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慢性胰腺炎遺傳學(xué)研究進(jìn)展

鄒文斌 廖專(zhuān) 陳建敏 李兆申

慢性胰腺炎(CP)是指各種病因引起的胰腺組織和功能不可逆的慢性炎癥性疾病，其病理特征為胰腺腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)纖維化[1]。胰腺炎的遺傳易感性以及遺傳和環(huán)境相互作用進(jìn)行的修飾過(guò)程，在胰腺疾病的發(fā)生、發(fā)展、嚴(yán)重性和結(jié)局中起到主要作用。遺傳學(xué)檢測(cè)與常用的臨床診斷手段(如生物標(biāo)志物、淀粉酶檢測(cè)或腹部影像學(xué)等)相比較，后者常能反映胰腺結(jié)構(gòu)改變、病理變化以及對(duì)治療的藥理學(xué)反應(yīng)[2]，而前者無(wú)論其是在正常或異常條件下均能提供決定細(xì)胞分子組成的信息和功能特點(diǎn)。

隨著評(píng)估復(fù)雜胰腺疾病的新概念和新方法的出現(xiàn)，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)因素正在調(diào)整復(fù)雜疾病的評(píng)估和處理方法。反復(fù)采用腹部影像學(xué)檢查和功能檢測(cè)診斷胰腺疾病的費(fèi)用是昂貴的，同時(shí)存在潛在風(fēng)險(xiǎn)(如穿刺出血、穿孔、放射暴露等)，且其敏感性低，不能提供病因和預(yù)后相關(guān)信息。隨著與胰腺炎相關(guān)的基因不斷被發(fā)現(xiàn)，早期胰腺疾病的基因評(píng)估將變得越來(lái)越重要。但是，遺傳學(xué)檢測(cè)的推廣應(yīng)用仍受諸多因素限制，如臨床醫(yī)師工作繁忙，無(wú)法全面察覺(jué)復(fù)雜的各種病因及其相互作用；基因檢測(cè)的費(fèi)用昂貴，醫(yī)療保險(xiǎn)尚未覆蓋；獲取基因數(shù)據(jù)和解讀信息的方法尚未得到充分證實(shí)。本文就目前CP的遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀和進(jìn)展做一綜述。

一、CP遺傳學(xué)及其作用

與其他器官相比，胰腺的解剖學(xué)和功能相對(duì)簡(jiǎn)單，且受環(huán)境因素影響小，因而使得胰腺成為分析復(fù)雜疾病的最佳模型之一[3]。首先，CP的主要臨床特征為炎癥的癥狀和體征，而非病因?qū)W。防治該疾病須明確其潛在的病因?qū)W和個(gè)體化特異因素。由于胰腺并不直接暴露于外界環(huán)境中，其主要功能是合成消化酶和激素而非清除代謝性產(chǎn)物或外源性化學(xué)物質(zhì)，損傷和炎癥的原因與基因突變相關(guān)。其次，不同胰腺炎易感性和并發(fā)癥的基因方面危險(xiǎn)因素會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果，因此需要個(gè)體化的診療方式，“精準(zhǔn)醫(yī)療”成為全球醫(yī)學(xué)界的關(guān)注熱點(diǎn)。常染色體顯性遺傳的PRSS1相關(guān)遺傳性CP為解讀、咨詢和處理孟德?tīng)柤膊〉南茸C者和家族提供模型[4]。相似的是，囊性纖維化，一種重型CFTR突變的退行性疾病，為多系統(tǒng)遺傳綜合征提供了參考模型[5]。解讀基因和突變對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)胰腺炎易感性和復(fù)發(fā)的內(nèi)在原因至關(guān)重要，可以阻止進(jìn)一步昂貴和侵入性的診斷或治療操作。此外，發(fā)現(xiàn)一系列表觀上與單基因胰腺疾病相似的復(fù)雜基因型病例，有利于促進(jìn)復(fù)雜疾病遺傳咨詢模型的研究[6]。

二、新發(fā)現(xiàn)的胰腺炎相關(guān)基因和突變

近年來(lái)，新發(fā)現(xiàn)與CP易感或保護(hù)性突變相關(guān)的基因不斷增多。主要的易感基因包括PRSS1、CFTR、SPINK1和CTRC。PRSS1編碼陽(yáng)離子胰蛋白酶原，是人體胰液中最為常見(jiàn)的胰蛋白酶原亞型[7]。多項(xiàng)研究證實(shí)，多數(shù)PRSS1錯(cuò)義突變可導(dǎo)致胰蛋白酶原自身激活或胰蛋白酶穩(wěn)定性增加，如D19A、D22G、K23R、N29I、N29T、R122H和R122C[8]。SPINK1基因編碼胰腺分泌的胰蛋白酶抑制劑(PSTI)，是防止胰酶在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)提前激活的重要防御機(jī)制之一[9]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，CP患者可發(fā)生SPINK1基因的功能缺失性突變。CTRC編碼糜蛋白酶C，可特異性降解所有人胰蛋白酶和胰蛋白酶原亞型，是防止胰酶自身激活的第二道防線[10]。目前在歐洲和亞洲人群中，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與CP相關(guān)的CTRC罕見(jiàn)突變[11-13]。CFTR編碼囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)子，與前3個(gè)基因不同的是，其在導(dǎo)管和中心腺泡細(xì)胞中表達(dá)，主要功能是稀釋和堿化富含蛋白的腺泡分泌物，從而阻止蛋白栓形成[14]。

近期發(fā)現(xiàn)與CP有關(guān)的基因還包括CLDN2、CPA1和CEL。Whitcomb等[15]發(fā)現(xiàn)CLDN2為存在致病風(fēng)險(xiǎn)的等位基因，與胰腺腺泡細(xì)胞中緊密連接蛋白的非典型定位相關(guān)，其純合子患病風(fēng)險(xiǎn)更高，且與飲酒相互作用增加患病風(fēng)險(xiǎn)。Witt等[16]研究證實(shí)CPA1增加發(fā)生胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，可能與錯(cuò)誤折疊誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)，而不是胰酶活性升高。Fjeld等[17]和Chen等[14]研究發(fā)現(xiàn)CEL與鄰近CELP形成一個(gè)雜合等位基因，導(dǎo)致脂肪酶活性下降、分泌功能受損、胞內(nèi)酶蓄積并引起自噬，這是第1個(gè)報(bào)道的直接與CP相關(guān)的脂肪酶基因。未充分證實(shí)的胰腺炎易感基因包括GGT1[18]、MYO9B[19]、MMP1[20]、MTHFR[21]、MCP1[22]、TNFA[23]和CTSB[24]。Mahurkar等[24]報(bào)道CTSB多態(tài)性與熱帶鈣化性胰腺炎相關(guān)。

上述基因的致病過(guò)程尚存在多種復(fù)雜因素參與，如人種差異、基因與基因以及基因與環(huán)境的相互作用等。迫切需要新的模式和方法來(lái)將遺傳因素整合入臨床實(shí)踐和精準(zhǔn)醫(yī)療中。

三、基因檢測(cè)的應(yīng)用與爭(zhēng)議

基因檢測(cè)是理解和處理復(fù)雜疾病的關(guān)鍵方法，也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基石，同時(shí)也是諸多疾病(如胰腺疾病)預(yù)測(cè)模型的核心內(nèi)容。基因檢測(cè)盡管可揭示患者終身潛在的致病突變，但其也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，尚存爭(zhēng)議。如對(duì)患者自我管理和未來(lái)的健康問(wèn)題產(chǎn)生難以預(yù)測(cè)的雙重影響，包括健康保險(xiǎn)和職業(yè)等。例如，Huntington疾病基因中谷氨酰胺的三核苷酸串聯(lián)重復(fù)，部分患者的基因檢測(cè)結(jié)果可能預(yù)測(cè)其年輕時(shí)即死亡，預(yù)后差[25]；在胰腺疾病中，PRSS1基因的獲得性功能突變提示遺傳性胰腺炎[26]；出現(xiàn)2個(gè)CFTR重型基因突變暗示囊性纖維化的發(fā)生[27]。然而，其他易感基因突變(如CTRC或CLDN2)就難以進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，但產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低[12]。目前對(duì)部分罕見(jiàn)簡(jiǎn)單疾病的基因檢測(cè)取得了良好的應(yīng)用效果[28]，其過(guò)程包括仔細(xì)的檢前問(wèn)診、檢后觀察、專(zhuān)業(yè)醫(yī)師和遺傳咨詢家的指導(dǎo)等。隨著準(zhǔn)確且價(jià)格低廉的SNP芯片檢測(cè)和下一代測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，獲取大量基因信息變得更加便捷。但是這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)如何規(guī)范使用尚存爭(zhēng)議。

23andMe是美國(guó)第一家直接為消費(fèi)者(direct to consumer, DTC)服務(wù)的精準(zhǔn)基因檢測(cè)公司，創(chuàng)建于2006年[29]，運(yùn)營(yíng)非常成功，目前已超過(guò)65 000例檢測(cè)個(gè)體。通過(guò)使用SNP芯片，費(fèi)用明顯下降，可同時(shí)分析近60萬(wàn)個(gè)核苷酸多態(tài)[30]。為避免涉及高影響、潛在嚴(yán)重的結(jié)果，如Lynch綜合征、FAP和其他家族性癌癥相關(guān)突變，芯片上去除此類(lèi)關(guān)鍵性的SNPs。相反地是，芯片上主要是標(biāo)簽SNPs，多與常見(jiàn)疾病相關(guān)(如心血管疾病、糖尿病和肥胖)。多數(shù)情況下，由于其提示的疾病本身的危險(xiǎn)性低或者結(jié)果提示的表型明顯(如肥胖)，因此其應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。盡管23andMe公司定位的市場(chǎng)檢測(cè)，既能提供有醫(yī)學(xué)價(jià)值和潛在可操作的健康報(bào)告，但仍未能獲FDA批準(zhǔn)。原因是該公司無(wú)法提供每個(gè)SNP的保真性和臨床價(jià)值。其他關(guān)于DTC基因檢測(cè)問(wèn)題還包括消費(fèi)者對(duì)報(bào)告不合理的解讀，采取不正確的防治措施等?；蛲蛔冃畔⒌姆轻t(yī)學(xué)性風(fēng)險(xiǎn)是其潛在的基因歧視[31]。美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)院建議患者的醫(yī)學(xué)相關(guān)信息列表應(yīng)盡可能少的暴露[32]。

總的來(lái)說(shuō)，普通人群難以完全理解復(fù)雜基因檢測(cè)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)和影響。DTC基因檢測(cè)可能引發(fā)不合理和非必要的醫(yī)學(xué)防治措施，反而加重受試者的心理負(fù)擔(dān)和精神壓力。有學(xué)者提出，通過(guò)咨詢及整合DTC結(jié)果可能改善其應(yīng)用[33]。而臨床應(yīng)用的最大阻礙是大多數(shù)臨床醫(yī)師在忙碌的工作中無(wú)法且不可能通過(guò)充分培訓(xùn)來(lái)解讀一系列復(fù)雜的遺傳數(shù)據(jù)，尤其是復(fù)雜的臨床和環(huán)境相互作用會(huì)出現(xiàn)不同的危險(xiǎn)因素和結(jié)局。此外，個(gè)人是否有權(quán)利知道自身的詳細(xì)基因信息，仍然是一個(gè)涉及倫理、法律和社會(huì)的爭(zhēng)論問(wèn)題。

四、遺傳學(xué)在治療中的應(yīng)用

基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)部分疾病的病因和發(fā)病機(jī)制，一方面可降低進(jìn)一步診斷費(fèi)用，另一方面也可明確疾病的治療方式，實(shí)現(xiàn)早診早治。例如，發(fā)現(xiàn)遺傳綜合征，如囊性纖維化，可立即明確治療方式并可能及時(shí)阻止其他器官衰竭，并轉(zhuǎn)至囊性纖維化治療中心進(jìn)行全面評(píng)估[5]。此外，使用氨氯地平治療PRSS1功能獲得性突變的遺傳性胰腺炎，該研究證實(shí)使用鈣離子通道阻滯劑是安全有效的[34]，但尚未見(jiàn)類(lèi)似報(bào)道。未來(lái)仍需進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)來(lái)明確特定問(wèn)題的最有效治療方法。

目前基因檢測(cè)研究的熱點(diǎn)是其對(duì)糖尿病治療的影響。胰腺外分泌疾病引起的繼發(fā)性糖尿病稱為胰源性糖尿病或3c型糖尿病，而CP繼發(fā)的糖尿病占到了該型的75%左右[35]，且所有糖尿病患者中3c型占9%[36]。從治療的角度來(lái)講， 3c型糖尿病存在以下幾個(gè)特點(diǎn)[37-38]：(1)3c型糖尿病是所有胰島細(xì)胞均減少，而不僅是β細(xì)胞；患者常缺少反調(diào)節(jié)機(jī)制，如胰高血糖素和胰多肽缺乏，從而容易發(fā)生低血糖和其他代謝功能紊亂；(2)由于胰腺外分泌功能不足和明顯的消化延遲，患者在就餐、外源性胰島素輸注和營(yíng)養(yǎng)吸收之間可能出現(xiàn)不同步，從而影響胰島素治療效果；(3)使用腸促胰素(GLP-1拮抗劑，DPP-4抑制劑)對(duì)3c型無(wú)效，因其GLP-1水平可能已經(jīng)處于較高水平[39]；(4)CP患者中胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，糖尿病患者發(fā)生PDAC可能與漏診的CP相關(guān)。因此，應(yīng)該考慮使用基因檢測(cè)來(lái)評(píng)估糖尿病患者發(fā)生CP的風(fēng)險(xiǎn)和最終的治療方式。對(duì)于伴3c型糖尿病的嚴(yán)重或致殘型CP患者，在胰島數(shù)量完全消失前，可考慮行完全胰腺切除聯(lián)合胰島自體移植(TPIAT)早期移除胰腺，阻止糖尿病進(jìn)展[40]。

五、小結(jié)

遺傳檢測(cè)的不斷降價(jià)和推廣為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展提供新的機(jī)遇。盡管現(xiàn)實(shí)難題是目前解讀遺傳檢測(cè)結(jié)果的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，但是我們相信，基因檢測(cè)技術(shù)將為社會(huì)帶來(lái)更好和更為廣泛的醫(yī)療應(yīng)用價(jià)值。隨著復(fù)雜疾病的特點(diǎn)在胰腺疾病中得到充分闡明，通過(guò)遺傳信息的解讀，胰腺的簡(jiǎn)單性為復(fù)雜疾病的處理提供參考依據(jù)。對(duì)于特定的胰腺疾病和基因型，需依托進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)決定其最佳治療方式。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.018

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海胰腺病研究所(鄒文斌、廖專(zhuān)、李兆申)；法國(guó)INSERM U1078(陳建敏)

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2015-09-15)