梁 虹

·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)·

中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題的深層原因及對策分析

梁 虹

2015年中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重的不真實(shí)、不規(guī)范問題。作者根據(jù)調(diào)研結(jié)果深入剖析數(shù)據(jù)質(zhì)量管理中的問題，提出整體提升中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理水平的建議。

臨床試驗(yàn)；臨床研究；數(shù)據(jù)質(zhì)量

自從2015年7月22日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》［1］，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了自查與核查。6個(gè)月后，CFDA公告顯示，1 622個(gè)待審臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，超過80%數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不規(guī)范問題?！白圆楹瞬椤睙o疑是中國臨床試驗(yàn)圈的一場整風(fēng)運(yùn)動。下一步，各利益相關(guān)者需要靜下心來，思考建立科學(xué)的數(shù)據(jù)管理規(guī)范，從根本上提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量。

2012—2013年，全球醫(yī)生組織與德勤咨詢公司合作，對中國臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了調(diào)研，并出版了《中國藥物臨床研究綜合能力現(xiàn)狀調(diào)研報(bào)告》［2］。關(guān)于數(shù)據(jù)可信度，調(diào)研結(jié)果表明，盡管國家藥物臨床試驗(yàn)（good clinical practice，GCP）機(jī)構(gòu)廣泛采用了臨床試驗(yàn)管理軟件和電子化數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，但這并未解決臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和研究成果公信度不高的問題。許多人為因素削弱了電子化系統(tǒng)的管理優(yōu)勢，如數(shù)據(jù)監(jiān)管人員缺乏技術(shù)培訓(xùn)和嚴(yán)格的崗位責(zé)任制。因此，提高臨床研究和監(jiān)管人員的敬業(yè)精神和專業(yè)素質(zhì)，才是保障科研質(zhì)量的根本。

該調(diào)研報(bào)告對于建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理規(guī)范有很好的借鑒意義。

1　試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信度

試驗(yàn)數(shù)據(jù)安全性監(jiān)察是保護(hù)臨床試驗(yàn)參與者權(quán)利和生命安全的重要內(nèi)容之一。保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性和可溯源性也是GCP機(jī)構(gòu)遵循CFDA政策法規(guī)的基本實(shí)踐活動。監(jiān)察責(zé)任者涉及GCP機(jī)構(gòu)管理人員、研究者、申辦者質(zhì)量監(jiān)察員等。

被調(diào)研的GCP機(jī)構(gòu)一致認(rèn)為試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和安全性是臨床研究誠信的首要問題。絕大部分GCP機(jī)構(gòu)對自己試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可溯源性有信心。主要依據(jù)是:①采取了一系列國際規(guī)范化和電子化程序獲取和管理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；②對臨床試驗(yàn)采取項(xiàng)目組、專業(yè)科室和GCP機(jī)構(gòu)三級質(zhì)控機(jī)制，多數(shù)醫(yī)院的一、二級質(zhì)控相對薄弱，GCP機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員承擔(dān)了大部分質(zhì)控職責(zé)，92%的GCP機(jī)構(gòu)對早期臨床試驗(yàn)病例報(bào)告表（case report form，CRF）與原始數(shù)據(jù)實(shí)施全面溯源核實(shí)；③聘請有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）對CRF和原始數(shù)據(jù)進(jìn)行追蹤溯源；④申辦者委派監(jiān)察和稽查人員按照項(xiàng)目節(jié)點(diǎn)定期檢查臨床試驗(yàn)進(jìn)展等。

2　試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和信息化建設(shè)

數(shù)據(jù)信息化管理已獲得了醫(yī)院GCP機(jī)構(gòu)的普遍認(rèn)可。本調(diào)研中，77%的GCP機(jī)構(gòu)采用了電子化數(shù)據(jù)收集、管理和安全監(jiān)測系統(tǒng)。大約50%的GCP機(jī)構(gòu)采用1～2種臨床試驗(yàn)管理相關(guān)軟件，另外50%的GCP機(jī)構(gòu)涉及的應(yīng)用軟件數(shù)量多達(dá)3～5種。這為數(shù)據(jù)安全和可靠性提供了重要保證。但調(diào)研結(jié)果也反映出了一些問題。

2.1臨床研究軟件與臨床診療軟件的兼容性 在實(shí)現(xiàn)醫(yī)院信息系統(tǒng)或電子病歷等醫(yī)院臨床診療軟件與臨床研究管理軟件兼容時(shí)，依然存在著資金投入和管理理念上的阻力。這也是為什么有些GCP機(jī)構(gòu)至今仍然采用紙質(zhì)版CRF，無法直接從臨床病歷中獲取和整理臨床試驗(yàn)受試者相關(guān)信息的主要原因。

2.2不同研究機(jī)構(gòu)使用的臨床試驗(yàn)管理軟件的兼容性 一些有國際合作項(xiàng)目的GCP機(jī)構(gòu)從國外引進(jìn)了一系列臨床試驗(yàn)管理軟件系統(tǒng)，如藥物代謝動力學(xué)分析軟件WinNolin；另外一些GCP機(jī)構(gòu)與企業(yè)合作開發(fā)了各種性能的臨床試驗(yàn)管理軟件:但這些軟件無法兼容。在調(diào)研的GCP機(jī)構(gòu)中尚未見到被廣泛應(yīng)用的臨床試驗(yàn)管理軟件，特別是管理多中心臨床試驗(yàn)的軟件系統(tǒng)。

2.3申辦者提供的軟件與GCP機(jī)構(gòu)使用軟件的兼容性 申辦者就開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目向GCP機(jī)構(gòu)提供專門的數(shù)據(jù)管理終端，但申辦者所提供的項(xiàng)目終端軟件與GCP機(jī)構(gòu)使用的數(shù)據(jù)管理軟件或其他申辦者提供的管理軟件基本上不兼容，客觀上增加了GCP機(jī)構(gòu)人員的工作量和臨床可研究性資源的浪費(fèi)。

3　對提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量和完善臨床研究管理的思考

在2015年10月“西苑醫(yī)院人體研究保護(hù)體系認(rèn)證系列培訓(xùn)”上，Jeffery Cohen教授曾講到一個(gè)真實(shí)案例:美國某著名研究機(jī)構(gòu)在美國食品和藥品管理局核查中被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的紕漏并被要求整改，該機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人向Cohen教授咨詢，Cohen教授給出的建議是申請美國人體研究保護(hù)體系認(rèn)證協(xié)會（association for the accreditation of human research protection program，AAHRPP）認(rèn)證，對臨床研究機(jī)構(gòu)管理和工作流程進(jìn)行梳理。這是因?yàn)閷κ茉囌邅碚f，數(shù)據(jù)造假意味著風(fēng)險(xiǎn)增加與受試者對研究的不信任，因此也是AAHRPP重點(diǎn)關(guān)注的問題。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題可能出現(xiàn)在臨床試驗(yàn)的任何一個(gè)環(huán)節(jié)，涉及申辦者、研究者、CRC、數(shù)據(jù)管理人員、實(shí)驗(yàn)室工作人員和倫理審查委員會。AAHRPP認(rèn)證強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)的內(nèi)部合作與整體調(diào)控，重視對研究者的培訓(xùn)，這均有利于從機(jī)構(gòu)層面進(jìn)行臨床研究質(zhì)量的整體提升。

數(shù)據(jù)造假的其他原因包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資源不足（例如人員緊張、研究者時(shí)間精力沖突或不具備檢測條件）和GCP機(jī)構(gòu)對試驗(yàn)過程監(jiān)督力度不夠。如何改變這種現(xiàn)狀尚需深入探討。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告: 2015年第117號［EB/OL］.（2015-07-22）［2016-05-15］. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/124800.htm l.

［2］《中國藥物臨床研究綜合能力報(bào)告》編寫組.中國藥物臨床研究綜合能力報(bào)告［M］.北京:科學(xué)出版社，2014.

［3］U.S.Food and Drug Administration.The establishment and operation of clinical trial data monitoring committees for clinical trial sponsors［EB/OL］.（2016-01-15）［2016-05-15］.http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm127069.htm.

［4］European Medicines Agency.Guideline on Data Monitoring Committees［M］.London:European Medicines Agency，2005.

Deep reasons of the clinical trials data quality problems and the countermeasures

LIANG Hong
（Beijing Office，GlobalMD Organization，Beijing 100036，China）

Clinical trial datamonitoring by China Food and Drug Administration in 2015 demonstrated thatmore than 80%data is not authentic and/or standardized.According to the survey results，the author revealed its underlying causes and made recommendations on improving the quality of clinical trial data in China.

Clinical trials；Clinical research；Data quality

R197.3；R-33

A

2095-3097（2016）05-0295-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.012

100036北京，全球醫(yī)生組織北京辦事處（梁 虹）

盡管GCP機(jī)構(gòu)對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量管理比較自信，但多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量差異，以及由于監(jiān)察人員的專業(yè)素質(zhì)而出現(xiàn)的人為差異、質(zhì)控人員因超負(fù)荷工作而造成“警覺疲勞”等都是不爭的事實(shí)，所有GCP機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人也都承認(rèn)數(shù)據(jù)質(zhì)量管理仍是重大而頭痛的問題。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)了一些普遍性問題。

1.1GCP機(jī)構(gòu)或申辦者就是否組建臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會存在不同意見 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Data Monitoring Committee，DMC），也稱為數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會，通常是由獨(dú)立于項(xiàng)目研究機(jī)構(gòu)和申辦者的臨床研究專家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家組成的，對臨床試驗(yàn)過程和（或）數(shù)據(jù)開展審查的獨(dú)立委員會。國際上，開展多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)和盲法、高風(fēng)險(xiǎn)或涉及弱勢群體的Ⅰ、Ⅱ期藥物臨床試驗(yàn)等，申辦者基本上都利用獨(dú)立的DMC對受試者受益和風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)安全性和藥物療效進(jìn)行監(jiān)察和評估，包括臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、數(shù)據(jù)安全性和觀測療效變量，就試驗(yàn)結(jié)果或不良反應(yīng)向申辦者、研究者和倫理委員會等機(jī)構(gòu)提供技術(shù)性建議。比如:試驗(yàn)按原計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行；建議修改方案和知情同意書以保護(hù)受試者；當(dāng)試驗(yàn)干預(yù)措施表現(xiàn)出明確益處或風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議提前結(jié)束試驗(yàn)；要求進(jìn)一步研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)和目標(biāo)。

在這個(gè)問題上，被調(diào)研者持2種截然不同的觀點(diǎn)。鑒于DMC的重要性，部分GCP機(jī)構(gòu)表示在中國十二五期間將逐步建立起DMC機(jī)制。調(diào)研結(jié)果顯示，不足1/4的GCP機(jī)構(gòu)（22%）設(shè)有類似DMC的辦公室或機(jī)構(gòu)。而另一部分GCP機(jī)構(gòu)則認(rèn)為是否成立DMC取決于申辦者對臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的需要，特別是涉及相關(guān)技術(shù)咨詢服務(wù)費(fèi)用時(shí)。況且，CFDA臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范中并無明確要求。

DMC的建立需要遵循一定的依據(jù)或規(guī)范，美國食品和藥品管理局、歐洲藥品監(jiān)管局均有相應(yīng)的管理規(guī)范和操作指南［3-4］。關(guān)于成立DMC的條件與原則，特別是涉及國際多中心大型臨床試驗(yàn)項(xiàng)目合作中，CFDA應(yīng)給予明確要求，制定規(guī)范指南。

1.2多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題 通常認(rèn)為，多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題主要是由于不同研究機(jī)構(gòu)和研究者對試驗(yàn)方案的理解不同，以及監(jiān)管不力原因造成的，如對受試者招募入組標(biāo)準(zhǔn)的解釋存在差異。承擔(dān)多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的各GCP機(jī)構(gòu)和研究者之間如何實(shí)現(xiàn)有效的溝通并實(shí)現(xiàn)規(guī)范化，這不僅是技術(shù)交流和協(xié)作的問題，更是利益協(xié)調(diào)的問題。目前常規(guī)的溝通模式是由申辦者協(xié)助組長單位在項(xiàng)目啟動前召開啟動會，在項(xiàng)目進(jìn)行中召開中期交流會，在項(xiàng)目結(jié)束時(shí)召開結(jié)題會等。同時(shí)，建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)獲取和管理標(biāo)準(zhǔn)，就各GCP機(jī)構(gòu)（主要研究者之間）的具體問題和試驗(yàn)結(jié)果開展不定期交流。另外，申辦者可以委托組長單位建立集中管理數(shù)據(jù)庫或第三方獨(dú)立數(shù)據(jù)管理中心，對各協(xié)作機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)可靠性、安全性和試驗(yàn)進(jìn)展進(jìn)行集中動態(tài)監(jiān)管。但調(diào)研結(jié)果顯示，在多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，僅有42%組長單位建立了監(jiān)管數(shù)據(jù)庫，更多的項(xiàng)目依靠常規(guī)交流方式（電話、郵件和會議交流等），重形式而輕實(shí)效，缺乏實(shí)際可操作性。也有被訪者建議應(yīng)發(fā)揮申辦者的積極作用，通過以風(fēng)險(xiǎn)分析為基礎(chǔ)的臨床監(jiān)察，提高數(shù)據(jù)管理規(guī)范，降低各個(gè)GCP機(jī)構(gòu)之間的質(zhì)量差異。所以，多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范化相對單一機(jī)構(gòu)、單一臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理更為復(fù)雜，問題也更突出。

1.3申辦者或合同研究組織機(jī)構(gòu)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)的監(jiān)察質(zhì)量有待加強(qiáng) 目前，中國合同研究組織機(jī)構(gòu)的專業(yè)化管理水平和執(zhí)業(yè)誠信有待提高。出現(xiàn)這些問題的主要原因是監(jiān)察員的專業(yè)水平參差不齊，部分合同研究組織從業(yè)人員甚至沒有接受過專業(yè)培訓(xùn)或無實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，且人員流動性大，質(zhì)控人員頻繁調(diào)換，即使單一臨床試驗(yàn)也經(jīng)常出現(xiàn)質(zhì)控跟蹤有始無終的現(xiàn)象，基本上把臨床試驗(yàn)的安全監(jiān)測當(dāng)做與主要研究者的常規(guī)交流和工作拜訪。

1.4GCP機(jī)構(gòu)專職數(shù)據(jù)質(zhì)控人員不足 部分GCP機(jī)構(gòu)和臨床研究團(tuán)隊(duì)中缺乏專業(yè)的數(shù)據(jù)管理人員，經(jīng)常發(fā)生職責(zé)不清、角色缺失或超負(fù)荷工作的現(xiàn)象。譬如GCP機(jī)構(gòu)人員編制有限或由于承接臨床試驗(yàn)數(shù)目較少，無法聘用專職質(zhì)控人員；或由一名質(zhì)控人員管理所有臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，質(zhì)控人員處于超負(fù)荷工作狀態(tài)。一些數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員充當(dāng)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的雙重角色，缺失CRC和臨床研究護(hù)士，監(jiān)察員代替研究者完成CRF的填寫等。調(diào)研結(jié)果顯示，實(shí)際工作中只有50%的GCP機(jī)構(gòu)對原始數(shù)據(jù)和CRF進(jìn)行100%核查，部分機(jī)構(gòu)按比例抽查，少數(shù)醫(yī)院甚至表示這項(xiàng)工作是申辦者的任務(wù)，不涉及GCP機(jī)構(gòu)。因此，如前建議，需要根據(jù)項(xiàng)目設(shè)立專職的數(shù)據(jù)管理和質(zhì)控崗位，培養(yǎng)專業(yè)化CRC和臨床研究護(hù)士，加強(qiáng)一級和二級質(zhì)控，對項(xiàng)目原始病歷和CRF數(shù)據(jù)核查從根本上提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，但關(guān)鍵還在于GCP機(jī)構(gòu)管理者對研究數(shù)據(jù)管理意識的提高。

（2016-07-10 本文編輯:馮 博）