張樹森　　楊柳　　吳勝武　　秦洪義　　王壽嵐　　董瑞（北京康益德中西醫(yī)結(jié)合肺科醫(yī)院內(nèi)二科，北京 101400）

硫唑嘌呤致嚴(yán)重骨髓抑制及脫發(fā)1例

張樹森楊柳吳勝武秦洪義王壽嵐董瑞
（北京康益德中西醫(yī)結(jié)合肺科醫(yī)院內(nèi)二科，北京 101400）

1例 42歲女性，因結(jié)締組織相關(guān)性間質(zhì)性肺病入院，給予口服醋酸潑尼松（40 mg，qd）聯(lián)合硫唑嘌呤（初始劑量50 mg，qd，1周后加至100 mg，qd）治療，治療20天癥狀緩解出院。治療1個(gè)月后，出現(xiàn)脫發(fā)，全血細(xì)胞減少，停用硫唑嘌呤，脫發(fā)、全血細(xì)胞減少仍加重，骨髓活檢：骨髓增生極度減低。入院給予升白細(xì)胞，升血小板等對癥治療。3個(gè)月后新發(fā)生出，血細(xì)胞檢查基本恢復(fù)正常。隨訪2年，頭發(fā)恢復(fù)原有常量，血細(xì)胞檢查均正常。

硫唑嘌呤；骨髓抑制；脫發(fā)；不良反應(yīng)

1　病例

患者女，42歲，因咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難2個(gè)月于2013年7月14日就診于我院，曾在外院行胸部CT、免疫學(xué)相關(guān)檢查、腮腺活檢，診斷為結(jié)締組織相關(guān)性間質(zhì)性肺病，未治療。入院后給予口服醋酸潑尼松（40 mg，qd）聯(lián)合硫唑嘌呤（初始劑量50 mg，qd，1周后加至 100 mg，qd）治療，并予口服中藥。治療前及治療1周后查血常規(guī)均正常，住院治療20天咳嗽、活動(dòng)后氣短減輕，出院。

出院后10天左右開始出現(xiàn)脫發(fā)，成把脫落，每日數(shù)十根，立即停用硫唑嘌呤，后出現(xiàn)發(fā)熱，多為低熱，體溫波動(dòng)在37.4℃至38.1℃，咳嗽、咳痰，呼吸困難。就診于中南大學(xué)湘雅第三醫(yī)院，查體：貧血貌，皮膚黏膜色澤蒼白，未見出血點(diǎn)、紫癜、瘀斑，口腔黏膜糜爛，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心率131次/min，心律齊，未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.51× 109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：2.73×1012/L，血紅蛋白量：85 g/L，血小板計(jì)數(shù)：35×109/L，淋巴細(xì)胞百分比：52.9%，單核細(xì)胞百分比：9.8%，中性粒細(xì)胞百分比：37.3%。骨髓活檢（中南大學(xué)湘雅第三醫(yī)院）：骨髓增生極度減低，粒系細(xì)胞占46%，紅系細(xì)胞占6.0%，粒紅比：7.67∶1。粒系細(xì)胞少見，以桿狀核粒細(xì)胞為主，形態(tài)正常；紅系細(xì)胞有核紅細(xì)胞罕見，成熟紅細(xì)胞形態(tài)大致正常；淋巴細(xì)胞比值增高，單核細(xì)胞未見，漿細(xì)胞比值增高，血小板少見；外周血：白細(xì)胞分布嚴(yán)重減低，成熟紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，血小板少見。診斷意見：骨髓增生極度減低，粒紅比值增高，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞比值稍高。血培養(yǎng)：人葡萄球菌感染。臨床診斷：全血細(xì)胞減少待查（免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少？再生障礙性貧血？骨髓增生異常綜合征？）肺間質(zhì)病變：結(jié)締組織疾病相關(guān)性可能性大；肺部感染，Ⅰ型呼吸衰竭。給予氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸，抗感染、升白細(xì)胞、升血小板、保肝、保護(hù)胃黏膜等治療12天，成功脫機(jī)拔管，生命體征平穩(wěn)，轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)叵录夅t(yī)院繼續(xù)治療。隨訪3個(gè)月后新發(fā)生出，血細(xì)胞檢查基本恢復(fù)正常。隨訪2年，頭發(fā)恢復(fù)原有常量，血細(xì)胞檢查均正常。治療過程中未曾停用糖皮質(zhì)激素治療間質(zhì)性肺病。

2　討論

患者原診斷結(jié)締組織相關(guān)性間質(zhì)性肺病，咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，小劑量硫唑嘌呤開始，服用1周后查血常規(guī)、肝功能均未見異常，增加至常規(guī)劑量，后出現(xiàn)脫發(fā)，并全血細(xì)胞減少，停藥后經(jīng)對癥治療，脫發(fā)、全血細(xì)胞減少均已愈，隨訪2年未見復(fù)發(fā)，治療過程中未停用糖皮質(zhì)激素，并間斷口服中藥治療，故考慮脫發(fā)、全血細(xì)胞減少與硫唑嘌呤相關(guān)。

硫唑嘌呤為具有免疫抑制作用的抗代謝劑，可產(chǎn)生烷基化作用抑制DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成，防止細(xì)胞增生，多用于器官移植后抗排斥反應(yīng)以及自身免疫性疾病的治療。文獻(xiàn)報(bào)道［1］硫唑嘌呤不良反應(yīng)中居首位的為肝功能損害，占總例數(shù)764例的38.3%，其次為造血系統(tǒng)損害，占28.3%，另外還有感染、胃腸道反應(yīng)及全身不適、藥疹、脈管炎、肌痛等。硫唑嘌呤可干擾核酸的生物合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而由于骨髓增生活躍，對硫唑嘌呤的敏感性比免疫系統(tǒng)高，容易發(fā)生骨髓抑制及骨髓細(xì)胞基因突變，并且這一不良反應(yīng)呈明顯的時(shí)間和劑量依賴性［2］。硫唑嘌呤引起造血系統(tǒng)不良反應(yīng)中，白細(xì)胞減少所占比例最高（76.4%），且白細(xì)胞下降速度越快，預(yù)示骨髓抑制越嚴(yán)重。值得注意的指征包括：白細(xì)胞減少患者早期常伴有脫發(fā)、全身不適、關(guān)節(jié)痛等超敏癥狀，貧血患者常伴瞼結(jié)膜及口唇蒼白表現(xiàn)，加深對造血系統(tǒng)毒性伴發(fā)癥狀的認(rèn)識(shí)，有助于早期發(fā)現(xiàn)和處理此類不良反應(yīng)。該患者即以脫發(fā)為最初臨床表現(xiàn)，并發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，及時(shí)停用藥物，并積極對癥治療是治療嚴(yán)重不良反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。

我科2009年 9月至 2014年 12月曾應(yīng)用硫唑嘌呤的結(jié)締組織相關(guān)性間質(zhì)性肺病患者253例，其中發(fā)生不良反應(yīng)者26例，占使用該藥物總例數(shù)的10.27%。其中最常見為肝功能損害，為25例，占不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的96.15%，均給予口服或靜滴保肝藥物對癥治療，其中19例肝功能恢復(fù)正常，并在服用保肝藥物的同時(shí)繼續(xù)服用該藥物（原劑量或減量），6例因肝功能未恢復(fù)正常而停用，且均在停藥后2個(gè)月至1年肝功能恢復(fù)正常。發(fā)生嚴(yán)重脫發(fā)及骨髓抑制1例（本例）。國外文獻(xiàn)報(bào)道［3］，少數(shù)患者服用常規(guī)劑量硫唑嘌呤所導(dǎo)致的致命性骨髓抑制與個(gè)體藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性有關(guān)。服用常規(guī)劑量硫唑嘌呤致肝損害、脫發(fā)及骨髓抑制具有可逆性，只要及時(shí)停用并及時(shí)治療，多數(shù)可恢復(fù)正常。由此提示在使用免疫抑制劑的過程中應(yīng)高度重視其可能發(fā)生的不良反應(yīng)，并動(dòng)態(tài)觀察患者臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，采取必要干預(yù)措施。

［1]趙峻，張莉蓉，喬海靈.免疫抑制劑硫唑嘌呤的藥物不良反應(yīng)［J］.中國誤診學(xué)雜志，2006，6（5）：839-841.

［2]沈如飛，曾繁典，師少軍.硫唑嘌呤的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.中國藥師，2013，16（9）：1409-1412.

［3]Weinshilboum R.Thiopurine pharmacogenetics.clinical and molecular studies of thiopurine methyltransferase［J］.Drug Metab Dispos，2001，29（4Pt2）：601-605.

One Case of Severe Myelosuppression and Alopecia Caused by Azathioprine

Zhang Shusen，Yang Liu，Wu Shengwu，Qin Hongyi，Wang Shoulan，Dong Rui（2ndDepartment of Internal Medicine，Beijing Kangyide Pulmonary Hospital of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine Combined，Beijing 101400，China）

A 42-year-old hospitalized female patient with connective tissue associated interstitial lung disease was treated with prednisone acetate（40 mg，qd）combined with azathioprine（initial 50 mg，qd；100 mg，qd one week later）by oral route for 20 d，and discharged after the symptoms were relieved.However，one month after treatment，alopecia and pancytopenia occurred，and were still aggravated after withdrawal of azathioprine.Bone marrow biopsy showed that bone marrow hyperplasia decreased extremely.The patient was hospitalized again and given symptomatic treatment such as ascending white blood cell and platelet，of whom the new hair occurrence and the blood cytoscopy returned to normal 3 months later.In a follow-up lasting for 2 years，the hair of the patient was recovered to the original quantity，while the blood cytoscopy showed normal results.

Azathioprine；Bone Marrow Suppression；Alopecia；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.01.012

張樹森，男，主治醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療間質(zhì)性肺炎-肺纖維化。
楊柳，女，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療間質(zhì)性肺炎-肺纖維化。通訊作者E-mail：zzyl373742@163.com

2015-08-01）