陳磊，常榮

? 綜述 ?

亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態(tài)性的研究進展

陳磊1，常榮2

近年來，國內(nèi)外一系列研究證實高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是心血管疾病的獨立危險因子［1］。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是同型半胱氨酸（Hcy）代謝關(guān)鍵酶之一，其基因突變可引起血漿中Hcy水平輕中度升高［2］?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類MTHFR有15種點突變類型，其中最常見最重要的是C677T的突變。對于不同民族、不同地域人群來說，其基因型分布存在差異。早期發(fā)現(xiàn)其基因型并實施有效干預(yù)，對于有效控制我國腦卒中及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要臨床意義。

1 Hcy代謝途徑及生理作用

Hcy主要源于蛋氨酸的分解代謝，影響Hcy代謝過程的酶包括MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）等。其中MTHFR的C677T基因突變是產(chǎn)生輕中度高Hcy最常見的一個遺傳決定因素［2］。MTHFR基因定位于染色體1q36.3，其最常見最重要的是C677T的突變，可使MTHFR活性下降，并產(chǎn)生不耐熱性。5-甲基四氫葉酸在Hcy主要代謝途徑作為其再甲基化過程的甲基供體，在MTHFR的作用下由5，10-甲基四氫葉酸代謝生成。如果MTHFR活性的下降，可使5-甲基四氫葉酸的生成減少，Hcy再甲基化受阻，那么Hcy就會在細(xì)胞內(nèi)蓄積，最終導(dǎo)致Hcy濃度升高。

近年來，國內(nèi)外大量研究表明，血漿總同型半胱氨酸（tHcy）是導(dǎo)致心血管病，尤其是腦卒中發(fā)生的一個重要危險因素［3］。血中Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險增加59%，缺血性心臟病風(fēng)險升高約32%。而血中Hcy降低3 μmol/L，可降低腦卒中風(fēng)險約24%，降低缺血性心臟病風(fēng)險約16%［4］。同時，美國卒中指南把人體血中Hcy水平大于10μmol/L時稱為HHcy，凡是原發(fā)性高血壓伴有HHcy界定為“H型”高血壓［3，5］。而且HHcy和高血壓對增加心血管疾病發(fā)生具有顯著協(xié)同作用［6，7］。

HHcy導(dǎo)致心血管病發(fā)生的的機制目前尚不完全清楚，其可能的機制有：Hcy引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，包括內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張功能損害，減少一氧化氮的生物利用度，增加內(nèi)皮細(xì)胞對循環(huán)單核細(xì)胞的聚集和吸附，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用［3，8］。此外，Hcy還通過活化炎癥反應(yīng)、引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)，以及影響脂類代謝、促進平滑肌細(xì)胞增殖等方式，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，進而導(dǎo)致心血管病的發(fā)生［9］。

2 MTHFR C677T基因多態(tài)性對不同心血管疾病的意義

2.1MTHFR C677T基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)系 Real JT等研究發(fā)現(xiàn)MTHFR的TT基因型人群中血漿Hcy水平顯著高于CC基因型和CT基因型，在男女中差異有統(tǒng)計學(xué)意義［10］。同時，梁長流等的研究也證實了這點，該研究表明男性MTHFR C677T基因的TT基因型水平顯著高于CC+CT基因型，該研究男性中TT和CC+CT基因型中H型高血壓所占的比例分別是88.5%和65.3%，而女性分別為77.1%和36.7%。TT基因型發(fā)生H型高血壓的發(fā)病風(fēng)險與CC+CT基因型相比顯著增加［11］。因此，我們可認(rèn)為MTHFR677T突變基因型通過影響Hcy水平增加高血壓發(fā)病風(fēng)險，而且，在高血壓人群中不同性別TT基因型有顯著差異，其原因有待進一步研究。

2.2MTHFR C677T基因多態(tài)性與腦卒中的關(guān)系 Boushey等通過Meta分析證明血漿Hcy濃度升高是腦卒中的獨立危險因素，血漿Hcy濃度與發(fā)生腦卒中的危險度呈量效關(guān)系［12］。在國內(nèi)，Li等［13］對中國人進行的一項大規(guī)模多中心研究表明， MTHFR677T突變基因型可使男性腦血栓形成危險性增加1.45倍。陳梅玲等［14］研究發(fā)現(xiàn)，TT基因型血Hcy水平均顯著高于CT和CC基因型者；而CT基因型者血Hcy水平與CC基因型者相近，說明TT純合子突變可引起血漿Hcy水平增高，同時發(fā)現(xiàn)TT突變基因型與動脈粥樣硬化性腦梗死顯著相關(guān)。但也有研究表明對于青年缺血性腦血管病來說，HHcy為其獨立危險因素，MTHFR基因多態(tài)性意義尚未得到證實［15］，這可能與樣本量較少有關(guān)。因此，我們可認(rèn)為MTHFR677T突變基因型可通過影響血中Hcy水平增加腦梗死發(fā)病風(fēng)險，但也存在需進一步研究的問題，例如青年缺血性腦血管病與MTHFR C677T基因多態(tài)性的關(guān)系等。

2.3MTHFR C677T基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系 Wald DS等［16］進行一項關(guān)于Hcy與心血管疾病關(guān)系的meta分析，該研究納入16848例病例，研究結(jié)果表明血漿Hcy每增加5μmol/L，發(fā)生心血管病的危險性增加1.65倍。同時靳鈺等［17］也得出同樣的結(jié)論，其選擇原發(fā)性高血壓患者405例為高血壓組，高血壓合并冠心病患者400例為冠心病組，健康體檢者400例為對照組，研究結(jié)果表明攜帶TT基因型高血壓患者冠心病的風(fēng)險明顯高于與攜帶CC或CT基因型患者，冠心病組TT基因型患者血漿總膽固醇（TC）和Hcy水平明顯高于CC+CT型。故可考慮高血壓患者冠心病的發(fā)病風(fēng)險升高可能是由于攜帶TT基因型高血壓患者TC及Hcy水平增高所致，由此認(rèn)為該基因多態(tài)性可能在高血壓患者冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。但由于高血壓和冠心病是多因素、多基因性疾病，遺傳因素的影響是基因與環(huán)境、基因與基因之間及基因內(nèi)部不同位點之間協(xié)同作用的結(jié)果，需要更深入的研究。

3 不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多態(tài)性的相關(guān)研究

3.1不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多態(tài)性分布特點 MTHFR C677T突變基因發(fā)生頻率存在種族、地域差異。呼日勒等［18］發(fā)現(xiàn)蒙古族原發(fā)性高血壓?。‥H）患者TT基因型頻率為15%，與對照組比無統(tǒng)計學(xué)差異。T等位基因頻率32%，與對照組比無統(tǒng)計學(xué)差異。但其中單純收縮期高血壓（ISH）組與健康對照組相比，TT基因型頻率與T等位基因頻率均高于對照組，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義；馬萍等［19］研究表明寧夏回族原發(fā)性高血壓病T基因型頻率為22.6%，T等位基因頻數(shù)在為42.8%；寧夏回族正常人群和漢族正常人群T純合型突變頻率分別為10.7%和13.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與法籍加拿大人接近，低于北京城區(qū)漢族人群。張蕾等［20］通過研究發(fā)現(xiàn)在傣族EH患者T基因型頻率為23.3%，其對照組T基因型頻率為21.3%。高原原等研究發(fā)現(xiàn)上海市社區(qū)人群中，EH患者TT基因型頻率為18%，與對照組比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。T等位基因頻率38.5%，與對照組比差異無統(tǒng)計學(xué)意義［21］。南豫北地區(qū)漢族EH人群中，病例組MTHFR C677T基因CC基因型頻率分別為21.3%、CT基因型頻率為46.0%、TT基因型頻率為32.7%，T等位基因頻率為55.7%，C等位基因頻率為44.3%；對照組MTHFR（C677T）基因CC基因型頻率分別為40.7%、CT基因型頻率為44.7%、TT基因型頻率14.6%，T等位基因頻率為37.0%，C等位基因頻率為63.0%［22］。邢繡榮等［23］研究北京城區(qū)漢族人群TT純合子占20.6%。就EH人群來看：不同地區(qū)、不同民族（蒙古族、傣族、回族、漢族等）之間MTHFR C677T基因型存在明顯差異，且有統(tǒng)計學(xué)意義；同一地區(qū)，不同民族之間（如同為寧夏地區(qū)的漢族和回族）MTHFR C677T基因型存在差異，但結(jié)果并無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量有關(guān)；而同一民族（漢族）、不同地區(qū)（北京、上海、南豫北地區(qū)）MTHFR C677T基因型存在差異。由此可見，MTHFR基因在人群分布不僅存在民族差異性，也存在地域差異性。

3.2不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性 研究表明Hcy是導(dǎo)致心血管病，尤其是腦卒中發(fā)生的一個重要危險因素［3］，且發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T的TT基因型與心腦血管疾病關(guān)系尤為密切。在我國上海社區(qū)人群、北京漢族人群及南豫北地區(qū)漢族EH人群中的研究均證實這點；馬萍等［19］關(guān)于寧夏回漢人群MTHFR C677T基因多態(tài)性的研究得出相同的觀點。但在有些少數(shù)民族人群中的研究卻發(fā)現(xiàn)有所不同，在蒙古族原發(fā)性高血壓病人群中發(fā)現(xiàn)：MTHFR基因C677T突變可能是蒙古族人群患ISH的可能危險因素之一，但蒙古族正常人群與高血壓人群及ISH人群之間的tHcy水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義［18］。張蕾等通過研究發(fā)現(xiàn)，在傣族人群中，高血壓組與健康組C667T等位基因頻率分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［20］。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是在傣族人群可能還存在其他保護基因?qū)е翲cy的低表達(dá)，也可能和其生活習(xí)慣、生活方式有關(guān)。當(dāng)然，這也可能與這些研究樣本偏少有關(guān)。

4 展望

隨著我國人口老齡化出現(xiàn)，心腦血管疾病的人群日益增多，心腦血管疾病發(fā)生后對患者及其家庭都是沉重的負(fù)擔(dān)，因此預(yù)防和控制就顯得尤為重要。我們應(yīng)該從實際出發(fā)，結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，運用最新研究成果，積極開展相關(guān)的診療，才能實現(xiàn)我國居民的健康發(fā)展。就我國而言，進一步研究不同地域、不同民族MTHFR C677T基因多態(tài)性與心腦血管疾病相關(guān)性，早期發(fā)現(xiàn)并實施有效干預(yù)，對于有效控制我國腦卒中及心血管病的高發(fā)具有重要意義。

［1］ Petramala L，Acca M，F(xiàn)rancucci CM，et al. Hyperhomcysteinemia：a biochemical link between bone and cardiovascular system diseases［J］. Endocrinological Investigation，2009，32（4 Suppl） :10.

［2］ 林小慧，李娜，董玉娟，等. 同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性與動脈粥樣硬化和腦梗死［J］. 國外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊，2004，12（5）:367-70.

［3］ 胡大一，徐希平. 有效控制“H 型”高血壓-預(yù)防卒中的新思路［J］. 中華內(nèi)科雜志，2008，47（12）:976-7.

［4］ Jiang S，Peng S，Xu X，et al. The C677T polymorphism of the meth ylenetetrahydrofolate reductase gene is associated with the level of decrease on diastolic blood pressure in essential hypertension patients treated by angiotensin-converting enzyme inhibitor［J］. Thrombosis Research，2004，113（6）:361-9.

［5］ Sacco RL，Adams R，Albers G，et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from The American Heart Association /American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the council on cardiovascular radiology and intervention : the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline［J］. Stroke，2006，37（2）:577-617.

［6］ Woo KS，Chook P，Chan LL，et al. Long-term improvement in homocysteine levels and arterial endothelial function after 1-year folic acid supplementation［J］. AM J Med，2002，112（7）:535-9.

［7］ 葉德壽，李英，李東野，等. 血漿同型半胱氨酸與原發(fā)性高血壓的流行病學(xué)研究［J］. 臨床心血管病雜志，2005，21（9）:536-8.

［8］ 郭玲，王麗華. 同型半胱氨酸與原發(fā)性高血壓相關(guān)性研究［J］. 社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2008，6（9）:32-4.

［9］ 相春霞，鄧婉秋，杜迎. 葉酸和B族維生素對急性腦梗死患者高同型半胱氨酸血癥的研究［J］. 北京醫(yī)學(xué)，2009，31（7）:443-4.

［10］ Real JT，Martinez-Hervas S，Garcia-Garcia AB，et al. Association of C677T polymorphism in MTHFR gene，high homocysteine and low HDL cholesterol plasma values in heterozygous familial hypercholesterolemia［J］. J Atheroscler Thromb，2009，16 （6）:815-20.

［11］ 梁長流，蔣善群，彭少杰，等. MTHFR C677T基因多態(tài)性與高同型半胱氨酸型高血壓關(guān)聯(lián)性研究［J］. 中國疾病控制雜志，2011，15（6）:480-4.

［12］ Boushey CJ，Beresford SA，Omenn GS，et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes［ J］.JAMA，1995，274（13）:1049 -57.

［13］ Li Z，Sun L，ZhangH，et al. Elevated plasma homocysteine was associated with hemorrhagic and ischemic stroke， but methylenetetr ahydrofolate reductase gene C677T polymorphism was a risk factor for thrombotic stroke: a Multicenter Case-Control Study in China［J］. Stroke，2003，34（9）:2085-90.

［14］ 陳梅玲，林小慧，李清華，等. 動脈粥樣硬化性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸水平及亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性［J］. 中國動脈硬化雜志，2010，18（9）:733-6.

［15］ 高娟，郭力. 血漿同型半胱氨酸水平、MTHFR基因多態(tài)性和青年腦梗死的關(guān)系［J］. 河南職工醫(yī)學(xué)學(xué)報，2007，24（2）:7-9.

［16］ Wald DS，Law M，Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis［J］. BMJ，2002，325（7374）:1202.

［17］ 靳鈺，趙連友，侯允天，等. 亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓患者合并冠心病的相關(guān)性研究［J］. 中華老年心血管雜志，2011，13（12）:1081-3.

［18］ 呼日勒，趙世剛，牛廣明，等. N5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與蒙古族原發(fā)性高血壓病及高血壓病合并腦血管病的關(guān)系［J］. 卒中與神經(jīng)疾病，2007，14（1）:13-5.

［19］ 馬萍，覃數(shù)，劉海燕，等. 寧夏回、漢族亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性的分布特點及其與原發(fā)性高血壓的關(guān)系重慶［J］. 醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，36（11）:1364-7.

［20］ 張蕾，孫浩. 同型半胱氨酸及其代謝酶亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性在傣族高血壓及正常人群的分布研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（9）:3183-5.

［21］ 高原原，詹思延，尹香君，等. 亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)系［J］. 北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1999，31（4）:371.

［22］ 姚蕊，張會敏，張俊蕾，等. 河南漢族原發(fā)性高血壓患者MTHFR基因C677T多態(tài)性位點檢測［J］. 中國老年醫(yī)學(xué)雜志2013，33（5）:1001-3

［23］ 邢繡榮，華琦. 亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與高血壓及心臟結(jié)構(gòu)功能的相關(guān)性［J］. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2007，32（7）:741-3.

本文編輯：阮燕萍

R541

A

1674-4055（2016）01-0113-02

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