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·綜述與講座·

急性胰腺炎營養(yǎng)支持治療的研究進展

趙忠杰 孫備

急性胰腺炎(AP)是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應為主要特征，病情較重者可發(fā)生全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，并可伴有器官功能障礙的疾病。最新修訂的《急性胰腺炎診治指南(2014版)》[1]中，將AP按嚴重程度分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderatrly acute pancreatitis，MSAP)和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。MAP患者只需短期禁食，不需額外營養(yǎng)支持；而SAP患者機體處于高代謝、高分解狀態(tài)，病情重，病程長，加之治療早期多給予禁食或胃腸減壓，易發(fā)生營養(yǎng)不良，故臨床營養(yǎng)支持治療尤為重要[2]。但是國內(nèi)外學者對營養(yǎng)支持的方式、時機、途徑等方面仍存在較大爭議。

一、AP時胰腺分泌特點

胰腺外分泌功能由神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)，神經(jīng)調(diào)節(jié)在其分泌活動中占主導地位。AP發(fā)生時，胰腺的分泌功能受損，影響機體的消化和吸收功能。Winter等[3]發(fā)現(xiàn)AP患者飲食后胰酶分泌特別是胰蛋白酶、胰脂肪酶與健康對照組比較顯著降低，說明飲食對病變胰腺的正常刺激作用消失，胰腺腺泡細胞的分泌功能被阻斷。目前對AP早期的胰腺外分泌功能狀況所知較少，具體機制尚不清楚，推測可能與阻斷胰腺分泌的神經(jīng)途徑有關，因為神經(jīng)途徑主導胰酶分泌。

傳統(tǒng)觀點認為，SAP患者胰腺外分泌功能被激活，胰腺釋放大量的蛋白水解酶，引起胰腺及胰腺周圍組織自身消化，使患者的病情不斷惡化。治療必須要考慮如何避免對胰腺的刺激，減少胰液分泌，防止胰腺進一步自身消化。Ragins等[4]提出胰腺休息(pancreatic rest)的概念，為胰腺炎治療上的禁食、休息療法提供了堅實的理論依據(jù)。因此，腸外營養(yǎng)在早期的SAP營養(yǎng)支持治療中發(fā)揮了重要作用。

二、腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)

1974年Feller[5]提出全腸外營養(yǎng)(TPN)能夠改善SAP患者的預后，在此后的相當長時間內(nèi)，TPN一直作為SAP營養(yǎng)治療的標準模式應用于臨床。SAP早期常常出現(xiàn)超高代謝反應和嚴重應激，蛋白質(zhì)分解、糖原異生和脂肪動員增加, 導致機體內(nèi)環(huán)境紊亂，免疫功能低下和營養(yǎng)不良，而PN具有易實施、效果確切、無明顯胃腸道不良反應等優(yōu)點，既達到營

養(yǎng)支持的目的，又減少了對胰腺的刺激。PN時間的選擇一般在入院24～72 h，多采用中心靜脈途徑。首選的供能物質(zhì)以碳水化合物為宜，葡萄糖能阻止內(nèi)源性糖異生作用，從而部分逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)分解代謝。此外用碳水化合物替代脂肪作為主要能量來源，可降低高三酰甘油血癥的潛在危險[4]。PN最主要并發(fā)癥為高血糖，PN相關的高血糖發(fā)生率可達10% ～88%[5]；發(fā)生高血糖的原因與 SAP早期胰腺功能受損、代謝異常、胰島素抵抗等相關。將血糖控制在8.0 mmol/L以下可顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率。

雖然含脂肪乳劑的PN對SAP患者是安全的，但SAP患者應用脂肪乳劑仍需謹慎：對于已經(jīng)存在高脂血癥的SAP患者，慎用或不用脂肪乳劑；對于無高脂血癥的SAP患者，則應避免高脂血癥的發(fā)生。應用脂肪乳劑前后應監(jiān)測血脂水平，一般認為，當血漿三酰甘油濃度高于4.4 mmol/L，輸入脂肪乳劑6 h后仍不能廓清者，應禁止輸入脂肪乳劑[6]。

SAP早期營養(yǎng)不良的問題并不突出，且由于嚴重的代謝紊亂和炎癥遞質(zhì)作用，機體對外源性營養(yǎng)底物利用障礙。因此，本階段營養(yǎng)支持的重點是糾正代謝紊亂，盡可能將蛋白質(zhì)的丟失減少到相對合理的水平，既不因營養(yǎng)物質(zhì)不足造成機體額外的分解，也不能因營養(yǎng)不當或"過度營養(yǎng)"加重肺、腎臟、肝臟等重要臟器的負擔。此階段患者的能量需要量可按照間接能量測量法測定的機體靜息能量消耗值供給，或按照1.1～1.3倍Harris-Benedict公式估算值供給。營養(yǎng)液的配制應以"全合一"營養(yǎng)液方式，補充每日電解質(zhì)的需要量，同時應及時監(jiān)測電解質(zhì)濃度，并依此調(diào)整供給量。

PN的應用明顯改善了SAP患者的營養(yǎng)狀態(tài)，但也存在許多并發(fā)癥，如引起高血糖、高脂血癥等代謝不良反應；長期PN會導致膽道系統(tǒng)膽汁淤積與肝臟損害；靜脈置管增加導管相關性感染概率。此外，禁食作為醫(yī)源性因素會加重胃腸道功能異常，破壞腸道微生態(tài)穩(wěn)定性，導致腸道黏膜萎縮、腸道通透性增加，細菌和內(nèi)毒素易位，進而繼發(fā)腹腔或腹膜后感染。

三、腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)

EN一方面有助于維護腸黏膜細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，保持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，刺激消化道激素、酶及分泌性免疫球蛋白A(sIgA)的分泌，減少腸源性感染的發(fā)生；另一方面可反射性刺激胃腸道動力恢復，加速“胃腸激活”[7]。Al-Omran等[8]篩選了8個RCT臨床研究進行薈萃分析顯示，應用EN的SAP患者在病死率、多器官功能衰竭、全身性感染、手術率、局部感染發(fā)生率等方面均明顯優(yōu)于接受PN的患者。美國胃腸病學會2013年版《急性胰腺炎治療指南》明確指出，對于SAP患者，推薦行EN以預防感染性并發(fā)癥的發(fā)生[9]。因此，目前認為應早期開始EN，以減少菌群易位，降低多器官功能衰竭(MOF)等并發(fā)癥發(fā)生率[10]，但在開展EN的具體途徑、時機、輸注方式、配劑類型等方面仍存在較大爭議。

1．EN的途徑：EN的途徑主要有經(jīng)鼻胃管、鼻腸管、經(jīng)胃造瘺和經(jīng)空腸造瘺等。目前多采用鼻空腸管(nasojejunal，NJ)或鼻胃管(nasogastric，NG) 途徑進行營養(yǎng)支持。NJ方式將營養(yǎng)管放置到Treitz韌帶遠端，避免了頭相、胃相和十二指腸對胰腺外分泌的刺激，利于胰腺恢復，已為多數(shù)學者所接受。然而，近年不斷有研究及薈萃分析表明NG同樣安全有效。Chang等[11]對3項前瞻性RCT行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)NJ與NG兩種途徑進行營養(yǎng)支持治療AP，兩者在死亡率、呼吸道感染、營養(yǎng)相關性腹瀉等指標方面均無差異。2013年美國胃腸病學會《急性胰腺炎治療指南》提出NG與NJ效果相似且更易放置、經(jīng)濟實惠[9]，并指出正在進行更大規(guī)模的RCT以證實該理論；而同年的國際胰腺病協(xié)會與美國胰腺病學會發(fā)布的《急性胰腺炎處理指南》則表明，雖然NG安全可行且易于放置，但會引起部分患者出現(xiàn)胃排空障礙[12]。因此，目前AP患者采取NG還是NJ途徑仍存在爭議，尚需進一步臨床驗證[13]。根據(jù)我中心經(jīng)驗，我們認為EN首選NJ方式，優(yōu)勢在于其越過胰十二指腸，避免刺激胰腺外分泌，且能減輕胃潴留，降低反流誤吸的風險。

2．EN的時機：SAP患者發(fā)病初期腹痛、腹脹、嘔吐等消化道癥狀和體征比較明顯，且多伴有不同程度的麻痹性腸梗阻，約60%～80%的患者還存在不同程度的腹腔高壓，嚴重腹痛及嘔吐者處于消化道功能極度紊亂狀態(tài)，暫不宜行EN。研究表明，早期EN的SAP患者，其腹腔壓力和腹腔高壓發(fā)生率顯著低于接受延期EN的SAP患者，當腹腔壓力<2.0 kPa(15 mmHg)時，患者的EN耐受不良發(fā)生率顯著低于腹腔壓力>2.0 kPa者，提示輕度腹腔高壓的SAP患者完全可以安全進行EN[14]。因此，判定EN時機的標準應當以病情評估為基礎，以內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、胃腸功能開始恢復為起始標志，陣發(fā)性腹痛及局部壓痛等腹部癥狀不應成為EN的禁忌，血清淀粉酶水平亦不能成為EN選擇的指征。

綜合近年國內(nèi)外文獻報道，以發(fā)病48 h內(nèi)EN治療為臨界點對結(jié)果進行分析，結(jié)果表明48 h內(nèi)實施EN后患者的感染、多器官功能障礙綜合征(MODS)等并發(fā)癥及死亡率與同期給予TPN者相比有統(tǒng)計學意義，而48 h后給予EN，兩者間無統(tǒng)計學意義。大量臨床研究亦表明，發(fā)病48 h內(nèi)實施EN能夠顯著降低嚴重感染的發(fā)生率，甚至病死率[15-18]。有學者提出“早期腸內(nèi)營養(yǎng)(early enteral nutrition，EEN)”概念，認為因空腸動力恢復較早，故不必等腸鳴音正?；蚋亻T排氣即可實施EN。Besselink等[19]研究認為，EEN可保護腸黏膜屏障功能、防止細菌易位，且SAP極早期可檢測到細菌易位和過度生長，說明“治療窗口”很窄，應盡早實施EEN。48 h后再給予EN則細菌易位已經(jīng)發(fā)生，時間窗帶來的獲益大大減少[20]。

但EN也并非越早越好。Petrov等[21]以24 h為臨界點對4項RCT行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SAP患者24 h內(nèi)給予營養(yǎng)治療，無論EN還是PN，其MOF、病死率、胰腺膿腫發(fā)生率均有所增加，認為AP發(fā)病24 h內(nèi)，患者多處于SIRS甚至休克狀態(tài)，消化道血管床關閉，黏膜缺血、通透性增強，且此期大量液體復蘇造成胃腸壁水腫，此時行EN可能加重患者炎癥反應和休克。Bakker等[22]最近的一項RCT，對兩組AP患者分別予發(fā)病24 h內(nèi)EN和發(fā)病72 h經(jīng)口進食(必要時予EN)的預后進行分析。該研究納入102例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在各種嚴重感染(胰腺壞死后感染、菌血癥、肺炎等)的發(fā)生率及病死率方面差異均無統(tǒng)計學意義。該研究表明，AP患者早期(發(fā)病后24 h)行EN并不能有效降低感染及死亡發(fā)生率。研究者指出，出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能是EEN的益處尚未達到人們的預期效果，或者EEN的最佳治療窗口可能更早，而樣本數(shù)量過少及該研究評分系統(tǒng)準確度不夠也可能是出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因。

因此，AP的EN治療既不能消極等待，亦不可操之過急。應以內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、胃腸功能開始恢復為起始標志，提倡發(fā)病48 h內(nèi)選擇性給予EN。AP發(fā)病早期EN的治療意義大于其營養(yǎng)意義，故AP早期應予以EN維護胃腸道功能，輔以PN，滿足額外能量需求，逐步過渡到全腸內(nèi)營養(yǎng)進而經(jīng)口進食。

3．EN的輸注：EN的輸注方式可分為一次性投給、間隙滴注、連續(xù)滴注。具體輸注方式的選擇根據(jù)營養(yǎng)管類型、營養(yǎng)液配方及營養(yǎng)液的量等因素決定。一次性投給適用于NG及胃功能良好者，優(yōu)點是接近日常飲食習慣和生理狀態(tài)，每次給予100～300 ml，5～15 min內(nèi)推注完成。間隙滴注優(yōu)點是患者下床活動時間多，類似正常飲食，每次250～500 ml，每次持續(xù)時間30～60min，每日4～6次。連續(xù)滴注適用于NJ患者，應用輸液泵12～24 h均勻持續(xù)輸注，不良反應少，營養(yǎng)效果好。對于AP患者而言，連續(xù)滴注更能增加耐受性，減少胰腺刺激，促進腸蠕動，避免出現(xiàn)腹脹、腹瀉等EN不良反應[23]。

調(diào)配好的標準腸內(nèi)營養(yǎng)液的熱量密度一般為4.18 kJ/ml(1 kcal/ml)，輸注營養(yǎng)液時應注意循序漸進，開始時采用低濃度、低劑量、低速度，隨后逐漸增加營養(yǎng)濃度、滴注速度及投給劑量，逐漸達到目標劑量104.7～125.6 kJ/(kg·d)[25～30 kcal/(kg·d)]。為避免高滲腸內(nèi)營養(yǎng)液所致的容量和滲透作用引起的急性腸擴張、“傾倒”綜合征和腹瀉，滴注初速度控制在30～40 ml/h，適應后逐漸增加滴注速度至100～120 ml/h，同時注意EN營養(yǎng)液的溫度保持在37℃左右，過熱可能灼傷胃腸道黏膜，過冷可刺激腸道，引起腸痙攣或腹瀉。

4．EN的配劑類型及輔助成分：腸內(nèi)營養(yǎng)制劑根據(jù)其成分多分為要素型、半要素型、非要素型。要素型制劑含氨基酸、單糖、脂肪等，不經(jīng)消化可以完全吸收；半要素型制劑含有葡萄糖聚合物、淀粉及三酰甘油，需少量消化后吸收；非要素型配劑包含非水解蛋白、復合糖、長鏈三酰甘油。對于SAP患者開展EN應遵循序貫原則，即先要素型或半要素型配劑，后非要素型配劑。但Poropat等[24]研究表明，非要素型配劑與要素或半要素配劑相比，并沒有顯著增加喂養(yǎng)的不耐受性 、感染的發(fā)生率及患者的病死率。

隨著臨床營養(yǎng)學的發(fā)展和對機體代謝過程認識的不斷深入，臨床上出現(xiàn)了將谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸和核苷酸等特殊營養(yǎng)物質(zhì)聯(lián)合應用于EN中的制劑，并稱之為免疫增強型EN制劑。有學者將免疫增強型EN組與常規(guī)EN組相比，發(fā)現(xiàn)治療后前組患者血IL-6、TNF-α濃度明顯降低，從而減輕應激反應程度，有利于減少分解代謝和增加合成代謝。免疫增強型EN可通過特殊營養(yǎng)底物的藥理作用減輕免疫應答，提高免疫功能，改善臨床結(jié)局。在ICU患者中使用免疫增強型配劑，可明顯減少感染并發(fā)癥、機械通氣時間、住院天數(shù)，但病死率上無明顯降低[25]。亦有學者系統(tǒng)性回顧了免疫增強型配劑或者益生菌EN，結(jié)果并沒有顯著改善臨床結(jié)局[24]。

AP多數(shù)為MAP，不需要給予額外的營養(yǎng)支持；對于SAP患者，推薦營養(yǎng)支持療法。營養(yǎng)支持療法中EN較PN能減少并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，其效果明顯優(yōu)于PN，但仍無法完全取代PN在SAP早期的治療地位。當SAP患者內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定，胃腸功能開始恢復，應及時給予EN，患者腹部癥狀、血清淀粉酶水平、腸鳴音是否正常、有無排氣等因素均不作為衡量是否實施EN的指標；目前普遍認為，發(fā)病48 h內(nèi)選擇性實施EN安全且對疾病轉(zhuǎn)歸有積極作用，但不可教條實施；患者EN多采用NJ連續(xù)滴注方式，有利于減少腹脹、腹瀉等并發(fā)癥，但NJ與NG相比哪種更具優(yōu)勢尚有爭論。免疫增強型EN制劑具有廣闊的應用前景?？傊琒AP的營養(yǎng)支持療法在許多方面仍存在爭議，需要更多的RCT及相關試驗來印證。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.015

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2015-06-19)