陳艷 袁晉青

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·綜述·

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后接受非心臟外科手術(shù)患者的抗血小板藥物治療

陳艷 袁晉青

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； 非心臟外科手術(shù)； 抗血小板藥物治療

越來越多患者在冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后面臨非心臟外科手術(shù)治療，在圍術(shù)期缺血和出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)都顯著增高。有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后2年內(nèi)，5%～15%患者面臨非心臟外科手術(shù)治療[1]。手術(shù)所引起的高凝和炎癥內(nèi)環(huán)境、圍術(shù)期停用抗血小板藥物以及早期支架置入部位內(nèi)皮化不全等原因，均易造成非心臟外科圍術(shù)期缺血風(fēng)險(xiǎn)增高。相關(guān)研究表明，PCI術(shù)后早期，行擇期非心臟外科手術(shù)所引起的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE；包括全因死亡、非致死性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常和靶血管血運(yùn)重建)和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8%～10%，遠(yuǎn)高于未行外科手術(shù)的患者(1%～5%)[2]。與支架內(nèi)血栓形成相關(guān)的心肌梗死發(fā)生率約70%，致死率高達(dá)20%。圍術(shù)期早期停用抗血小板藥物是發(fā)生支架內(nèi)血栓最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因素，而繼續(xù)抗血小板藥物治療則增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此，圍術(shù)期抗血小板藥物治療策略是臨床醫(yī)師關(guān)注的復(fù)雜難題。本文就這一領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展闡述如下，為臨床工作提供 參考。

1 雙聯(lián)抗血小板藥物治療的療程

PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)可顯著降低缺血事件和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。支架置入處血管內(nèi)皮化前是患者發(fā)生血栓的高危期。裸金屬支架(bare metal stent，BMS)置入后血管內(nèi)皮化過程需要4～6周，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)則需要6～12個(gè)月。因此，《2014年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)血運(yùn)重建指南》[5]推薦：穩(wěn)定性冠心病行PCI的患者，BMS置入術(shù)后DAPT應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月(Ⅰ，A)，DES置入術(shù)后DAPT應(yīng)持續(xù)6個(gè)月(Ⅰ，B)；出血高?；颊逥ES置入術(shù)后DAPT可考慮短期(<6個(gè)月;Ⅱb，A)；缺血高危而出血低危患者應(yīng)超過6個(gè)月(Ⅱb，C)。對于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)行PCI的患者，《2013年美國心臟病學(xué)院基金會/美國心臟協(xié)會(ACCF/AHA)ST段抬高心肌梗死管理指南》[6]、《2014年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)管理指南》[7]明確推薦DAPT超過12個(gè)月(Ⅰ，A)。《2015年ESC NSTE-ACE管理指南》[8]指出：出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，DES置入術(shù)后，可考慮DAPT持續(xù)3～6個(gè)月；在仔細(xì)評估患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮治療超過1年(Ⅱb，A)；過早停用抗血小板藥物增加缺血風(fēng)險(xiǎn)。

2 抗血小板藥物對圍術(shù)期缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

2.1 阿司匹林對圍術(shù)期缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

PCI術(shù)后服用阿司匹林的患者若需非心臟外科手術(shù)治療，目前多數(shù)證據(jù)支持圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林。Collet等[9]納入1358例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者停用阿司匹林后，其30 d死亡、心肌梗死發(fā)生率(21.9%比12.4%，P=0.04)和出血風(fēng)險(xiǎn)(13.7%比5.9%，P=0.03)均顯著高于服用抗血小板藥物的患者。因此，近期停用阿司匹林是ACS患者30 d死亡和出血的獨(dú)立預(yù)測因素。停用阿司匹林至發(fā)生急性腦血管事件平均時(shí)間為(14.3±11.3)d，發(fā)生ACS平均時(shí)間為(8.5±3.6) d，急性外周動(dòng)脈事件平均時(shí)間為(25.8±18.1) d[10]。

Oscarsson等[11]對220例心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，圍術(shù)期使用阿司匹林(75 mg)顯著降低血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后30 d MACE(包括急性心肌梗死、心搏驟停、嚴(yán)重心律失常或心源性死亡)風(fēng)險(xiǎn)(1.8%比9.0%，P=0.02)。Burger等[10]對41項(xiàng)研究共計(jì)49 590例患者進(jìn)行的薈萃分析顯示，缺血性心臟病患者自行停用或圍術(shù)期暫停阿司匹林，MACE(包括腦血管事件、ACS和外周動(dòng)脈缺血事件)風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。此外，阿司匹林可降低圍術(shù)期卒中風(fēng)險(xiǎn)。

阿司匹林在減少缺血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可能增加圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，但嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)并不增加。Mantz等[12]針對中高危出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)(骨科、腹部、泌尿)的290例患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期低劑量阿司匹林(75 mg)組與安慰劑組相比，出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Burger等[10]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林使圍術(shù)期出血并發(fā)癥增加50%，但嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加(顱內(nèi)手術(shù)和經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)除外)。來自肺栓塞預(yù)防研究的間接證據(jù)顯示，與安慰劑組相比，行髖關(guān)節(jié)骨折或關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者圍術(shù)期使用低劑量阿司匹林降低術(shù)后35 d內(nèi)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)(2.9%比2.4%，P=0.04)[13]。但在某些類型的非心臟外科手術(shù)，尤其是顱內(nèi)手術(shù)、扁桃體切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)等，圍術(shù)期使用阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[14]。

POISE-2研究[15]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，低劑量阿司匹林并不降低非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期30 d內(nèi)死亡或非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(7.0%比7.1%，P=0.92)，也不降低30 d內(nèi)全因死亡率、心肌梗死、卒中、肺栓塞或深靜脈血栓等風(fēng)險(xiǎn)，但增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)(4.6%比3.8%，P=0.04)。該結(jié)果不支持非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林，但該研究人群僅23%有冠心病病史，阿司匹林組中只有4.3%患者曾行冠狀動(dòng)脈支架置入，且研究排除了BMS置入6周內(nèi)或DES置入1年內(nèi)行手術(shù)的患者。因此，其研究結(jié)論不能推廣至血栓風(fēng)險(xiǎn)高?；颊?。

綜上所述，建議PCI術(shù)后患者在非心臟外科圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林，若患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)低且需要接受出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)(如顱內(nèi)手術(shù))可考慮暫停阿司匹林。

2.2 雙聯(lián)抗血小板藥物治療對圍術(shù)期缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

PCI術(shù)后DAPT療程始終為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，支架術(shù)后1個(gè)月內(nèi)停用氯吡格雷，在隨后的11個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增高10倍(7.5%比0.7%，P<0.000)[16]。Ho等[17]對3137例ACS患者隨訪發(fā)現(xiàn)，無論保守治療還是接受PCI，早期停用氯吡格雷患者90 d內(nèi)發(fā)生死亡或急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。圍術(shù)期(特別是早期外科手術(shù))停用抗血小板藥物，尤其術(shù)前停藥>5 d是發(fā)生MACE(包括心肌梗死、支架內(nèi)血栓、卒中、心力衰竭、嚴(yán)重心律失?；蛐脑葱孕菘?的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

近年來，圍術(shù)期DAPT對缺血事件的保護(hù)作用受到質(zhì)疑。PARIS研究[19]發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期暫停DAPT(占10.5%，平均暫停6 d)并未增加支架內(nèi)血栓形成(P=0.664)和MACE(包括心源性死亡、支架內(nèi)血栓、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建)風(fēng)險(xiǎn)(P=0.100)。因出血或依從性差等早期(尤其是PCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi))中止DAPT的患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。此外，PARIS研究中大部分血栓事件都發(fā)生在DAPT過程中。更多證據(jù)表明，術(shù)前停用DAPT對圍術(shù)期安全并非絕對有害，總體而言，PCI術(shù)后超過1個(gè)月若需停用抗血小板藥物，與停用DAPT或阿司匹林相比，只停用噻吩吡啶類抗血小板藥物(通常是氯吡格雷)，其短期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)較低[停藥至支架內(nèi)血栓形成的中位時(shí)間(122 d比7 d，P<0.000)][20]。

DAPT在降低血栓風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在不區(qū)別手術(shù)類型的情況下，非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)DAPT患者主要出血事件發(fā)生率為21%，單藥抗血小板藥物治療僅為4%(P<0.001)[21]。盡管圍術(shù)期繼續(xù)DAPT患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但與出血相關(guān)的病殘率和死亡率并不增加。小型手術(shù)(如結(jié)腸鏡下息肉切除)圍術(shù)期繼續(xù)氯吡格雷或DAPT可能增加遲發(fā)性出血發(fā)生率，但絕對風(fēng)險(xiǎn)很小，多數(shù)研究認(rèn)為術(shù)前停用抗血小板藥物并非必要[22]。PCI術(shù)后2個(gè)月內(nèi)患者接受血管、骨科和內(nèi)臟等高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)時(shí)，繼續(xù)DAPT增加輸血發(fā)生率(42.6%比38.5%，P<0.05)，但嚴(yán)重出血未見顯著增加[23]。泌尿系手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)口服阿司匹林主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加20%，DAPT則增加50%[24]。多中心觀察性RECO研究[18]發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)高風(fēng)險(xiǎn)非心臟外科手術(shù)是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前抗血小板藥物停藥≤5 d(OR0.72，95%CI0.35～1.5)或>5 d(OR0.93，95%CI0.48～1.8)出血風(fēng)險(xiǎn)并無顯著差異，但該研究并未區(qū)分圍術(shù)期暫停阿司匹林單藥或氯吡格雷單藥對出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。

綜上所述，DAPT在圍術(shù)期應(yīng)用的安全性需綜合評估患者的風(fēng)險(xiǎn)因素和手術(shù)相關(guān)缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)。對于低出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)或操作，手術(shù)期間不必要停用DAPT。如果必須停藥，阿司匹林單藥治療用于圍術(shù)期二級預(yù)防的安全性相對更高。對于出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，術(shù)前可停用5～7 d抗血小板藥物。

3 非心臟外科手術(shù)患者的風(fēng)險(xiǎn)評估及血運(yùn)重建策略

PCI術(shù)后患者如果面臨非心臟外科手術(shù)，則必須評估下列影響因素：(1)患者個(gè)體血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)；(2)外科手術(shù)類型對出血風(fēng)險(xiǎn)的影響；(3)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的時(shí)機(jī)和策略。

3.1 患者因素對圍術(shù)期血栓/出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

PCI術(shù)后患者高血栓風(fēng)險(xiǎn)的因素[25]包括：(1)冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度和介入特征，如冠狀動(dòng)脈分叉病變、左主干病變、血栓病變、多支架置入、置入長支架或支架直徑小于3 mm、支架置入即刻效果不佳、支架邊緣殘留夾層。(2)支架類型及置入時(shí)間，如BMS置入4～6周內(nèi)或DES置入6～12個(gè)月內(nèi)。(3)患者基礎(chǔ)情況及合并癥，包括高齡、急診非心臟外科手術(shù)、ACS、左心室射血分?jǐn)?shù)低、腎功能不全、糖尿病、對噻吩吡啶類藥物反應(yīng)差、對聚合物過敏等。高出血風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、女性、慢性腎功能不全、貧血、既往卒中、低體重、糖尿病史和高血壓病史。

3.2 外科手術(shù)類型對出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

《美國胸科醫(yī)師協(xié)會圍術(shù)期抗栓治療指南》[2]列出在圍術(shù)期使用抗血小板或抗凝藥物出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)和操作：(1)骨科大手術(shù)(如膝、髖關(guān)節(jié)置換)、嚴(yán)重骨外傷手術(shù)(如骨盆、長骨外傷)、老年人股骨近端骨折術(shù)；(2)神經(jīng)外科手術(shù)(顱內(nèi)/脊髓手術(shù))；(3)泌尿外科手術(shù)(包括腎切除、前列腺/膀胱切除、經(jīng)皮碎石、前列腺穿刺等)；(4)胸外科手術(shù)(如肺切除、食管切除、經(jīng)支氣管鏡手術(shù))；(5)大血管手術(shù)和眼科后房手術(shù)等。低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)或操作包括：小型皮膚手術(shù)、眼科前房手術(shù)(如白內(nèi)障手術(shù))、小型牙科手術(shù)、診斷性內(nèi)鏡檢查和診斷性血管造影等。

3.3 冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建時(shí)機(jī)和策略

部分患者在冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建前可提前預(yù)知是否需要外科手術(shù)。對于此類患者，關(guān)鍵問題在于外科手術(shù)前可否避免血運(yùn)重建，如果必須血運(yùn)重建，何種血運(yùn)重建策略使患者風(fēng)險(xiǎn)最低則是臨床評估的重要內(nèi)容。

3.3.1 外科手術(shù)前避免不必要的血運(yùn)重建 CARP研究[26]中，510例圍術(shù)期心血管事件高危的穩(wěn)定性冠心病患者，在大血管手術(shù)前隨機(jī)接受血運(yùn)重建(PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))或藥物治療。血運(yùn)重建并未降低術(shù)后心肌梗死發(fā)生率(8.4% 比8.4%，P=0.99)或遠(yuǎn)期死亡率(22%比23%，P=0.92)。該研究表明，穩(wěn)定性冠心病患者在外科手術(shù)前進(jìn)行預(yù)防性血運(yùn)重建并不獲益。因此，對于此類患者外科手術(shù)前應(yīng)避免不必要的血運(yùn)重建。

3.3.2 非心臟外科手術(shù)患者的血運(yùn)重建策略 對于外科手術(shù)前必須進(jìn)行血運(yùn)重建的ACS或其他缺血風(fēng)險(xiǎn)高危患者，則應(yīng)權(quán)衡非心臟外科手術(shù)的緊急程度和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行血運(yùn)重建策略的選擇。

3.3.2.1 單純球囊擴(kuò)張 如果患者近期(4周內(nèi))面臨非心臟外科手術(shù)，而術(shù)前必須行血運(yùn)重建，單純球囊擴(kuò)張若能達(dá)到滿意的冠狀動(dòng)脈血流和效果，比支架置入更安全。有研究顯示，單純球囊擴(kuò)張圍術(shù)期死亡和心肌梗死發(fā)生率為0.9%，而支架置入后行心臟外科手術(shù)患者的發(fā)生率為3.9%～32%[27]。雖然單純球囊擴(kuò)張患者不存在支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但仍需將非心臟外科手術(shù)推遲至少2周以待血管損傷修復(fù)，降低急性或亞急性冠狀動(dòng)脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.2.2 支架類型的選擇 對于必須置入支架的患者，支架術(shù)后所需DAPT療程越短，則非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期停用抗血小板藥物可能越安全。因此，預(yù)計(jì)支架術(shù)后4～6周面臨手術(shù)的患者應(yīng)首選BMS。但越來越多的證據(jù)表明，在PCI術(shù)后45～180 d內(nèi)進(jìn)行非心臟外科手術(shù)治療，尤其是180 d以后，患者無論置入BMS還是DES，發(fā)生MACE(包括全因死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和靶血管血運(yùn)重建)的風(fēng)險(xiǎn)相似[21]。而新一代DES的血栓風(fēng)險(xiǎn)更小，安全性更好。Kang等[28]的一項(xiàng)薈萃分析(不針對圍術(shù)期人群)指出，與置入BMS相比，DES術(shù)后1年內(nèi)支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更低，其中依維莫司洗脫支架的血栓發(fā)生率最低。EXCELLENT研究中[29]，依維莫司、西羅莫司洗脫支架術(shù)后6個(gè)月DAPT與其他DES術(shù)后12個(gè)月DAPT相比，不增加1年內(nèi)心血管死亡、心肌梗死和血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)。RESET研究[30]中，Endeavor佐他莫司洗脫支架術(shù)后3個(gè)月行DAPT，在心血管死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、血運(yùn)重建或出血風(fēng)險(xiǎn)方面均不劣于其他DES置入術(shù)后12個(gè)月行DAPT的療效和安全性。歐洲CE標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證新一代Xience Prime和Xience V依維莫司洗脫支架術(shù)后接受至少3個(gè)月行DAPT；Resolute 佐他莫司洗脫支架至少1個(gè)月DAPT[31-32]。新一代生物可降解相容性聚合物支架證據(jù)較少，有研究發(fā)現(xiàn)其支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)低于BMS，但高于依維莫司洗脫支架[28]。 以上研究提示新一代DES所需DAPT療程與支架類型相關(guān)。

3.3.2.3 推遲擇期非心臟外科手術(shù)時(shí)機(jī) 支架術(shù)后越早進(jìn)行非心臟外科手術(shù)，發(fā)生嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)越高。Schouten等[33]研究顯示，支架置入患者早期行非心臟外科手術(shù)(BMS術(shù)后1個(gè)月，西羅莫司洗脫支架術(shù)后3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架術(shù)后6個(gè)月內(nèi))MACE(包括非致死性心肌梗死和心源性死亡)發(fā)生率顯著高于晚期手術(shù)患者(13.3%比0.6%，P=0.002)，圍術(shù)期停用抗血小板藥物對早期手術(shù)MACE風(fēng)險(xiǎn)影響更為顯著。Cruden等[34]發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后6周至1年內(nèi)行非心臟外科手術(shù)的患者，其死亡率是1年后手術(shù)患者的4倍，且與支架類型無關(guān)。

Holcomb等[35]回顧分析發(fā)現(xiàn)，介入術(shù)后6周內(nèi)行非心臟外科手術(shù)的患者，其全因死亡率(3.2%)、心肌梗死發(fā)生率(7.5%)或心肌梗死和血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率(9.0%)最高。6周至6個(gè)月內(nèi)則分別下降至2.1%、3.8%和4.6%，6個(gè)月后至2年內(nèi)則大致穩(wěn)定在1.1%、1.8%和2.3%。對于DES置入術(shù)后6個(gè)月的患者，進(jìn)行擇期、高風(fēng)險(xiǎn)、住院非心臟外科手術(shù)可能獲益更大。

基于已有證據(jù)，《2014年ACC/AHA圍術(shù)期心血管評估中與非心臟外科手術(shù)管理指南》[36]推薦PCI術(shù)后患者若接受擇期非心臟外科手術(shù)，則完成DAPT療程后再接受手術(shù)治療；對于球囊擴(kuò)張及置入BMS的患者，擇期手術(shù)應(yīng)分別延遲14 d和30 d(Ⅰ，B)；對置入DES的患者，擇期手術(shù)最好延遲365 d(Ⅰ，B)；如果DES置入后手術(shù)延遲的風(fēng)險(xiǎn)大于預(yù)期缺血或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，擇期非心臟外科手術(shù)可考慮延遲180 d(Ⅱb，B)?！?014歐洲心臟病學(xué)會/歐洲麻醉學(xué)會(ESC/ESA)非心臟外科手術(shù)心血管評估與管理指南》[37]指出，若手術(shù)延遲風(fēng)險(xiǎn)高，置入BMS患者至少完成1個(gè)月DAPT療程，新一代DES置入患者至少3個(gè)月的DAPT療程，同時(shí)強(qiáng)調(diào)手術(shù)必須在具備PCI條件的醫(yī)院進(jìn)行。

4 圍術(shù)期抗血小板藥物治療策略

PCI術(shù)后非心臟外科手術(shù)患者需關(guān)注以下三個(gè)問題：(1)圍術(shù)期何種抗血小板藥物可以繼續(xù)使用或停用？(2)若要停用，何時(shí)停，何時(shí)恢復(fù)？(3)停用口服抗血小板藥物后，是否需要或如何進(jìn)行橋接治療？在手術(shù)前需要麻醉醫(yī)師、外科醫(yī)師、心血管醫(yī)師針對患者出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評估，并制訂個(gè)體化抗血小板藥物治療方案?；诂F(xiàn)有證據(jù)結(jié)合指南總結(jié)如下。

4.1 延遲的擇期手術(shù)

圍術(shù)期若情況允許，建議繼續(xù)使用阿司匹林。

4.2 限期手術(shù)

歐美指南均指出，若情況允許，建議非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林[2, 36-37]?！?014年ACC/AHA圍術(shù)期心血管評估與非心臟外科手術(shù)管理指南》[36]建議：對于DES或BMS置入術(shù)后4～6周內(nèi)需要行非心臟外科手術(shù)的患者，應(yīng)繼續(xù)DAPT，除非出血的相對風(fēng)險(xiǎn)超過預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的獲益(Ⅰ，C)?！睹绹乜漆t(yī)師協(xié)會圍術(shù)期抗栓治療指南》[2]也指出，在BMS置入術(shù)后6周內(nèi)或DES置入術(shù)后6個(gè)月內(nèi)行非心臟外科手術(shù)的高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者，建議繼續(xù)使用DAPT，而非術(shù)前停用DAPT(Ⅱ，C)；如果圍術(shù)期必須暫停P2Y12抑制劑，在可能的情況下推薦繼續(xù)使用阿司匹林，術(shù)后應(yīng)盡快開始P2Y12抑制劑的治療(Ⅰ，C)；如果圍術(shù)期必須暫停DAPT，外科手術(shù)必須在能夠立即實(shí)施PCI術(shù)的醫(yī)院中進(jìn)行。

如果圍術(shù)期需要暫停所有抗血小板藥物，《2014年ESC/ESA非心臟外科手術(shù)心血管評估與管理指南》[37]推薦阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛在術(shù)前停用至少5 d，普拉格雷至少7 d，如果有可能，在術(shù)后48 h內(nèi)恢復(fù)DAPT。《美國胸科醫(yī)師協(xié)會圍術(shù)期抗栓治療指南》[2]則推薦術(shù)前停用抗血小板藥物7～10 d，手術(shù)24 h后恢復(fù)DAPT?！?014年ACC/AHA圍術(shù)期心血管評估與非心臟外科手術(shù)管理指南》[36]僅提出需術(shù)后盡快恢復(fù)DAPT，同時(shí)指出可通過監(jiān)測血小板功能來指導(dǎo)圍術(shù)期抗血小板藥物治療管理，但缺乏理想的監(jiān)測手段，對出血風(fēng)險(xiǎn)臨界值判定也缺乏證據(jù)。

4.3 急診手術(shù)

急診手術(shù)前沒有時(shí)間對DAPT進(jìn)行調(diào)整，相關(guān)證據(jù)也很少。建議對于出血風(fēng)險(xiǎn)極高的情況(特別是封閉腔內(nèi)出血，如顱內(nèi)、脊柱內(nèi)或眼內(nèi)出血和其他如主動(dòng)脈夾層等急診情況)可以停用DAPT。現(xiàn)有的報(bào)道并不支持急診手術(shù)患者預(yù)防性輸注血小板或使用抗纖溶藥物，但如出現(xiàn)大量或威脅生命的圍術(shù)期出血，推薦輸注血小板或給予其他止血藥物[35]。

4.4 橋接治療

非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期如果需要暫停DAPT，目前尚無公認(rèn)的橋接治療方案。歐美指南明確指出不推薦常規(guī)橋接治療[36-37]?，F(xiàn)有可能的橋接治療藥物包括普通肝素、低分子肝素、直接凝血酶抑制藥(如水蛭素、重組水蛭素)或短效血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥(如替羅非班、依替巴肽)，但治療安全性均無有力證據(jù)。

普通肝素通過腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)激活血小板，反而可能促進(jìn)血栓形成；低分子肝素并無抗血小板作用，用作橋接治療可能增加圍術(shù)期MACE[包括心源性死亡、心肌梗死、再次PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、心力衰竭、新發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛、新發(fā)嚴(yán)重心律失常和心肌細(xì)胞損傷(即單純肌鈣蛋白T升高而無其他心肌梗死證據(jù))]風(fēng)險(xiǎn)。靜脈用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥抗血小板作用強(qiáng)、起效快、半衰期短，理論上是橋接治療的理想選擇。而有研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥的患者術(shù)后支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)依然很高[38]。因此，需要更多研究評估該類藥物橋接治療的有效性和安全性。另一種新型抗血小板藥物坎格瑞洛，與替羅非班相比，起效更快，對P2Y12受體結(jié)合更強(qiáng)。在BIRDGE研究[39]中，PCI術(shù)后等待冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療的患者，隨機(jī)接受坎格瑞洛或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，坎格瑞洛持續(xù)抑制血小板功能，但不增加手術(shù)相關(guān)主要出血風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)研究建議的橋接治療方案如下：(1)圍術(shù)期繼續(xù)使用小劑量阿司匹林(<100 mg/d，神經(jīng)科手術(shù)等高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)可停用)，術(shù)前5 d停用氯吡格雷/替格瑞洛或術(shù)前7 d停用普拉格雷。(2)靜脈血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥術(shù)前48～72 h開始使用，直至術(shù)前4～6 h停用[與ACS-PCI不同，橋接治療無需盡早達(dá)到最大血小板抑制，因此可不用負(fù)荷，直接使用維持劑量，替羅非班0.1 μg/(kg·min)，依替巴肽2.0 μg/(kg·min)]。腎功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)患者可考慮減低劑量(通常減半)，術(shù)前8～12 h即可停用。(3)坎格瑞洛在停用口服P2Y12抑制劑同時(shí)即可使用，術(shù)前1～6 h停用，無需負(fù)荷，無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。建議術(shù)后盡快給予氯吡格雷負(fù)荷劑量治療。鑒于普拉格雷和替格瑞洛出血風(fēng)險(xiǎn)相對高，不建議術(shù)后早期應(yīng)用[1]。若無法口服氯吡格雷，可考慮術(shù)后4～6 h繼續(xù)橋接治療直至開始口服氯吡格雷。

《2014年ESC/ESA非心臟外科手術(shù)心血管評估與管理指南》[37]指出，圍術(shù)期支架內(nèi)血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮靜脈使用可逆性血小板糖蛋白抑制藥(如依替巴肽、替羅非班)進(jìn)行橋接治療?？哺袢鹇逡部捎行б种蒲“骞δ?。應(yīng)避免使用低分子肝素進(jìn)行橋接治療?！?014年ACC/AHA圍術(shù)期心血管評估與非心臟外科手術(shù)管理指南》[36]指出，目前尚無令人信服的證據(jù)表明在停用口服抗血小板藥物后，應(yīng)用其他藥物進(jìn)行橋接治療可降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，因此未做推薦。

5 總結(jié)和展望

PCI術(shù)后非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期抗血小板藥物管理尚有爭議，但DAPT仍然是支架術(shù)后的基礎(chǔ)治療，過早停藥帶來的血栓風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。擇期非心臟外科手術(shù)若無法延后6～12個(gè)月，可考慮冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、置入BMS或單純球囊擴(kuò)張進(jìn)行血運(yùn)重建。限期手術(shù)若需早期停用抗血小板藥物，需要多學(xué)科醫(yī)師評估血栓/出血風(fēng)險(xiǎn)后共同討論決定。急診手術(shù)若無出血極高危情況，建議繼續(xù)原有抗血小板藥物治療?？寡“逅幬锏膫€(gè)體化管理非常重要，目前明確缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)類型也有限，還需指南的進(jìn)一步完善以指導(dǎo)臨床決策。針對早期手術(shù)患者，現(xiàn)有指南大多支持預(yù)防性策略以減少圍術(shù)期停用DAPT可能帶來的血栓風(fēng)險(xiǎn)。然而，我們可以在臨床實(shí)踐中摸索新的策略，如選擇血栓風(fēng)險(xiǎn)更小、需要DAPT療程更短的支架。新一代DES仍有一定比例的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，新一代生物可降解支架可在病變范圍內(nèi)提供有效的血管支撐以利于血管內(nèi)皮損傷愈合，然后降解為無毒化合物，在晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)方面與DES相當(dāng)。藥物涂層球囊這一技術(shù)則是在球囊擴(kuò)張與血管壁病變接觸時(shí)釋放抗再狹窄藥物，意在解決DES的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)和需要長DAPT療程這一弱點(diǎn)，或許將成為需近期接受非心臟外科手術(shù)的患者圍術(shù)期的理想選擇。此外，探索更好的橋接藥物和治療方案也是一個(gè)值得期待的方向。

[1] Capodanno D, Angiolillo DJ. Management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease requiring cardiac and noncardiac surgery. Circulation,2013,128(25):2785-2798.

[2] Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012,141(2 Suppl):e326S-e350S.

[3] Rossini R, Capodanno D, Lettieri C, et al. Prevalence, predictors, and long-term prognosis of premature discontinuation of oral antiplatelet therapy after drug eluting stent implantation. Am J Cardiol, 2011, 107(2):186-194.

[4] 崔煒.解讀最新證據(jù)：再議雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時(shí)間問題.中國介入心臟病學(xué)雜志，2015,23(3)：173-176.

[5] Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J, 2014, 35(37):2541-2619.

[6] O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(4):e78-e140.

[7] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol, 2014,64(24):e139-e228.

[8] Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016, 37(3):267-315.

[9] Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes.Circulation, 2004, 110(16):2361-2367.

[10] Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, et al. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation:review and meta-analysis. J Intern Med, 2005, 257(5):399-414.

[11] Oscarsson A, Gupta A, Fredrikson M, et al. To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a randomized, controlled clinical trial. Br J Anaesth, 2010, 104(3):305-312.

[12] Mantz J, Samama CM, Tubach F, et al. Impact of preoperative maintenance or interruption of aspirin on thrombotic and bleeding events after elective non-cardiac surgery: the multicentre, randomized, blinded, placebo-controlled, STRATAGEM trial. Br J Anaesth, 2011, 107(6):899-910.

[13] Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet, 2000, 355(9212):1295-1302.

[14] Chassot PG, Delabays A, Spahn DR. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth, 2007, 99(3):316-328.

[15] Devereaux PJ, Mrkobrada M, Sessler DI, et al. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med, 2014, 370(16):1494-1503.

[16] Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C, et al. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the PREMIER registry. Circulation, 2006, 113(24):2803-2809.

[17] Ho PM, Peterson ED, Wang L, et al. Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary syndrome. JAMA, 2008, 299(5):532-539.

[18] Albaladejo P, Marret E, Samama CM, et al. Non-cardiac surgery in patients with coronary stents: the RECO study.Heart, 2011, 97(19):1566-1572.

[19] Mehran R, Baber U, Steg PG, et al. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention (PARIS): 2 year results from a prospective observational study. Lancet, 2013, 382(9906):1714-1722.

[20] Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, et al. Safety of short-term discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug-eluting stents. Circulation, 2009, 119(12):1634-1642.

[21] van Kuijk JP, Flu WJ, Schouten O, et al. Timing of noncardiac surgery after coronary artery stenting with bare metal or drug-eluting stents. Am J Cardiol, 2009, 104(9):1229-1234.

[22] Feagins LA,Uddin FS,Davila RE, et al. The rate of post-polypectomy bleeding for patients on uninterrupted clopidogrel therapy during elective colonoscopy is acceptably low. Dig Dis Sci, 2011, 56(9):2631-2638.

[23] Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, et al. Clinical outcome of patients undergoing non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll Cardiol, 2003, 42(2):234-240.

[24] Eberli D, Chassot PG, Sulser T, et al. Urological surgery and antiplatelet drugs after cardiac and cerebrovascular accidents. J Urol, 2010, 183(6):2128-2136.

[25] Riddell JW, Chiche L, Plaud B, et al. Coronary stents and noncardiac surgery. Circulation, 2007, 116(16):e378-e382.

[26] McFalls EO, Ward HB, Moritz TE, et al. Coronary-artery revascularization before elective major vascular surgery. N Engl J Med, 2004, 351(27):2795-2804.

[27] Brilakis ES, Orford JL, Fasseas P, et al. Outcome of patients undergoing balloon angioplasty in the two months prior to noncardiac surgery. Am J Cardiol, 2005, 96(4):512-514.

[28] Kang SH, Park KW, Kang DY, et al. Biodegradable-polymer drug-eluting stents vs. bare metal stents vs. durable-polymer drug-eluting stents: a systematic review and Bayesian approach network meta-analysis. Eur Heart J, 2014, 35(17):1147-1158.

[29] Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents The Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation, 2012, 125(3):505-513.

[30] Kim BK, Hong MK, Shin DH, et al. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). J Am Coll Cardiol, 2012, 60(15):1340-1348.

[31] Abbott. Abbott′s XIENCE PRIMETMand XIENCE V?drug eluting stents receive indication in Europe for minimum 3-month duration of dual anti-platelet therapy.[EB/OL][2012-5-15]. http://www.ptca.org/news/2012/0515_XIENCE.html.

[32] Burt Cohen.Medtronic stent gets CE mark label update for one month of DAPT. [2013-3-4].http://www.ptca.org/news/2013/0304_MEDTRONIC_RESOLUTE.html.

[33] Schouten O, van Domburg RT, Bax JJ, et al. Noncardiac surgery after coronary stenting: early surgery and interruption of antiplatelet therapy are associated with an increase in major adverse cardiac events. J Am Coll Cardiol, 2007,49(1):122-124.

[34] Cruden NL, Harding SA, Flapan AD, et al. Previous coronary stent implantation and cardiac events in patients undergoing noncardiac surgery. Circ Cardiovasc Interv,2010, 3(3):236-242.

[35] Holcomb CN, Graham LA, Richman JS, et al. The incremental risk of noncardiac surgery on adverse cardiac events following coronary stenting. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(25):2730-2739.

[36] Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, et al. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American College of Surgeons, American Society of Anesthesiologists, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Rhythm Society, Society forCardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, and Society of Vascular Medicine Endorsed by the Society of Hospital Medicine. J Nucl Cardiol, 2015, 22(1):162-215.

[37] Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, et al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J, 2014, 35(35):2383-2431.

[38] Alshawabkeh LI, Prasad A, Lenkovsky F, et al. Outcomes of a preoperative "bridging" strategy with glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors to prevent perioperative stent thrombosis in patients with drug-eluting stents who undergo surgery necessitating interruption of thienopyridine administration. EuroIntervention, 2013, 9(2):204-211.

[39] Angiolillo DJ, Firstenberg MS, Price MJ, et al. Bridging antiplatelet therapy with cangrelor in patients undergoing cardiac surgery: a randomized controlled trial.JAMA, 2012, 307(3):265-274.

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.014

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