吳曉琴 童照威 李曉峰 王偉洪

●診治分析

聚乙二醇a-2a干擾素治療丙肝后肝硬化45例

吳曉琴 童照威 李曉峰 王偉洪

全世界丙肝感染率為3.0%[1]，我國一般人群丙肝抗體陽性占3.2%，基因型主要為1b型，湖州地區(qū)1b型占81.9%[2]。丙肝病毒（HCV）感染后大部分患者表現(xiàn)為慢性化，發(fā)生進(jìn)行性的肝臟損害以致肝硬化及終末期肝病[3]。目前干擾素在治療慢性丙型病毒性肝炎中有較好療效，能有效抑制患者血清中HCV復(fù)制，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)[4]。近來許多學(xué)者認(rèn)為肝硬化患者也應(yīng)接受抗病毒治療，而且患者大多可以承受，故筆者對(duì)我院感染科門診或住院45例行干擾素抗病毒治療的患者作一分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2008年1月1日至2013年4月30日我院門診或住院患者共45例，男29例，女16例，年齡38～67歲，平均（52.3±3.4）歲；均屬于丙肝后肝硬化，其中肝硬化代償期（Child-Pugh A級(jí)）25例，肝硬化失代償期（Child-Pugh B級(jí)14例，C級(jí)6例）20例，脾切除術(shù)后15例，所有患者HCV-RNA陽性（＞500拷貝/ ml），丙肝基因型均為1b型，其中輸血感染34例，輸白蛋白、丙種球蛋白等血制品6例，其余5例感染途徑不明確。合并梅毒4例，糖尿病9例，高血壓11例，抑郁癥1例，顱腦手術(shù)及心律失常1例。

1.2 治療方法 所有患者均予聚乙二醇a-2a干擾素（上海羅氏制藥有限公司，180μg/支）聯(lián)合利巴韋林（浙江浙北藥業(yè)，100mg×24片/盒）（800～1 200mg/d）抗病毒治療。聚乙二醇a-2a干擾素開始均為180μg/周，如果血白細(xì)胞或血小板減少，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞＜0.80×109/L或血小板＜50.0×109/L，予改為小劑量135μg/周，并予升血小板、白細(xì)胞藥物，如促粒細(xì)胞集落因子、促血小板生長(zhǎng)因子等對(duì)癥治療；中性粒細(xì)胞低于＜0.40×109/L或血小板＜30.0×109/L，予以停藥。所有患者治療48周，療程結(jié)束后隨訪至96周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 肝功能指標(biāo)ALT復(fù)常率；早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）：治療12周后出現(xiàn)血清HCV-RNA低于檢測(cè)值下限；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）：治療結(jié)束后96周血清HCV-RNA低于檢測(cè)值下限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 抗病毒治療耐受情況 本組患者在接受治療過程中39例（86.7%）最終堅(jiān)持到療程結(jié)束（48周）或?qū)⒔Y(jié)束（治療時(shí)間達(dá)到36周以上）。早期不能耐受退出6例，其中1例肝硬化代償期患者治療4周時(shí)出現(xiàn)重度再生障礙性貧血而退出；5例肝硬化失代償期患者由于各種并發(fā)癥，治療12周退出。

2.2 肝硬化代償期與失代償期患者ALT復(fù)常率、EVR、SVR的比較 對(duì)堅(jiān)持到療程結(jié)束或?qū)⒔Y(jié)束的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)肝硬化代償期患者ALT復(fù)常率、EVR均高于失代償期患者，SVR接近，但各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 肝硬化代償期與失代償期患者ALT復(fù)常、EVR、SVR的比較[例（%）]

2.3 治療期間并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況 肝硬化代償期1例在治療42周出現(xiàn)多漿膜腔積液停藥；1例47周出現(xiàn)上消化道出血停藥。失代償期患者中治療24周后出現(xiàn)多漿膜腔積液2例，合并自發(fā)性腹膜炎1例，原發(fā)性肝癌2例，肝衰竭1例。Child-Pugh C級(jí)6例，其中4例在36周后出現(xiàn)上述并發(fā)癥中途停藥（多漿膜腔積液1例，原發(fā)性肝癌2例，肝衰竭1例）。常見不良反應(yīng)有發(fā)熱、鼻塞、肌肉酸痛、全血細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)痛、皮疹、脫發(fā)、失眠、精神障礙等。肝硬化失代償期患者1例出現(xiàn)腰椎紅黃骨髓轉(zhuǎn)換，一直堅(jiān)持到療程結(jié)束。

2.4 預(yù)后觀察 肝硬化代償期患者2例在臨近療程結(jié)束時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥停藥，其余22例經(jīng)治療后96周內(nèi)未見病情進(jìn)展；但肝硬化失代償期患者療程結(jié)束后，隨訪期間再次出現(xiàn)各種并發(fā)癥7例，其中1例因上消化道出血死亡，2例出現(xiàn)原發(fā)性肝癌，4例出現(xiàn)腹水或多漿膜腔積液。

3 討論

目前丙肝后肝硬化代償期患者接受干擾素治療得到許多專家認(rèn)可[5-6]，但對(duì)于肝硬化失代償期患者是否建議抗病毒治療，有不同見解，許多專家及醫(yī)生進(jìn)行了積極探索。2007年亞太肝病研究會(huì)及2009年美國肝病研究協(xié)會(huì)指出，對(duì)于丙肝后肝硬化失代償期可采取小劑量或逐漸遞增方案進(jìn)行治療[7-8]。國內(nèi)有些專家也認(rèn)為對(duì)肝硬化失代償期抗病毒治療能達(dá)到良好療效，而且不會(huì)導(dǎo)致肝硬化各種并發(fā)癥[4]。本組患者主要為輸血后感染丙肝，占75.6%，由于歷史原因，1992-1998年湖州地區(qū)出現(xiàn)輸血后感染，至今已20年，患者均強(qiáng)烈要求接受抗病毒治療，密切觀察病情變化，采取積極措施，包括有脾功能亢進(jìn)者建議脾切除，有少量腹水者建議腹水消退治療，而且拒絕等待小分子蛋白酶抑制劑聯(lián)合利巴韋林等藥物抗病毒治療。所以，筆者對(duì)有強(qiáng)烈意愿接受長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的肝硬化患者進(jìn)行了治療并作探討。

本組患者45例肝硬化患者接受抗病毒治療，6例早期12周內(nèi)就因各種原因退出。其中肝硬化代償期患者ALT復(fù)常率，EVR均高于失代償期患者，SVR接近，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），提示長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林對(duì)丙肝肝硬化失代償期治療也有效，但總體SVR 48.9%，低于有關(guān)報(bào)道[9]。

抗病毒治療患者中，不同程度均出現(xiàn)不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為發(fā)熱、全血細(xì)胞減少，其中1例患者腰椎MRI檢查提示腰椎紅黃骨髓轉(zhuǎn)換，一直堅(jiān)持到療程結(jié)束，停藥后一直保持SVR，但近期發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌。肝硬化失代償期患者5例中途退出，其中全血細(xì)胞明顯減少，無法堅(jiān)持3例，出現(xiàn)急性肝衰竭，行肝移植1例，1例出現(xiàn)嚴(yán)重胸腹水，心包積液。筆者發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償期患者接受積極抗病毒治療早期退出率高，占25.0%（5/20），而且治療當(dāng)中及隨訪期間出現(xiàn)各種并發(fā)癥，包括大量多漿膜腔積液，自發(fā)性腹膜炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝衰竭，需肝移植治療。肝硬化失代償期患者本身預(yù)后差，接受抗病毒治療中途退出率高，即使抗病毒治療有效，也未必改善預(yù)后，尤其對(duì)于肝硬化Child-Pugh C級(jí)。因此，筆者認(rèn)為應(yīng)參照指南建議，對(duì)肝硬化失代償期患者是否抗病毒治療應(yīng)認(rèn)真評(píng)估，選擇合適的患者，以免社會(huì)資源浪費(fèi)。本組資料樣本有限，還需大樣本觀察驗(yàn)證。

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2015-06-26）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

313003 湖州市中心醫(yī)院感染科

童照威,E-mail：hztongzhaowei@163.com