李治鵬 梁利波 李雙慶

綜述

亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展

李治鵬 梁利波 李雙慶

亞臨床甲狀腺功能減退癥是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其發(fā)病率高于亞臨床甲狀腺功能亢進，它以血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高，而血清游離甲狀腺素（FT4）正常而定義。亞臨床甲狀腺功能減退可進一步演變?yōu)榕R床甲狀腺功能減退，從而導(dǎo)致各相關(guān)系統(tǒng)的功能失常。因此，準(zhǔn)確和早期診斷亞臨床甲狀腺功能減退具有重要的臨床意義。2004年，美國甲狀腺學(xué)會（ATA）、美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）等組織共同成立了相關(guān)委員會，針對亞臨床甲狀腺疾病的相關(guān)研究進行了科學(xué)匯總和回顧評價，探討了包括亞臨床甲狀腺疾病的定義、流行病學(xué)特點、臨床結(jié)論的合理評估方式，以及篩查、治療必要性在內(nèi)的4方面內(nèi)容，并就達(dá)成共識的問題嘗試給出了相應(yīng)的臨床診斷和治療守則，其中對亞臨床甲狀腺功能減退正式定義為“血清TSH水平超出了參考區(qū)間統(tǒng)計學(xué)上限，而血清FT4水平在參考區(qū)間之內(nèi)”的疾病。隨著流行病學(xué)的發(fā)展和檢測手段方法的提高，目前使用的TSH水平的正常參考上限的驗證也引起了新的關(guān)注和爭論[1]。有學(xué)者建議，可進一步對正常參考區(qū)間分層，在TSH水平處于（0.45，2.5）mU/L時可基本排除亞臨床甲狀腺功能減退的可能；而TSH水平介于（2.5，4.5）mU/L時則有可能是亞臨床甲狀腺功能減退的早期階段而應(yīng)給予關(guān)注?，F(xiàn)就亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展作一綜述。

1 病因

導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退最常見的原因是自身免疫性甲狀腺炎和經(jīng)過不恰當(dāng)治療的甲狀腺疾病。大約有60%～80%的亞臨床甲狀腺功能減退患者伴有甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性，TPOAb是診斷橋本甲狀腺炎的一個重要指標(biāo)。女性橋本甲狀腺炎的發(fā)病率高于男性，且發(fā)病率隨年齡的增加而增高。因為甲狀腺激素替代治療不當(dāng)引起的甲狀腺功能減退治療失敗是導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退的另一個重要原因[2]。大約有17.6%～30.0%的甲狀腺功能減退患者因為甲狀腺激素替代不足導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退。另外，甲狀腺手術(shù)、放射性碘131治療及頸部放療等都可以引起亞臨床甲狀腺功能減退。經(jīng)過頭頸部放射治療的第1年常常發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退或甲狀腺功能減退，且發(fā)生的危險程度與放射治療的劑量呈正相關(guān)[3]。一些自身免疫性疾病，如1型糖尿病、艾迪生病、唐氏綜合征、特納綜合征等都與亞臨床甲狀腺功能減退或者甲狀腺功能減退有關(guān)[2]。

還有一些其他原因?qū)е碌难錞SH濃度假性升高或者暫時性升高。Coope等[4-5]建議對于血清TSH濃度輕度升高的亞臨床甲狀腺功能減退患者，需在3～6個月后再次復(fù)查血清TSH濃度以避免實驗室差錯或者其他原因?qū)е碌难錞SH濃度暫時性升高，比如藥物干擾、甲狀腺炎、甲狀腺外傷等。健康老年人群的血清TSH濃度較健康青年人群高，因為TSH與年齡呈正相關(guān)。近年來有許多研究報道超重或肥胖人群的血清TSH濃度高于正常對照組，這種血清TSH濃度的升高可以通過減肥恢復(fù)正常[3，6]。

2 自然病程

亞臨床甲狀腺功能減退在成年人群中的患病率是4%～20%，其變化幅度如此之大主要是因為其患病率受各種因素，如地區(qū)、種族、性別、年齡、碘攝入量等的影響。Tunbridge等[7]將亞臨床甲狀腺功能減退定義為TSH＞6mU/L而FT4在正常范圍，得出的結(jié)果是女性患病率為7.5%，男性患病率為2.8%。在男性人群中隨著年齡的增加血清TSH濃度沒有明顯改變，而在45歲以上的女性中，隨著年齡的增加血清TSH濃度也隨之增加。另一項研究將亞臨床甲狀腺功能減退定義為血清TSH＞4.6mU/L，而FT4正常，得出的結(jié)果是受調(diào)查總?cè)巳旱幕疾÷适?.3%，女性約為5%，男性約為3%。白種人患病率大于黑種人，且患病率與年齡呈正相關(guān)，60歲以上的婦女患病率達(dá)20%，65歲以上的患病率，男性與女性接近。如將亞臨床甲狀腺功能減退定義為血清TSH＞5.1mU/L，而FT4正常，結(jié)果顯示有9.5%的人血清TSH水平是升高的，且女性人群升高程度與年齡呈正相關(guān)，而在男性人群中沒有明顯的相關(guān)性。上述幾項研究均顯示老年人群的患病率較高。

關(guān)于亞臨床甲狀腺功能減退的大型前瞻性研究目前很少。每年大約有5%的亞臨床甲狀腺功能減退患者發(fā)展成甲狀腺功能減退，血清TSH＜10mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退患者幾乎很少發(fā)展成甲狀腺功能減退[1]。一項為期約5年的前瞻性研究結(jié)果顯示血清TSH水平在5.5～10.0mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退患者有62.1%能夠恢復(fù)正常，而血清TSH水平在10.0mU/L以上的亞臨床甲狀腺功能減退患者僅有27.2%能夠恢復(fù)到正常[8]。Molinaro等[9]研究顯示TSH水平分別在＜6、6～10和＞10mU/L者，10年內(nèi)其臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率分別為7.3%、25.0%和78.0%。老年、女性和TPOAb陽性均為亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)展成甲狀腺功能減退的危險因素。一項持續(xù)20年的前瞻性研究結(jié)果顯示甲狀腺自身抗體陰性時有2.6%的亞臨床甲狀腺功能減退癥患者發(fā)展成甲狀腺功能減退癥，而當(dāng)甲狀腺自身抗體陽性時這一結(jié)果就變成了4.3%。

3 亞臨床甲狀腺功能減退對身體的影響

3.1 對心血管系統(tǒng)的影響 眾所周知，心血管疾病是最常導(dǎo)致死亡的疾病之一，尤其是老年人群。甲狀腺激素的改變能影響血脂、心率及心室功能等，構(gòu)成冠心病的危險因素之一[10]。亞臨床甲狀腺功能減退患者在休息時心室收縮功能減低，而左心室舒張功能無論在休息還是運動時都是降低的。甲狀腺激素減少容易造成動脈粥樣硬化，增加心腦血管事件風(fēng)險。亞臨床甲狀腺功能減退造成冠心病或心力衰竭的原因目前還不是十分明確[11]。Razvi等[12]報道65歲以下的亞臨床甲狀腺功能減退患者的心血管事件病死率大于65歲以上的老年人。另一項meta分析結(jié)果顯示亞臨床甲狀腺功能減退患者患冠心病以及心血管事件的總死亡率有所增加[13]。還有研究指出亞臨床甲狀腺功能減退患者的收縮壓和舒張壓以及TC值均較甲狀腺功能正常的對照組高[14]。亞臨床甲狀腺功能減退可引起心功能異常,但經(jīng)過治療后可以逆轉(zhuǎn)，但也有相反結(jié)果的研究。一項研究納入了559例平均年齡在85歲的老年人群，進行了為期4年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)血清TSH升高能夠降低85歲以上人群的病死率，這可能與老年人代謝率降低有關(guān)；并指出雖然亞臨床甲狀腺功能減退患者的血脂水平較甲狀腺功能正常組高，但是心血管事件的病死率并未增加。同樣有研究報道亞臨床甲狀腺功能減退不能增加老年人群患冠心病的風(fēng)險和總病死率[15]。然而，當(dāng)血清TSH濃度＞10mU/L時，患冠心病的風(fēng)險和死亡風(fēng)險是明顯增加的?？傊?，亞臨床甲狀腺功能減退是否能夠增加心血管事件的風(fēng)險尚存在爭議。

3.2 對血脂的影響 甲狀腺激素主要通過增加肝臟及肝臟周圍組織中LDL-C受體的表達(dá)而影響血脂代謝[16]，甲狀腺功能減退能夠增加TG、LDL-C以及其他脂蛋白的濃度，但亞臨床甲狀腺功能減退是否能夠引起血脂的改變，目前尚無一致的結(jié)論。Cappola等[17]研究指出亞臨床甲狀腺功能減退可以增加LDL-C濃度，但對HDLC、TG及其他載脂蛋白的影響尚不明顯。有研究將納入人群根據(jù)血脂高低程度不同進行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血脂高的組別亞臨床甲狀腺功能的發(fā)病率明顯高于血脂正常的組別[18]。在血清TSH濃度＞10mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退人群（特別是老年人群）中血脂濃度的改變是很明顯的。不同的研究得出不同的結(jié)果主要是因為人口學(xué)研究的異質(zhì)性，包括選擇標(biāo)準(zhǔn)的不同以及年齡、性別、種族還有胰島素抵抗等的影響。雖然高胰島素血癥能夠增加肝臟內(nèi)超低密度脂蛋白的產(chǎn)生，但是甲狀腺功能減退能夠抑制其轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致脂蛋白堆積[16]。超低密度脂蛋白及其中間產(chǎn)物更容易在血循環(huán)中堆積。然而，有報道指出亞臨床甲狀腺功能減退組與甲狀腺功能正常的對照組相比，TG和TC的清除率是一樣的，表明亞臨床甲狀腺功能減退患者的血脂降解功能是正常的。但亞臨床甲狀腺功能減退患者TG轉(zhuǎn)化為HDL-C的能力較對照組低。

3.3 對認(rèn)知功能的影響 臨床甲狀腺疾病與情緒改變及認(rèn)知功能障礙之間存在明顯的相關(guān)性。甲狀腺功能減退常常導(dǎo)致抑郁癥，也有可能導(dǎo)致可逆性癡呆癥。最近有多項研究報道提示與甲狀腺功能正常的對照組相比，亞臨床甲狀腺功能減退患者情緒改變的癥狀較為明顯。有報道亞臨床甲狀腺功能減退能夠引起一過性的抑郁癥，也有可能導(dǎo)致永久性的抑郁癥[19-20]。這些研究還指出無論是抑郁癥發(fā)生的頻率還是嚴(yán)重程度，亞臨床甲狀腺功能減退均較與之年齡、性別相匹配的甲狀腺功能正常組高。然而也有不同結(jié)論的研究。Parle等[21]研究得出亞臨床甲狀腺功能減退患者與甲狀腺功能正常者的認(rèn)知功能無明顯差別，此研究總共納入年齡65歲以上的5 865人參加，該研究使用的認(rèn)知測試工具主要用來檢測老年認(rèn)知障礙，敏感度稍差，因此可能無法檢出輕微認(rèn)知異常。Zhu等[22]研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退患者記憶減退時，磁共振成像顯示額葉執(zhí)行功能區(qū)域可出現(xiàn)功能性異常，一部分患者在接受左旋甲狀腺素片（L-T4）治療后可恢復(fù)正常。

隨后的一些橫向及縱向?qū)Ρ妊芯浚捎昧烁`敏的認(rèn)知測試如MoCA量表，但研究發(fā)現(xiàn)這類測試不一定能定位于最有可能受亞臨床甲狀腺功能減退所影響的特定的認(rèn)知功能區(qū)域。

Samuels等[23]研究發(fā)現(xiàn)與甲狀腺功能正常階段末期相比，患者亞臨床甲狀腺功能減退階段末期的工作記憶明顯減退。Bauer等[24]用正電子斷層掃描評估亞臨床甲狀腺功能減退患者大腦特定的有認(rèn)知功能區(qū)域的葡萄糖代謝率，其值低于正常人群。Correia等[25]完成的一項納入17例亞臨床甲狀腺功能減退的小型干預(yù)研究中，經(jīng)過詳細(xì)的認(rèn)知測試發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退患者的空間和語言記憶能力受損，經(jīng)L-T4治療6個月后好轉(zhuǎn)；但這是一個所有對象均接受治療的開放式非隨機研究。Parle等[21]采用MMSE和MEAMS以及連線測試AB等認(rèn)知測試方法研究，發(fā)現(xiàn)橫向調(diào)查顯示血清TSH與認(rèn)知功能無關(guān)，研究提示L-T4治療對亞臨床甲狀腺功能減退患者的認(rèn)知功能沒有影響，不過該試驗依然存在試驗敏感度不強的問題。

總之，雖然亞臨床甲狀腺功能減退人群患抑郁綜合征的發(fā)生率有所增加，但亞臨床甲狀腺功能減退與情緒改變及認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系還不是十分明確，有待進一步研究加以闡明。

3.4 其他影響 亞臨床甲狀腺功能減退患者可有骨骼肌輕度受損，表現(xiàn)為血清肌酸激酶有所升高，且程度與TSH異常程度呈正相關(guān)，考慮亞臨床甲狀腺功能減退患者存在肌肉能量代謝障礙。亞臨床甲狀腺功能減退還能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是動脈粥樣硬化發(fā)病的早期關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。亞臨床甲狀腺功能減退還能對肺功能造成損傷,如使肺活量、攝氧能力下降等。

4 治療

關(guān)于亞臨床甲狀腺功能減退是否應(yīng)該治療，目前還沒有統(tǒng)一的意見。2004年ATA、AACE等組織推薦：針對血清TSH升高的患者，建議2周到3個月內(nèi)再次復(fù)查血清TSH和FT4；如果仍然符合亞臨床甲狀腺功能的診斷，就要進一步對患者進行評估，包括病史（是否有經(jīng)過治療的甲狀腺功能亢進病史）、臨床癥狀、家族史等綜合評估發(fā)展成甲狀腺功能減退的風(fēng)險，而且還需要監(jiān)測這些患者的血脂情況。雖然TPOAb陽性可以增加亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險，但委員會并未推薦監(jiān)測TPOAb的滴度，因為抗體滴度水平并不能改變患者的診治方法。多數(shù)專家推薦對于血清TSH＞10mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退患者，建議L-T4替代治療。雖然沒有證據(jù)證明使用L-T4替代治療能夠改善患者的臨床癥狀或者高脂血癥水平，但是替代治療可以預(yù)防甲狀腺激素降低引起的相關(guān)癥狀，因為有2%～10%的亞臨床甲狀腺功能減退患者會發(fā)展成臨床甲狀腺功能減退。許多其他的指南和專家意見均推薦對于血清TSH＞10mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退患者,建議L-T4替代治療[3]。

針對于TSH位于4.5～10mU/L的無臨床癥狀的亞臨床甲狀腺功能減退患者是否需要L-T4替代治療還存在爭議。有專家推薦僅針對TSH＜10mU/L的孕婦或者準(zhǔn)備懷孕的女性行L-T4替代治療。ATA指出對于將要懷孕的甲狀腺功能減退患者，需要調(diào)整甲狀腺激素的劑量使血清TSH濃度維持在2.5mU/L以下[26]。妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的定義是血清TSH水平在2.5～10mU/L，而FT4濃度在正常范圍內(nèi)。如果在妊娠期間血清TSH水平在10mU/L以上，即使FT4濃度在正常范圍內(nèi)也定義為甲狀腺功能減退。在妊娠早期，如果合并有甲狀腺自身抗體陽性，即使血清TSH水平正常發(fā)展成甲狀腺功能減退的風(fēng)險也很大，需要定期監(jiān)測血清TSH水平[26]。

因為沒有證據(jù)支持對血清TSH水平＜10mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退患者行甲狀腺激素替代治療能夠獲益，因此不推薦對血清TSH水平＜10mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退患者行甲狀腺激素替代治療。最近有學(xué)者進一步研究指出亞臨床甲狀腺功能減退合并以下情況時推薦使用甲狀腺激素替代治療，主要包括：懷孕或者準(zhǔn)備懷孕的婦女、存在明顯的類似于甲狀腺功能減退的臨床癥狀、TPOAb陽性以及存在心血管事件高危因素的人群[3，27]。有研究結(jié)果顯示，對中年亞臨床甲狀腺功能減退患者進行甲狀腺激素替代治療獲益明顯大于對老年亞臨床甲狀腺功能減退患者，但該研究同樣沒有足夠的證據(jù)證明對血清TSH水平在4.5～10mU/L進行藥物干預(yù)能夠獲益。根據(jù)現(xiàn)有研究，TSH在4.5～10mU/L的85歲以上亞臨床甲狀腺功能減退患者可能不需要替代治療；TSH＞10mU/L的70歲以上患者進行替代治療的目標(biāo)是將TSH控制在4～6mU/L。應(yīng)該注意的是，對于老年亞臨床甲狀腺功能減退患者過度治療會引起負(fù)面效應(yīng)。

總之，甲狀腺激素替代治療可以阻止病程進展、改善癥狀、降低血脂及心血管危險因素。老年亞臨床甲狀腺功能減退患者有別于普通人群,治療有其自身特點。治療中需定期隨訪TSH，調(diào)整L-T4劑量，避免亞臨床甲狀腺功能亢進的發(fā)生。

5 小結(jié)

亞臨床甲狀腺功能減退是一種發(fā)病率較高的臨床常見疾病，通常沒有或僅有輕微癥狀，其診斷主要靠實驗室檢測結(jié)果。越來越多的獨立研究表明亞臨床甲狀腺功能減退與其他系統(tǒng)疾病，如心血管系統(tǒng)、脂代謝系統(tǒng)等存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),但亞臨床甲狀腺功能減退對于這些系統(tǒng)疾病的發(fā)生的影響以及治療亞臨床甲狀腺功能減退是否有益于這些系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療證據(jù)尚不充分。

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2016-02-15）

（本文編輯：馬雯娜）

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科

李雙慶，E-mail：16672850@qq.com