(zhǎng)期治療可為患者帶來(lái)持續(xù)獲益，即延長(zhǎng)治療第1年及后續(xù)2～3年，可分別使主要療效終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低16%和15%[16,22-23]。另外，延長(zhǎng)DAPT療程雖增加了TIMI主要出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但并不增加致死性出血或顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[16,23]。需要強(qiáng)調(diào)，該研究入選的是既往有心肌梗死史合并糖尿病、腎病、多支病變及再發(fā)心肌梗死的缺血事件高危患者，故并非所有心肌梗死患者都能從替格瑞洛延長(zhǎng)治療中獲益，臨床實(shí)踐中是否延長(zhǎng)DATP療程需要平衡獲益/風(fēng)險(xiǎn)比而進(jìn)行。

新近研究支持第二代DES置入術(shù)后DAPT療程可能縮短。ITALIC試驗(yàn)[19]采用第二代DES(Xience V)對(duì)DAPT療程進(jìn)行研究，共入選2031例患者，隨機(jī)對(duì)照6個(gè)月及24個(gè)月DAPT的臨床效果。結(jié)果表明，即使是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，無(wú)論在缺血事件還是出血事件，6個(gè)月DAPT與24個(gè)月DAPT均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SECURITY試驗(yàn)[24]對(duì)置入第二代DES的1399例穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行研究，比較6個(gè)月與12個(gè)月DAPT的臨床終點(diǎn)。結(jié)果亦表明，6個(gè)月的DAPT療效不劣于12個(gè)月的DAPT。由筆者主持開(kāi)展、國(guó)內(nèi)32家中心參與的I-LOVE-IT 2研究[20]，共入選2737例符合冠狀動(dòng)脈DES置入術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的、接近臨床實(shí)踐“真實(shí)事件”的冠心病患者，接受新型生物可降解聚合物涂層鈷鉻合金雷帕霉素(西羅莫司)洗脫支架(BP-SES)或永久性聚合物涂層鈷鉻合金西羅莫司洗脫支架治療。結(jié)果表明：經(jīng)過(guò)18個(gè)月臨床隨訪，BP-SES患者接受6個(gè)月DAPT的凈不良心腦血管事件(7.8%比7.3%，P=0.60)和靶血管失敗(7.5%比6.3%，P=0.32)的發(fā)生率均不劣于12個(gè)月DAPT，說(shuō)明對(duì)于置入BP-SES的患者，服用6個(gè)月DAPT的療效與12個(gè)月相當(dāng)，并且更具安全性。I-LOVE-IT 2研究[20]在涂層可降解DES領(lǐng)域積累了我國(guó)患者數(shù)據(jù)，取得了令人鼓舞的結(jié)果，給不能耐受長(zhǎng)期DAPT的患者提供了一種安全有效的治療選擇[25]。

2 新版指南更新要點(diǎn)

(1)加強(qiáng)抗血小板治療(即阿司匹林+P2Y12抑制劑)和延長(zhǎng)DAPT療程，必須充分權(quán)衡缺血風(fēng)險(xiǎn)降低與出血風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，醫(yī)師需綜合考慮治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比、臨床研究數(shù)據(jù)及患者意愿。

(2)減少阿司匹林日劑量(包括接受DAPT的患者)與出血風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，并且缺血預(yù)防效果與高劑量無(wú)明顯差異。指南更新建議DAPT患者的阿司匹林日劑量為81 mg(范圍：75～100 mg)。

(3)對(duì)于置入DES后接受DAPT的穩(wěn)定型缺血性心臟病患者，至少給予6個(gè)月的氯吡格雷治療(Ⅰ，B-R)；對(duì)于置入裸金屬支架(bare mental stent，BMS)后接受DAPT的穩(wěn)定型缺血性心臟病患者，氯吡格雷治療至少持續(xù)1個(gè)月(Ⅰ，A)。

(4)若穩(wěn)定型缺血性心臟病患者在PCI術(shù)后耐受DAPT，未發(fā)生出血并發(fā)癥，并且無(wú)出血高危因素(如既往DAPT時(shí)出血病史、凝血功能障礙、口服抗凝藥物治療)，則BMS置入患者DAPT中氯吡格雷持續(xù)1個(gè)月以上或DES置入患者DAPT中氯吡格雷持續(xù)6個(gè)月以上可以(Ⅱb，A)。

(5)既往1～3年前有心肌梗死史、年齡>50歲并且合并至少一項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化血栓性危險(xiǎn)因素(年齡≥65歲、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠狀動(dòng)脈疾病或慢性非終末期腎功能不全)接受DAPT治療的穩(wěn)定型缺血性心臟病患者中，對(duì)于DAPT耐受、無(wú)出血并發(fā)癥者以及非出血高危因素者(如既往DAPT時(shí)出血病史、凝血功能障礙、口服抗凝藥物治療)，可以繼續(xù)DAPT。

(6)DES置入后接受DAPT的穩(wěn)定型缺血性心臟病患者中出血高危者(如接受口服抗凝藥物治療)發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥(如顱內(nèi)大手術(shù))或顯性出血的風(fēng)險(xiǎn)很高，P2Y12抑制劑治療3個(gè)月后可以停藥(Ⅱb，C)。

(7)對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架置入后接受DAPT的ACS患者，P2Y12抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)治療應(yīng)至少持續(xù)12個(gè)月(Ⅰ，B-R)。

(8)對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架置入后接受DAPT的ACS患者，P2Y12抑制劑維持治療中，替格瑞洛可以優(yōu)選于氯吡格雷(Ⅱa，B-R)。

(9)冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的ACS患者中，對(duì)于DAPT耐受、無(wú)出血并發(fā)癥者及非出血高危者(如既往DAPT時(shí)出血病史、凝血功能障礙、口服抗凝藥物治療)，可以繼續(xù)DAPT(氯吡格雷或替格瑞洛)超過(guò)12個(gè)月(Ⅱb，A)。

(10)DES置入后接受DAPT的ACS患者中的出血高危者(如接受口服抗凝藥物治療)，發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥(如顱內(nèi)大手術(shù))或顯性出血的風(fēng)險(xiǎn)很高，P2Y12抑制劑治療6個(gè)月后可以停藥(Ⅱb，C-LD)。

(11)對(duì)于正在接受DAPT且擬行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)的ACS患者，應(yīng)在CABG后繼續(xù)接受P2Y12抑制劑治療，確保在ACS發(fā)病后完成12個(gè)月的DAPT(Ⅰ，C-LD)。

(12)單純藥物治療(無(wú)血運(yùn)重建或溶栓)ACS患者接受DAPT，P2Y12抑制劑(氯吡格雷或替格瑞洛)應(yīng)持續(xù)至少12個(gè)月(Ⅰ，B-R)。

(13)對(duì)于聯(lián)合溶栓治療與DAPT的ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者，P2Y12抑制劑(氯吡格雷)至少持續(xù)14 d(Ⅰ,A)，理想情況下至少為12個(gè)月(Ⅰ，C-EO)。

(14)BMS置入患者的非心臟外科手術(shù)應(yīng)推遲30 d，DES置入患者應(yīng)推遲6個(gè)月(Ⅰ，B-NR)。若患者置入支架后因必須行外科手術(shù)不得不停用DAPT中的P2Y12抑制劑，則在外科手術(shù)期間應(yīng)繼續(xù)阿司匹林治療，并在術(shù)后盡快恢復(fù)P2Y12抑制劑治療(Ⅰ，C-EO)。

指南更新認(rèn)為，短DAPT療程用于新一代DES患者更為合理，原因是后者發(fā)生支架內(nèi)血栓的概率明顯下降；對(duì)于置入新一代DES患者，延長(zhǎng)DAPT療程可降低晚期支架內(nèi)血栓及缺血并發(fā)癥發(fā)生率，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于置入新一代DES的既往心肌梗死并且合并缺血高危因素(年齡≥65歲、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠狀動(dòng)脈疾病或慢性非終末期腎功能不全)患者，延長(zhǎng)DAPT更有利于提高獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，并且不會(huì)增加死亡率。臨床實(shí)踐中醫(yī)師應(yīng)依據(jù)冠心病疾病類型、再灌注方法和缺血及出血風(fēng)險(xiǎn)選擇適宜的DAPT療程。此外，指南更新建議高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者優(yōu)選新型口服抗血小板藥物行DAPT；并就DAPT療程至少12個(gè)月、短程DAPT及延長(zhǎng)DAPT療程超過(guò)12個(gè)月的適用人群作了詳細(xì)建議，其核心建議原則在于高缺血風(fēng)險(xiǎn)、低出血風(fēng)險(xiǎn)患者考慮長(zhǎng)DAPT療程，并選用新型口服抗血小板藥物；低缺血風(fēng)險(xiǎn)、高出血風(fēng)險(xiǎn)者考慮短DAPT療程。因此，個(gè)體化、動(dòng)態(tài)調(diào)整的方案可能是未來(lái)抗血小板治療選擇的方向。

3 存在的問(wèn)題

此領(lǐng)域仍有一些重要問(wèn)題亟待解決。如ACS合并心房顫動(dòng)患者的最佳DAPT策略，極高危患者(多支血管病變、外周動(dòng)脈疾病和慢性腎病)的優(yōu)化長(zhǎng)DAPT療程策略，新型抗血小板藥物時(shí)代非維生素K口服抗凝藥的作用等?？傊?，醫(yī)學(xué)界對(duì)于DAPT療程的爭(zhēng)論仍將繼續(xù)，期待將來(lái)開(kāi)展的臨床研究能夠回答上述問(wèn)題，幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行治療策略的選擇。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.002

110016 遼寧沈陽(yáng)，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科

·指南解讀·

R541.4

2016-09-27)