屈菊梅，龐隨軍，李元霞

維生素D的生物學特點及其與兒童咳嗽變異性哮喘的相關性

屈菊梅，龐隨軍，李元霞

維生素D是人體不可缺少的維生素，具有多種生物學功能。其傳統(tǒng)生理作用是維持細胞、組織的正常生長發(fā)育，調節(jié)體內鈣的平衡，缺乏會導致人體鈣的吸收及利用障礙，嚴重時可導致兒童佝僂病、骨軟化癥的發(fā)生。隨著人們對維生素D作用的進一步研究，發(fā)現(xiàn)維生素D除了調節(jié)鈣代謝外，還可通過作用于先天性免疫和適應性免疫進而影響免疫系統(tǒng)，具有免疫調節(jié)作用。通過對免疫系統(tǒng)的調節(jié)，維生素D對兒童咳嗽變異性哮喘的治療具有一定作用。

維生素D；生物學特點；咳嗽變異性哮喘；免疫調節(jié)

兒童咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種由呼吸道慢性炎癥引起的特殊哮喘，其咳嗽癥狀最長可持續(xù)超過1個月（包含反復發(fā)作），冬春的清晨和夜間的發(fā)作頻率最高。該病的影響因素多樣化，季節(jié)改變、刺激性氣體的吸入以及上呼吸道感染等均可成為其原因。隨著城市工業(yè)化、氣候改變以及人類飲食結構變化，我國小兒CVA的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，成為我國兒童慢性咳嗽的首要病因［1］。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘等多種肺部疾病與體內維生素D水平缺失有關［2］，主要原因為維生素D與環(huán)境危險因素等共同作用導致免疫系統(tǒng)失衡以及維生素D影響胚胎肺發(fā)育等［3-5］。作者就維生素D缺乏與兒童咳嗽變異性哮喘之間的相關性作一綜述。

1　嬰幼兒維生素D缺乏的原因

維生素D缺乏在人群中較為常見，兒童是維生素D缺乏的主要人群；而嬰幼兒由于生長發(fā)育快，缺少戶外活動，更容易出現(xiàn)維生素D缺乏［6］。嬰幼兒體內的維生素D水平取決于出生時體內具備的維生素D水平、母乳和配方奶或飲食的攝入、陽光照射以及維生素D的補充。母親體內維生素D的不足、食物中維生素D含量低、消化系統(tǒng)疾病導致維生素D吸收利用的下降都可造成維生素D的缺乏。人體維生素D主要來源于紫外線B對皮膚的照射［7］，日照地區(qū)緯度、時間長短、季節(jié)、皮膚顏色深淺、暴露皮膚面積、紫外線被空氣污染和云層遮擋程度、體質指數(shù)均會影響日照效果；加上嬰幼兒戶外活動少，缺乏陽光照射，使皮膚合成維生素D減少。而對皮膚有意遮擋是人為減少日照的常見原因。有確鑿證據(jù)顯示，人體對維生素D的敏感性不同，敏感性的高低與個體遺傳背景相關；維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）突變使一些人易患維生素D依賴性佝僂??；血循環(huán)中維生素D水平與VDR基因單核苷酸多態(tài)性有關，單核苷酸多態(tài)性可以增加維生素D缺乏時發(fā)生疾病的危險［8］。

2　維生素D的作用機制

維生素D是一種類固醇樣激素類物質，更是人體不可缺少的一種維生素，具有多種生物學功能。但人體不能自身合成維生素D，主要通過紫外線對皮膚的照射和飲食得到。維生素D在人體內沒有生物活性，它需在人體的肝臟、腎臟經(jīng)2次羥化后轉化成具有生物活性的1，25-二羥維生素D3［1，25-dihydroxy cholecalciferol，1，25（OH）2D3］后方能發(fā)揮生物效應。其生物學效應通過細胞內特異性的VDR介導，它是一種核受體超家族成員，廣泛分布于呼吸道、小腸、骨骼、胰腺組織中。1，25-（OH）2D3與核內VDR結合后誘導VDR與視黃醇X受體形成異質二聚體，異質二聚體進入細胞核內與維生素D反應元件結合，通過調節(jié)DNA轉錄而發(fā)揮生物學功能［9］。研究證明，一些腎外組織細胞也具有將25（OH）D3羥化成1，25-（OH）2D3的能力，如活化的T淋巴細胞和B淋巴細胞存在VDR，1，25-（OH）2D3具有調節(jié)這些細胞組織分化等功能［10］。

3　維生素D在免疫系統(tǒng)中的作用

研究認為，人體存在一條依賴維生素D的抗感染途徑，維生素D可通過作用于多種免疫細胞和細胞因子來調控先天性免疫和適應性免疫應答反應［11］。

3.1維生素D在先天性免疫中的作用 天然免疫系統(tǒng)在維生素D通過活化多核細胞、單核細胞和巨噬細胞Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）之后被激活。TLRs活化引起上述細胞表達抗菌多肽和活性氧，進而殺滅微生物。1，25-（OH）2D3能夠抑制原核細胞增殖而間接促進單核細胞增殖，促進單核細胞向具有吞噬作用的巨噬細胞轉變，刺激巨噬細胞產(chǎn)生免疫抑制劑前列腺素E2，下調粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的表達，進而抑制巨噬細胞，使其對炎癥細胞因子和趨化因子的分泌減少［12］。當病原體侵入時，單核細胞-巨噬細胞表面的識別模式TLRs對其識別，誘導VDR和25（OH）D-1α羥化酶在單核細胞-巨噬細胞中表達，25（OH）D-1α羥化酶催化25（OH）D3轉化成有活性的1，25-（OH）2D3與VDR結合組成1，25-（OH）2D3-VDR復合物而刺激抗菌肽的產(chǎn)生［13］。抗菌肽是先天性免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，是中性粒細胞和單核細胞的趨化因子，能夠促進吞噬細胞殺滅微生物的能力，且其主要受1，25-（OH）2D3的調節(jié)。1，25-（OH）2D3在支氣管上皮細胞中證實可作用于抗菌肽基因的啟動子促進抗菌肽的產(chǎn)生［14］。White［15］認為，1，25-（OH）2D3是固有性免疫應答的調節(jié)者，直接調節(jié)抗微生物肽基因表達，促進抗菌肽和β-防御素2的表達，從而增強單核細胞-巨噬細胞殺滅病原微生物的功能。

3.2維生素D在適應性免疫中的作用 維生素D對適應性免疫的作用主要表現(xiàn)在對調節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）和效應性 T細胞的調節(jié)。Treg通過抑制免疫應答，使炎癥反應和組織損傷減輕。研究表明，1，25-（OH）2D3會影響活化T細胞的分化，減少白介素（interleukin，IL）-2和干擾素-γ的分泌，抑制輔助性T細胞1（helper T cell 1，Th1）反應；能增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，促進Th2反應；維生素D通過影響效應T細胞的表型，促進T細胞由Th1向Th2轉化［16-17］，通過下調干擾素-γ和IL-17的表達，抑制Th1和Th17的功能。還有研究認為，維生素D在不影響其細胞活性和抑制其表型的情況下能夠直接促進Treg的生長和IL-10的分泌，促使Treg向CD4 Treg分化，促進了其特異性表型基因叉頭框蛋白3的表達，從而增加其他免疫因子的分泌［18］。

4　CVA的發(fā)病機制及與維生素D之間的關系

CVA與典型哮喘（classic asthma，CA）的發(fā)病機制大致相同，具有嗜酸性粒細胞增加、氣道黏膜水腫及分泌物增加等相似的病理生理改變，幾乎所有的患者都表現(xiàn)為呼吸道的慢性炎癥、氣道高反應性以及呼吸道的重塑等，但CVA與哮喘的臨床表現(xiàn)卻相差很大，CVA的咳嗽癥狀具有季節(jié)性，沒有明顯的喘息癥狀，這可能與CVA患者的喘息閾值升高有關。CVA的喘息閾值較CA升高，而呼吸道反應性低于CA，CVA患者的氣道收縮輕微，所以表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽而無喘鳴。1，25-（OH）2D3是維生素D在體內經(jīng)羥化后形成的活性形式，其與VDR結合發(fā)揮生物學效應。研究表明，維生素D與哮喘存在相關性［19］。維生素D通過對免疫系統(tǒng)的調節(jié)在CVA中起作用。CD4+T淋巴細胞亞群在CVA中發(fā)揮作用，哮喘患者體內可能同時存在Th1與Th2、Th17與Treg比例失調。維生素D在哮喘中的作用是通過作用于T淋巴細胞產(chǎn)生的。哮喘患兒如果體內維生素D不足，將嚴重影響肺功能中的1秒鐘用力呼氣量、殘氣量、IgE水平及外周血嗜酸性粒細胞。有研究明確了 VDR基因為哮喘的易感基因，1，25-（OH）2D3通過作用于VDR產(chǎn)生調節(jié)支氣管哮喘的調節(jié)效應［20］。

5　維生素D與CVA治療的相關性

目前，國內對CVA的治療主要采用糖皮質激素、β2受體激動劑、抗白三烯類藥物、抗膽堿能藥物、緩釋茶堿，其中以糖皮質激素、β2受體激動劑物化吸入為主要治療；長期大量使用激素治療后，隨著體內激素總量的增加，維生素D水平出現(xiàn)降低，使激素敏感性降低。適量補充維生素D能夠有效促進外周血單核細胞受體的激活，增強其免疫抑制作用，改善哮喘患兒對激素治療的敏感性。同時，補充維生素D能夠提高機體的免疫力，減輕氣道炎癥，改善肺功能，減少患兒咳嗽發(fā)作的次數(shù)及嚴重程度，使患兒臨床癥狀得到明顯緩解。

綜上所述，維生素D通過調控先天性免疫和適應性免疫而影響機體的免疫系統(tǒng)，在CVA的預防、控制及治療方面起著重要的作用。由于維生素D在兒童CVA臨床療效的研究涉及其病情的輕重、治療時間的長短和干預人數(shù)等，研究結果仍存在爭議。因此，需要進一步規(guī)范維生素D的治療劑量、起始干預的時間和干預時間的長短，在此同時需要進一步擴大樣本量去探討和研究維生素D對CVA的干預效果。

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Biological characteristics of vitam in D and its association w ith childhood cough variant asthm a

QU Jumei，PANG Suijun，LIYuanxia
（Department of Paediatrics，Yan’an University Affiliated Hospital，Yan’an Shanxi 716000，China）

Vitamin D is an essential vitamin in human body，with a variety of biological functions.Its traditional function is tomaintain the normal growth and development of cells and tissues，regulate the balance of calcium in body.The lack of vitamin D can lead to the body can not absorb and use calcium，severe cases can lead to rickets in children and osteomalacia occurred.With the further study on the role of vitamin D，people find that，except the role of regulating the balance of calcium，vitamin D can affect the immune system by acting on innate and adaptive immunity，with the role of immune regulation.It has a certain effect on children cough variant asthma by regulating the immune system.

Vitamin D；Biological characteristics；Cough variant asthma（CVA）；Immunomodulatory

R725.6

A

2095-3097（2016）05-0305-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.015

延安大學附屬醫(yī)院科研項目基金（2012YDFY-J301）

716000陜西延安，延安大學附屬醫(yī)院兒科（屈菊梅，龐隨軍，李元霞）

（2016-04-26 本文編輯:馮 博）