林向楠石 磊高振利張 鵬張海平綜述 金海榮審校

1. 青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院泌尿外科（煙臺(tái) 264000）；2. 煙臺(tái)棲霞市人民醫(yī)院泌尿外科

糖尿病性勃起功能障礙中血管因素發(fā)病機(jī)制的研究

林向楠1△石 磊1高振利1張 鵬1張海平2綜述 金海榮1審校

1. 青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院泌尿外科（煙臺(tái) 264000）；2. 煙臺(tái)棲霞市人民醫(yī)院泌尿外科

勃起功能障礙（erectile dysfunction, ED）是指陰莖勃起的程度不能達(dá)到和（或）維持，以獲得滿意的性生活[1]。ED是一種高發(fā)的男性糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）并發(fā)癥，75%的DM患者勃起功能有不同程度的損傷，其發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，并隨著年齡增長(zhǎng)和病程進(jìn)展而加重[2]。5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type5，PDE5）抑制劑是目前治療ED的常用藥物，但其有效率在糖尿病和非糖尿病性勃起功能障礙患者存在顯著不同[3]。事實(shí)上，ED被認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙和血管疾病的早期表現(xiàn)[4]，而嚴(yán)重的血管內(nèi)皮功能障礙是影響PDE5抑制劑療效的最重要因素[5]。本文就血管相關(guān)因素在勃起功能障礙中的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

一 、陰莖勃起機(jī)制

正常的陰莖勃起是一種神經(jīng)血管事件，此過(guò)程與感官刺激、心理和激素等諸多因素相關(guān)。機(jī)體受到相關(guān)刺激后，陰莖海綿體（corpus cavernosum，CC）神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)（Nitric oxide, NO），介導(dǎo)陰莖內(nèi)動(dòng)脈和海綿體平滑肌的舒張，增加動(dòng)脈供血量，減少靜脈回流，陰莖海綿體內(nèi)血液灌注總量是增加的，此時(shí)陰莖脹大勃起。勃起后陰莖海綿體內(nèi)壓（intracavernosal pressure，ICP）迅速升高，動(dòng)脈血流入減少，靜脈血回流也相對(duì)減少，保持平衡，此時(shí)維持勃起狀態(tài)[6]。

二 、糖尿病性勃起功能障礙（diabetic erectile dysfunction，DED）

陰莖勃起涉及到很多種因素，有報(bào)道稱(chēng)DED的患病率與年齡成正相關(guān)[7]，但ED不是衰老的必然結(jié)果，其它與年齡相關(guān)的因素也介導(dǎo)了ED的發(fā)生[1]。肖旺清等[8]研究發(fā)現(xiàn)，老年男性身體機(jī)能下降，抵抗疾病能力減弱，是慢性疾病的高發(fā)人群，其性腺功能呈減退趨勢(shì)，內(nèi)分泌水平相對(duì)紊亂，因此老年糖尿病患者更易發(fā)生勃起功能障礙。

三、血管組織病變

隨著糖尿病病程進(jìn)展，機(jī)體血管不可避免的會(huì)發(fā)生損傷，其中陰莖海綿體作為一種由平滑肌和膠原基質(zhì)構(gòu)成的特殊血管系統(tǒng)，它的持續(xù)損傷會(huì)引起勃起功能的改變。DM患者體內(nèi)糖脂代謝異常，使血液粘稠度增高，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致血管管腔狹窄，有時(shí)形成的血栓會(huì)進(jìn)一步加重狹窄，此病理過(guò)程發(fā)生在陰莖血管時(shí)，會(huì)降低勃起時(shí)海綿體的有效灌注量。Simopoulos等[9]通過(guò)動(dòng)物對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)糖尿病兔的海綿體動(dòng)脈管腔明顯狹窄，勃起時(shí)動(dòng)脈血液灌注顯著減少，影響勃起功能。而陰莖組織缺血會(huì)使血管內(nèi)皮及海綿體平滑肌正常細(xì)胞數(shù)量減少，凋亡細(xì)胞增加，誘發(fā)海綿體組織纖維化等病理改變，使平滑肌舒縮功能發(fā)生異常，最終導(dǎo)致ED[10]。

糖尿病血管組織病理改變的相關(guān)因素較多[10]：一是血管舒縮相關(guān)因子，包括NO、前列腺素（Prostaglandin，PGI2）/血栓素（thromboxane A2，TXA2）、內(nèi)皮素（Endothelin，ET）、血管緊張素（angiotonin，Ang）等；二是與血管生成、重構(gòu)相關(guān)的因子，包括血管內(nèi)皮性生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factorβ，TGFβ）等。

（一）血管舒縮因子

1. NO系統(tǒng)：NO是一種很重要的血管舒張因子，它通過(guò)增加血管平滑肌內(nèi)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)甘，調(diào)節(jié)Ca2+通道，使細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+濃度降低 ,引起血管平滑肌松弛，使陰莖海綿體勃起。一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）主要位于陰莖海綿體神經(jīng) 、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌組織，根據(jù)作用不同分為3種：內(nèi)皮源性NOS（eNOS）、神經(jīng)源性NOS（nNOS）和誘導(dǎo)性NOS（iNOS）。Burnett等[11]認(rèn)為，nNOS引發(fā)勃起反應(yīng)，然后eNOS維持和增加勃起。Akingba等[12]在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠陰莖中nNOS和eNOS的表達(dá)及其活性隨著ED的進(jìn)展而下降。Tuncayengin等[13]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者陰莖組織中NOS的活性也是下降的。由于NOS與精氨酸酶在NO合成過(guò)程中競(jìng)爭(zhēng)相同的底物，因此限制精氨酸酶的活性可以提供更多的NO，增加血管松弛，增強(qiáng)陰莖循環(huán)中的血流量，為治療勃起功能障礙提供新的方法[6]。

影響NO系統(tǒng)功能的因素還有PDE5、晚期糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation end products，AGEs）等。PDE5在體內(nèi)控制環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）的降解，調(diào)控NO水平，進(jìn)一步控制陰莖勃起，DM患者的cGMP活性降低，PDE5生成增多，通過(guò)降解cGMP來(lái)阻斷L-精氨酸-環(huán)磷鳥(niǎo)苷酸通路[14]；AGEs可以減少NO的生成、猝滅NO活性、增加血管損傷介質(zhì)的表達(dá)，最終導(dǎo)致血管性勃起功能障礙[15]。

2. PGI2/ TXA2 系統(tǒng)：PGI2是一種前列腺素衍生物，能抑制血小板聚集，主要起舒張血管作用,而TXA2是一種血栓素，能激活血小板使其聚集，主要起收縮血管作用，兩者生理學(xué)作用相互拮抗，共同參與陰莖海綿體平滑肌舒張與收縮，調(diào)節(jié)陰莖的勃起過(guò)程[16]。糖尿病患者血管發(fā)生病理改變 ,會(huì)引起 PGI2和TXA2合成異常。研究[17]報(bào)道，高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)功能異常，增加氧自由基、降低NO活性、減少PGI2合成等加強(qiáng)血管收縮效應(yīng)，影響勃起功能。

3. ET系統(tǒng)：內(nèi)皮素包含三種亞型（1，2，3）和兩種受體（A和B）。ET-1主要來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，是目前已知的收縮效應(yīng)最強(qiáng)的因子，它可以通過(guò)減少和阻斷NOS來(lái)增強(qiáng)ET-1介導(dǎo)的血管收縮，ET-1還能刺激海綿體組織內(nèi)活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生，抑制NO介導(dǎo)的陰莖動(dòng)脈的舒張[18]。ET-1已被證明在糖尿病患者血漿中會(huì)升高[19]。ET-A受體主要存在于海綿體平滑肌上，介導(dǎo)平滑肌的收縮效應(yīng)，ET-B受體主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)舒張因子NO和PGI2發(fā)揮生物學(xué)作用[20]。在糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，ETA表達(dá)上調(diào)加強(qiáng)平滑肌收縮效應(yīng)，而ETB表達(dá)下調(diào)，血管舒張效應(yīng)減弱，陰莖勃起功能出現(xiàn)障礙[21]，這提示ET系統(tǒng)在DED的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。

4. RhoA/Rho激酶（ROK）信號(hào)系統(tǒng)：RhoA/ ROK通路是ET及其受體的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，該通路主要包括3種關(guān)鍵分子：RhoA、ROK和肌球蛋白輕鏈磷酸酶（myosin light chain phosphatase，MLCP）。該通道的激活會(huì)抑制eNOS活性，減少NO的生成，使平滑肌內(nèi)cGMP生成減少，勃起功能出現(xiàn)障礙[22]。RhoA屬于三磷酸鳥(niǎo)苷（Guanosine triphosphate, GTP）酶家族，除了可以調(diào)節(jié)平滑肌張力外，還參與纖維組織形成和細(xì)胞遷移等過(guò)程[10]。一般情況下，RhoA與二磷酸鳥(niǎo)苷（Guanosine diphosphate，GDP）結(jié)合成非激活狀態(tài)的復(fù)合物 , 當(dāng)去甲腎上腺素（NA）和 ET 與相應(yīng)受體結(jié)合后，可以促進(jìn)上述復(fù)合物由非激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激活狀態(tài)，通過(guò)抑制MLCP活性，使肌球蛋白輕鏈（MLCs）保持磷酸化，從而啟動(dòng)鈣敏機(jī)制協(xié)助增加平滑肌的收縮即在相同Ca2+濃度下增加平滑肌的收縮強(qiáng)度[23]，而高血糖狀態(tài)會(huì)誘導(dǎo)RhoA活化。Chang等[24]發(fā)現(xiàn)在糖尿病兔模型中，ET-1介導(dǎo)的收縮反應(yīng)敏感程度增加與mRNA和蛋白水平的ET-A受體表達(dá)上調(diào)相關(guān)，ET-1介導(dǎo)的海綿體平滑肌收縮主要依賴(lài)于ROK，而給予ROK抑制劑后，收縮反應(yīng)幾乎完全阻斷。Bivalacqua等[25]研究表明 , RhoA/ROK可以抑制eNOS的表達(dá),抑制RhoA/ROK可以減少海綿體內(nèi)皮功能的損害。這提示RhoA/ROK通路可能是DED發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵組成部分。

5. 腎素-血管緊張素系統(tǒng) （Renin angiotensin system，RAS）：RAS是機(jī)體重要的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即存在于循環(huán)系統(tǒng)，也存在于血管等器官中。腎素水解血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE ）作用下生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），結(jié)合相應(yīng)的受體AT1和AT2發(fā)揮其生物學(xué)作用。AngⅡ與AT1受體介導(dǎo)血管收縮反應(yīng)[26]。AngⅡ與AT2受體介導(dǎo)血管舒張作用[27]。除了起內(nèi)分泌作用，RAS還在海綿體組織中表達(dá)，通過(guò)旁分泌的方式調(diào)節(jié)陰莖海綿體平滑肌收縮[28]。Kifor等[29]觀察到海綿體內(nèi)注射AngⅡ能引起海綿體平滑肌的收縮，并可以終止麻醉狀態(tài)下狗的自發(fā)勃起反應(yīng)，而給予AngⅡ受體拮抗劑能引起陰莖海綿體平滑肌松弛產(chǎn)生勃起。Lim等[30]研究發(fā)現(xiàn)糖尿患者血漿中AngII水平明顯升高，且與糖化血紅蛋白水平呈正比。因此，RAS在DED發(fā)病中起著重要的作用。

（二）生長(zhǎng)因子

1. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是一種促進(jìn)血管發(fā)生、生長(zhǎng)的因子。它來(lái)源于血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞等，能誘導(dǎo)血管生成及內(nèi)皮細(xì)胞增生，進(jìn)而改善血管功能。Jesmin等[31]發(fā)現(xiàn)在Ⅱ型糖尿病大鼠模型的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)時(shí)，觀察到海綿體中VEGF及其受體的表達(dá)明顯減少，且伴有nNOS、eNOS、抗凋亡標(biāo)記物的減少和凋亡前標(biāo)記物的增加，因此認(rèn)為VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的異?？赡苁菍?dǎo)致DED的病理生理基礎(chǔ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明VEGF能顯著改善慢性缺血性疾病的血流情況[32]。Yamanaka等[33]報(bào)道了第一個(gè)關(guān)于海綿體內(nèi)注射VEGF來(lái)恢復(fù)勃起功能的研究，發(fā)現(xiàn)VEGF可以通過(guò)抑制海綿體內(nèi)細(xì)胞的凋亡來(lái)改善糖尿病大鼠的勃起功能。

2. 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factorβ，TGF-β）：TGF-β1是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化并具有致纖維化作用的細(xì)胞因子。當(dāng)組織遭受輕微損傷時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)的TGF-β1升高，恢復(fù)愈合，但TGF-β1持續(xù)升高會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積和組織纖維化[34]。實(shí)驗(yàn)證明TGF-β1在海綿體膠原合成和海綿體纖維化的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用[35]，在缺血條件下，TGF-β1誘導(dǎo)自身合成mRNA，導(dǎo)致TGF-β1合成進(jìn)一步增加，加重組織纖維化程度[34]。Ryu等[36]發(fā)現(xiàn)血管性ED患者的TGF-β1及受體表達(dá)明顯增加，這可能與膠原纖維的數(shù)量增加和海綿體纖維化相關(guān)，提示血管危險(xiǎn)因素易激活TGF-β1信號(hào)通路，誘發(fā)ED。Ahn等[37]通過(guò)腹腔注射鏈霉佐菌素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)海綿體組織中TGF-β 的表達(dá)水平明顯升高,給予PDE5抑制劑后TGF-β水平下降，勃起功能有所提高，提示海綿體纖維化改善。

四、總結(jié)

勃起功能障礙是糖尿病患者并發(fā)癥中比較常見(jiàn)的一種，在眾多的致病因素中，血管受損導(dǎo)致的功能障礙一直是關(guān)注的熱點(diǎn)，本文就血管舒縮活性因子及相關(guān)生長(zhǎng)因子方面在疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的機(jī)制所做的探討，對(duì)后續(xù)深入探討DED的治療有很大的幫助。

致謝：本文由國(guó)家自然科學(xué)基金資助（81471452）項(xiàng)目資助

糖尿病; 勃起功能障礙; 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類(lèi) ; 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

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（2016-09-23收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.018

R 698.1; R 587.1

△為青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科在讀碩士研究生