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復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的病因?qū)W研究進(jìn)展

張菂 胡良皞 李兆申

急性胰腺炎(AP)是消化系統(tǒng)的常見(jiàn)急癥，其中10%～30%的患者為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)[1-4]。RAP是指臨床上多種病因?qū)е碌腁P反復(fù)發(fā)作(發(fā)作次數(shù)大于2次)，常常以輕度發(fā)作為主。反復(fù)發(fā)作的AP不僅降低了患者的生活質(zhì)量，也加重了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。在日漸完善的影像檢查、內(nèi)鏡介入等診斷技術(shù)的支持下，大部分的RAP患者能夠得到病因?qū)W診斷，對(duì)于小部分難以明確病因診斷的稱為“特發(fā)性”RAP(idiopathic RAP，IRAP)。本文對(duì)RAP的認(rèn)識(shí)歷程、病因診斷、病因分類等方面的研究做一綜述。

一、RAP的認(rèn)識(shí)歷程

對(duì)RAP的認(rèn)識(shí)可以追溯到1948年，由外科醫(yī)生Doubilet等[5]首次提出。1963年，在法國(guó)馬賽的胰腺疾病研討會(huì)上，來(lái)自歐洲七國(guó)的胰腺病領(lǐng)域的臨床專家和病理學(xué)家根據(jù)該病的臨床和病理特征，提出了RAP的概念，并強(qiáng)調(diào)了它與慢性胰腺炎(CP)的病理區(qū)別[6]，但這個(gè)認(rèn)識(shí)主要依賴于臨床和病理特征的描述，并沒(méi)有深入地進(jìn)行病因?qū)W區(qū)分。隨著對(duì)該病研究的不斷深入，這一疾病的認(rèn)識(shí)也更加充實(shí)，尤其是病因上的分類也更加細(xì)致[7]。值得一提的是，部分RAP最終可能演化成CP，甚至胰腺腫瘤等[8]，這種病程的轉(zhuǎn)歸提示RAP可能是以上疾病的早期臨床表現(xiàn)，但這種潛在的關(guān)系仍需要更廣泛、更長(zhǎng)期的臨床研究。

二、RAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)近年來(lái)對(duì)RAP概念的闡述和認(rèn)識(shí)，RAP的診斷應(yīng)該滿足如下標(biāo)準(zhǔn)：患者的病程中至少反復(fù)2次獨(dú)立的AP發(fā)作。“獨(dú)立”是指間隔3個(gè)月的AP單次發(fā)作，每次AP發(fā)作經(jīng)治療后癥狀能夠明顯改善或痊愈。由于大多數(shù)的AP發(fā)作恢復(fù)期為3個(gè)月，目前較為廣泛的觀點(diǎn)認(rèn)為發(fā)作時(shí)間間隔為

3個(gè)月較為合理[9-12]。

有學(xué)者提出對(duì)RAP進(jìn)行分級(jí)診斷[13]，但分級(jí)的策略有所不同。分級(jí)診斷可以基于臨床檢查手段逐級(jí)實(shí)施，目前較為推薦的分級(jí)策略是先通過(guò)患者的臨床病史、體格檢查、基本實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、血鈣、三酰甘油水平等)以及腹部B超、CT、磁共振、超聲內(nèi)鏡(EUS)等無(wú)創(chuàng)檢查明確其獨(dú)立病因，不能查明病因的即是IRAP，這就是RAP的一級(jí)診斷；這些無(wú)法明確病因診斷的患者可行有創(chuàng)檢查(如ERCP、EUS-FNA等)及基因?qū)W篩查，進(jìn)一步探尋病因；若有少數(shù)患者雖然歷經(jīng)大量檢查手段仍然無(wú)法找到病因則診斷為“真性”IRAP(ture IRAP，TIRAP)，這部分患者需要對(duì)病情長(zhǎng)期跟蹤隨訪，此為RAP的二級(jí)診斷。

三、RAP的病因?qū)W研究

目前隨著對(duì)RAP的認(rèn)識(shí)不斷加深，對(duì)其病因的探究也越來(lái)越受到關(guān)注。RAP的病因復(fù)雜多樣。盡管RAP的病因明確與否與疾病預(yù)后情況的關(guān)系仍有爭(zhēng)議[2,14-15]，但無(wú)論如何，多數(shù)觀點(diǎn)都認(rèn)為早期進(jìn)行病因診斷和對(duì)因施治對(duì)改善患者預(yù)后都有積極意義。

雖然存在人種、國(guó)別、臨床標(biāo)準(zhǔn)等因素的不統(tǒng)一，但是回顧近10年的國(guó)內(nèi)外較大樣本的研究報(bào)道，能夠發(fā)現(xiàn)68%～81%的RAP患者在一級(jí)診斷中能夠得到病因?qū)W的診斷，最主要病因集中在酒精性、膽源性。其中發(fā)達(dá)國(guó)家的最常見(jiàn)病因是酒精，并且更容易合并壞死性胰腺炎，而發(fā)展中國(guó)家(包括中國(guó)、印度等)最常見(jiàn)病因是膽源性[1-5,16-17]。仍有30%～40%的病例診斷為IRAP，極少數(shù)患者尚無(wú)法找到病因，即TIRAP。下面就對(duì)RAP的常見(jiàn)病因做一分述。

1．酒精性：作為西方國(guó)家的AP首要病因，酒精相關(guān)的胰腺炎發(fā)病年齡早，并且更容易復(fù)發(fā)。Yang等[18]報(bào)道美國(guó)的RAP病因中，酒精性因素高達(dá)30%。相當(dāng)一部分患者在AP發(fā)作前都有長(zhǎng)達(dá)5～10年的過(guò)量飲酒史，有的甚至貫穿整個(gè)病程，最后進(jìn)展至CP[19]。已有的研究提示，酒精不僅能直接作用于胰腺腺泡細(xì)胞，刺激分泌大量包含溶酶體酶和膽囊收縮素(CCK)的胰液，還會(huì)直接對(duì)腺泡細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。然而，這些機(jī)制的研究尚未完全闡明，很多基因和環(huán)境因素可能共同作用其中。

2．膽源性：膽源性多指膽道系統(tǒng)及膽囊的結(jié)石、泥沙樣結(jié)石、微結(jié)石和鈣鹽沉積等。這些因素常會(huì)導(dǎo)致在十二指腸乳頭開(kāi)口處(共同通道)發(fā)生機(jī)械性梗阻或Oddi括約肌的痙攣，引起胰液引流障礙或者膽汁逆流進(jìn)而造成胰管高壓，導(dǎo)致AP。共同通道理論能夠較好地解釋這一病理生理變化，雖然尚未完全得到公認(rèn)，但有經(jīng)典的臨床研究給予了支持[20-21]。對(duì)于微小結(jié)石，過(guò)去膽汁顯微鏡為主要檢查診斷手段，當(dāng)時(shí)的觀點(diǎn)認(rèn)為微小結(jié)石與RAP關(guān)系密切，約有60%的IRAP患者鏡下發(fā)現(xiàn)有微結(jié)石。然而隨著EUS的普及，關(guān)于膽道微結(jié)石有了新的觀點(diǎn)，有文獻(xiàn)報(bào)道，僅有13%的患者發(fā)現(xiàn)了微結(jié)石，微結(jié)石與RAP的相關(guān)性大大降低[16]。因此在微結(jié)石領(lǐng)域仍有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步證實(shí)和闡明。

3．胰腺分裂(PD)：胰腺分裂是胰腺的先天解剖結(jié)構(gòu)異常，正常人群的發(fā)生率約為5%[22]。長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)于PD是否導(dǎo)致RAP一直存有爭(zhēng)論[23-24]。最新的一系列回顧性研究認(rèn)為，PD本身并非導(dǎo)致RAP，但是PD患者往往提示有一系列相關(guān)基因突變。Bertin等[25]發(fā)現(xiàn)PD患者往往伴隨CFTR基因的突變，更多傾向認(rèn)為這些基因突變起到了誘導(dǎo)因子的作用，更容易導(dǎo)致RAP。

4．Oddi括約肌功能障礙(SOD)：膽囊切除術(shù)后依舊反復(fù)發(fā)作的腹痛可能和SOD相關(guān)。SOD直接導(dǎo)致胰液引流不暢。雖然SOD與RAP的因果關(guān)系尚不明確，但現(xiàn)有的研究提示SOD對(duì)疼痛復(fù)發(fā)起著十分重要的作用，因此，有學(xué)者認(rèn)為SOD患者行EST能夠改善預(yù)后[26]。然而，最新的一項(xiàng)臨床研究表明，214例膽囊切除術(shù)后SOD患者隨機(jī)2∶1分為手術(shù)組和假手術(shù)組，手術(shù)組病例又將胰管高壓的病例等比例分成膽管括約肌切開(kāi)組和乳頭括約肌切開(kāi)組，同時(shí)額外設(shè)立了72例傳統(tǒng)ERCP患者作為觀察對(duì)照組，為期9或12個(gè)月的盲法隨訪后，結(jié)果并不支持ERCP和EST作為SOD治療的有效手段[27]。

5.代謝因素：較為常見(jiàn)的代謝因素是高三酰甘油血癥(以下簡(jiǎn)稱高脂血癥)和高鈣血癥。如今，高脂血癥成為越來(lái)越普遍的一種代謝綜合征，會(huì)導(dǎo)致血液黏滯度升高和胰腺微循環(huán)障礙。一般認(rèn)為三酰甘油水平高于10 g/L就會(huì)損害胰腺，因此有效降低血脂、控制體重和脂肪攝入能夠預(yù)防RAP的復(fù)發(fā)[28]。高鈣血癥的誘因很多，與RAP相關(guān)的最重要的因素是甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，因此建議在AP發(fā)作時(shí)檢查血鈣水平，避免漏診。

6．氧自由基損傷：Witt等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，由于偏食等原因，CP患者的血清中抗氧化劑(例如硒，維生素A、C、E，核黃素等)水平會(huì)降低，尤其在AP發(fā)作時(shí)會(huì)達(dá)到最低值。研究人員進(jìn)一步設(shè)想抗氧化劑也許有對(duì)抗RAP復(fù)發(fā)的作用，但這一假設(shè)仍需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)行證實(shí)。

7．藥物：目前已知的可引起胰腺功能損傷的藥物多達(dá)100余種，有學(xué)者基于循證分級(jí)將胰腺炎相關(guān)藥物分為4級(jí)，認(rèn)為這些藥物的長(zhǎng)期使用有可能導(dǎo)致RAP的反復(fù)發(fā)作[30]。

8．遺傳因素：基因突變使得部分人群RAP尤其是IRAP的易患率大大增加。不僅如此，突變還與胰腺先天解剖結(jié)構(gòu)異常(如PD)和代謝性疾病的發(fā)病密切相關(guān)，這些因素都會(huì)成為RAP發(fā)生的因素。隨著Whitcomb[31]闡述了基因突變?cè)谝认傺字械淖饔?，大量的研究紛紛?bào)道了多種易感基因或者調(diào)控基因在RAP發(fā)生機(jī)制中的作用。

目前RAP最重要的突變關(guān)鍵基因包括囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子(CFTR)、絲氨酸蛋白酶抑制因子(SPINK1)、胰蛋白酶原基因(PRSS1)。有研究顯示，有相關(guān)基因突變的兒童發(fā)生RAP的風(fēng)險(xiǎn)更高[32]。Lucidi等[33]研究了78例兒童IRAP患者，基因突變率高達(dá)51.2%(CFTR 39.6%，SPINK1 7.1%，PRSS1 4.5%)。基因檢測(cè)的成本較高，目前臨床上應(yīng)用較多的僅僅有PRSS1，這可能因?yàn)樵摶蛞才c很多胰腺惡性腫瘤密切相關(guān)，其他的基因檢測(cè)僅用于科研領(lǐng)域而尚未推廣。因此，兼顧經(jīng)濟(jì)與效能的考慮，有學(xué)者提出“逐級(jí)檢測(cè)”的觀點(diǎn)，篩查優(yōu)先度為PRSS1>CFTR>SPINK1[34-35]，但這種優(yōu)先級(jí)推薦是否適用于東方人種尚需要進(jìn)一步證實(shí)。需要指出的是，目前基因?qū)W檢測(cè)難以用于指導(dǎo)臨床治療，其檢測(cè)意義在于查找病因，分析IRAP的遺傳背景，并且借此預(yù)測(cè)RAP患者發(fā)生癌變或進(jìn)展為CP的危險(xiǎn)因素。(1)CFTR基因突變：這一顯性基因的突變常常導(dǎo)致胰腺外分泌功能的異常。CFTR基因的突變會(huì)引起定位于上皮細(xì)胞膜上的氯離子通道蛋白的缺陷，氯離子跨膜受限，這直接導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管上皮分泌物以黏液為主，使得胰管內(nèi)持續(xù)高壓。長(zhǎng)此以往，這種改變甚至?xí)鹨裙芙Y(jié)構(gòu)的改變。這一突變會(huì)引起一系列臨床癥狀，最常見(jiàn)的就是非炎癥性胰腺外分泌功能不全，還包括RAP、無(wú)癥狀的高淀粉酶血癥等。CFTR基因突變的雜合子往往是健康表型，但發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較之正常人要高。(2)SPINK1基因突變：SPINK1基因的正常表達(dá)能夠?qū)σ认儆斜Ｗo(hù)作用，這種保護(hù)作用是因?yàn)樗軌驅(qū)σ鹊鞍酌讣せ钇鹭?fù)反饋調(diào)節(jié)作用。部分患者雖然有SPINK1基因的變異，但是蛋白功能存在(雜合子)，在同樣的基因和環(huán)境因素下，有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生胰腺炎。有研究顯示，大約16%～23%的CP青少年患者合并有SPINK1基因的突變，而在健康對(duì)照組，突變率僅為2%[36]。由此推測(cè)，SPINK1基因的突變極大地提升人群罹患RAP的風(fēng)險(xiǎn)。(3)PRSS1基因突變：胰蛋白酶原激活基因突變?cè)谶z傳性胰腺炎中的作用已經(jīng)由Whitcomb[31]證實(shí)。這個(gè)定位于常染色體上的基因缺陷會(huì)使胰蛋白酶在胰腺內(nèi)過(guò)早、過(guò)多激活的保護(hù)機(jī)制弱化甚至喪失，進(jìn)而使胰腺炎癥(尤其是在兒童時(shí)期)頻繁發(fā)作。此外，這些異常激活的胰蛋白酶長(zhǎng)期流經(jīng)膽胰管匯聚通道，勢(shì)必會(huì)誘發(fā)括約肌的慢性炎癥，這也是SOD一個(gè)重要形成機(jī)制[37]。

四、展望

RAP日漸受到人們的重視。近幾年，人們?cè)趯?duì)RAP的病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)上取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，這為開(kāi)展針對(duì)病因的干預(yù)治療和控制復(fù)發(fā)打下了基礎(chǔ)。已經(jīng)有學(xué)者和臨床醫(yī)師探索了一些治療方式，比如大劑量胰酶替代治療、內(nèi)鏡下行胰管引流、膽囊切除[38]等，但是圍繞治療指征及有效性的問(wèn)題依舊存在爭(zhēng)議。

在RAP尤其是IRAP的基因?qū)W診斷方面已經(jīng)取得很多進(jìn)展，定位了部分已知的關(guān)鍵基因，但RAP的遺傳背景研究剛剛起步，尚不能充分闡明基因(突變)因素在影響RAP的首次發(fā)作、復(fù)發(fā)和疾病轉(zhuǎn)歸(癌變或者進(jìn)展為CP)等方面所扮演的角色。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.017

國(guó)家自然科學(xué)基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計(jì)劃(12CG40)；上海市衛(wèi)生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年醫(yī)生培養(yǎng)計(jì)劃(AB83030002015034)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2016-06-02)