趙 鵬， 孫亞平， 陳 紅綜述， 董貴成審校

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阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制探究

趙 鵬， 孫亞平， 陳 紅綜述， 董貴成審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱原發(fā)性老年癡呆(seniledementia)，是一種伴有認(rèn)知、行為和功能失常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行型疾病，是老年癡呆的一種最常見的形式，具有隱襲起病、進(jìn)行性加重的特點(diǎn)，逐漸出現(xiàn)認(rèn)知和社交功能障礙，喪失獨(dú)立生活能力，發(fā)病后10～20 y因并發(fā)癥而死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有2400萬以上的人正在遭受著AD的折磨，2040年將達(dá)到8100萬。中國AD患者600萬，占全球患者總數(shù)的三分之一，發(fā)病形勢十分嚴(yán)峻，隨著中國人口老齡化進(jìn)程的加快，這個數(shù)字將更為龐大[1]。因此，掌握AD的發(fā)病機(jī)制，尋找和開發(fā)有效地AD治療藥物和診治手段具有非常重要的意義。

1 病理表現(xiàn)

AD的大體病理表現(xiàn)為腦體積縮小和重量減輕，腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮。病理特征為腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(amyloid protein β，Aβ)聚集形成的老年斑(senile plaque，SP)，腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，NFT)，造成神經(jīng)元大量丟失，腦皮質(zhì)細(xì)胞減少，皮質(zhì)動脈和小動脈的血管發(fā)生淀粉樣變性(cerebral amyloid angiopathy，CAA)[2]。其中Aβ是構(gòu)成老年斑的核心成分，同時也被認(rèn)為是阿爾茨海默病最重要的致病物質(zhì)之一。

2 AD的發(fā)病機(jī)制

AD 是一種多因素引起的病變，發(fā)病機(jī)制也必然有多種。其中 Aβ級聯(lián)學(xué)說、Tau 蛋白過度磷酸化、衰老與氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)通道占據(jù)主要地位。

2.1 Aβ級聯(lián)學(xué)說 Aβ是APP的一個肽段，由39～43個氨基酸組成，屬于具有較強(qiáng)自聚性的生理性肽，容易形成極難溶解的沉淀物，因在三維結(jié)構(gòu)中呈β折疊而被稱為β-淀粉樣蛋白。APP位于第21號染色體上，是一個770個氨基酸殘基的跨膜蛋白，通過蛋白酶水解產(chǎn)生Aβ。當(dāng)腦中過量生成和聚集、沉積凝集態(tài)的Aβ和寡聚態(tài)的Aβ1-42都會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，形成與AD的發(fā)病密切相關(guān)的圓形或橢圓形SP，破壞大腦膽堿能系統(tǒng)在內(nèi)的多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生改變，產(chǎn)生這種變化主要是Aβ合成代謝的異常、Aβ分解代謝水平降低和Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)失衡三方面的原因[3，4]。Aβ在腦內(nèi)沉積是AD早期的主要病理變化，通過降低Aβ可有效延緩或者減輕AD的癥狀，基于此Aβ成為治療AD的重要靶點(diǎn)之一。

2.1.1 Aβ生成的生化機(jī)制及相關(guān)酶 腦內(nèi)APP有α分泌酶和β分泌酶兩條代謝途徑。正常人體內(nèi)，APP主要經(jīng)α分泌酶代謝途徑降解，生成可溶性αAPPs和羧基末端片段(C-terminal fragment，β-CTF)C83，再由γ-分泌酶作用C83最終降解為多肽P3和具有轉(zhuǎn)錄活性的APP細(xì)胞內(nèi)區(qū)域(APP intracellular domain，AICD)。同樣地BACE 2(β-site APP-cleaving enzyme 2)也是Aβ區(qū)域內(nèi)酶切，都具有阻止Aβ形成的作用[5，6]。目前已知αAPPs起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，能夠營養(yǎng)神經(jīng)，與學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)，是APP代謝的主要途徑[7]。

在另一條β分泌酶代謝途徑中，β分泌酶是一種天冬氨酰蛋白酶，又叫BACE1(β-site APP-cleaving enzyme 1)，在Aβ主鏈的后面切割A(yù)PP，產(chǎn)生可溶性APP片段(soluble APP fragment，βAPPs)和C99，在γ分泌酶作用下C99產(chǎn)生Aβ42或Aβ40，余下的細(xì)胞內(nèi)主鏈AICD在胞質(zhì)內(nèi)代謝。Aβ42是一種不溶性多肽，更易形成SP；Aβ40則更易形成典型的纖維，起到延長的作用，但Aβ42必須在Aβ40聚集的情況下才能發(fā)生聚集[8]。AD患者腦中APP主要經(jīng)β分泌酶途徑降解，是Aβ從可溶狀態(tài)到不溶狀態(tài)轉(zhuǎn)變導(dǎo)致AD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

γ分泌酶是具有復(fù)雜空間結(jié)構(gòu)和一定活性中心的復(fù)合物，其主要組份包括Presenilin蛋白(PS-1和PS-2)，Nicastrin(NCT)，APH-1(前咽缺陷蛋白-1)及Pen-2(早老蛋白增強(qiáng)子-2)，最早由于家族性AD相關(guān)的PS-1、PS-2的發(fā)現(xiàn)而確定其與AD發(fā)病密切相關(guān)[9]。研究發(fā)現(xiàn)γ分泌酶既降解β分泌酶產(chǎn)物C99生成Aβ40、Aβ42，又決定兩者的產(chǎn)生比例，同時剪切神經(jīng)信號傳導(dǎo)通路上的重要蛋白，如Notch，鈣粘蛋白(E-cadherin)及表皮生長因子受體(ErbB-4)，受體酪氨酸激酶等[10]?？缒まD(zhuǎn)運(yùn)蛋白21(TMP21)是γ分泌酶的重要參與組分之一，并且是γ分泌酶的負(fù)調(diào)控因子(negative regulatory factor)[11]，TMP21在超表達(dá)狀態(tài)下能夠有效的抑制γ分泌酶的活性以及顯著減少Aβ的生成量且不破壞Notch信號傳導(dǎo)以及大腦其他正常蛋白的功能和活動，TMP21可能成為治療AD新的靶點(diǎn)物質(zhì)[12]。

2.1.2 Aβ降解途徑及相關(guān)酶 腦內(nèi)Aβ的降解包括細(xì)胞外降解、細(xì)胞內(nèi)吞和血腦屏障(BBB)轉(zhuǎn)運(yùn)出腦三條途徑。APP經(jīng)淀粉樣蛋白生成途徑的降解在富含膽固醇、鞘脂及GP12錨定蛋白的脂質(zhì)筏微區(qū)內(nèi)進(jìn)行，而經(jīng)非淀粉樣蛋白生成途徑的降解在膜內(nèi)非脂質(zhì)筏區(qū)進(jìn)行。與α分泌酶同功的蛋白水解酶均屬于ADAM(去整合蛋白和金屬蛋白酶)家族蛋白，包括ADAM 9、ADAM 10和ADAM 17，主要為 ADAM 10。研究表明，細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低可使αADAM 10從脂質(zhì)筏區(qū)移位至膜的非脂質(zhì)筏區(qū)，這一移位增加α分泌酶對APP的裂解。Aβ過量生成或清除減少，可以使αAPPs減少，Aβ的跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)決定其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的溶解度，對Aβ的神經(jīng)毒性有很大影響[6，13]。

中性內(nèi)肽酶(neprilysin，NEP)是胞外降解Aβ主要的酶，其催化部位主要在胞外，鼠腦內(nèi)移植人NEP基因能明顯抑制Aβ的沉淀[14]。與NEP不同，胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)也稱Insulysin，主要在胞質(zhì)內(nèi)，只有少部分在胞外，含量隨著年齡的增加而逐漸下降。IDE是存在于神經(jīng)元細(xì)胞膜上，在中性條件下發(fā)揮作用的中性巰基金屬內(nèi)肽酶，能夠降解一系列具有β-折疊傾向的底物，使可溶性Aβ單體喪失聚集和沉積的能力，降低神經(jīng)毒性。這種酶在調(diào)節(jié)腦內(nèi)Aβ水平上起關(guān)鍵作用，IDE功能的缺失會導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ水平的升高和產(chǎn)生2型糖尿病[15]。IDE還能夠降解APP的胞內(nèi)區(qū)域AICD，在調(diào)節(jié)細(xì)胞核信號傳導(dǎo)和信使核糖核酸的過程中具有重要作用[16]。

2.1.3 Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 可溶性Aβ通過BBB是由低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(the low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP)介導(dǎo)可溶性Aβ復(fù)合物由大腦轉(zhuǎn)運(yùn)至血液的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，而高級糖化終產(chǎn)物受體(the receptor for advanced glycation end products，RAGE)則介導(dǎo)Aβ由外周轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦。LRP是一種多功能的信號蛋白和清道夫受體，可結(jié)合載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)、α2巨球蛋白(α2-macroglobulin，α2M)和APP等多種配體，既可介導(dǎo)腦內(nèi)Aβ經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞作用清除，也可介導(dǎo)腦內(nèi)Aβ經(jīng)BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)清除，其功能異常可降低Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)出腦，并增加Aβ在腦中的沉淀。ApoE和α2M由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，ApoE、α2M和LRP基因與晚發(fā)性AD相關(guān)[17]。Aβ還可以直接與LRP結(jié)合并被輸出大腦，但這種途徑受到Aβ可溶性結(jié)構(gòu)的影響[18]。

RAGE是一種多功能的細(xì)胞表面受體，高級糖基化終產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs)和Aβ都是其配體。在AD患者的大腦中，Aβ的升高能刺激非可溶性(膜結(jié)合)及可溶性RAGE的表達(dá)，而非可溶性的RAGE與Aβ相互作用，可以激活NF-kB轉(zhuǎn)錄進(jìn)而導(dǎo)致持久地慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)。RAGE還將血漿中的Aβ通過BBB轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)，下調(diào)RAGE可以抑制Aβ由外周進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]。

2.2 Tau蛋白過度磷酸化 細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)主要由雙螺旋纖維(paried helical filaments，PHF)和束狀細(xì)絲(straight filament，SF)聚集而成，其數(shù)量可以作為臨床檢測AD程度的一個重要指標(biāo)。與SP主要存在于AD患者腦內(nèi)的海馬、杏仁核、顳葉、前額葉等部位不同，NFTs位于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)部。Tau蛋白是一種磷蛋白，正常狀態(tài)下只在少數(shù)位點(diǎn)被磷酸化，而在AD患者腦內(nèi)，其過度的磷酸化以及其他異常修飾，包括糖基化、異常截?cái)嘧饔玫瓤筛淖僒au蛋白與微管結(jié)合部位的構(gòu)象，導(dǎo)致異常Tau蛋白可以相互聚集形成具有神經(jīng)毒性的寡聚體及纖維狀物聚集而成病理的PHF，并最終形成 NFTs[20]。

2.2.1 Tau形成的生化途徑及相關(guān)酶 人體Tau蛋白基因位于第17號染色體的長臂上，可以通過它的信使RNA的選擇性切割編碼出由352～441個氨基酸殘基組成的6種長短不同的Tau蛋白同工異構(gòu)體(isoform)，從結(jié)構(gòu)上可以被分成N端2/3部分的突出區(qū)和C端1/3部分的微管結(jié)合區(qū)。Tau蛋白過度磷酸化受到蛋白激酶和蛋白磷酸化酶調(diào)節(jié)失衡的影響[21]。許多蛋白激酶可在特定位點(diǎn)磷酸化Tau，主要包括GSK3(glycogen synthase kinase 3)、ERK2(extracellular signal-regulated kinase 2)、CDK5(cyclin dependent kinase 5)、PKA(protein kinase A)及CaMK-Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinase Ⅱ)，而除了PP2C(protein phosphatae 2C)之外的所有蛋白磷酸酶包括PP2A、PP2B、PP1和PP5也都可以使Tau去磷酸化。目前為止，已知的功能相關(guān)的磷酸化位點(diǎn)有絲氨酸(Ser)和蘇氨酸(Thr)[還有少數(shù)報(bào)道有酪氨酸(Tyr)[22]]，這些位點(diǎn)的磷酸化與去磷酸化在AD中扮演了十分重要的角色。

目前，鑒定出的Tau蛋白磷酸化位點(diǎn)超過40個，在人腦Tau蛋白最長的異構(gòu)體Tau441中公認(rèn)的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)總共有79個，其中證實(shí)AD有30多個位點(diǎn)。在這些位點(diǎn)中，位于微管結(jié)合區(qū)域的位點(diǎn)可能比其他位點(diǎn)的磷酸化對Tau生理功能影響更大。絲氨酰/蘇氨酰蛋白磷酸酶中，PP2A的下調(diào)可能影響AD腦內(nèi)Tau蛋白異常過度磷酸化[23]，而從人腦純化出的PP2B可選擇性地使唯一位于AD Tau蛋白微管結(jié)合域的磷酸化位點(diǎn)發(fā)生去磷酸化，其可能是參與Tau體內(nèi)調(diào)節(jié)的另一個關(guān)鍵酶[24]。另外，還有PP5可能在控制Tau的磷酸化水平上具有重要作用[25]?？扇苄訲au蛋白有順式(cis)和反式(trans)構(gòu)象，呈順式構(gòu)象的Tau可以與微管結(jié)合，反式構(gòu)象的Tau不與微管結(jié)合且可組裝成PHF。Thr231位點(diǎn)位于Tau與微管結(jié)合位點(diǎn)的上游，該位點(diǎn)在AD腦內(nèi)高度磷酸化，是導(dǎo)致Tau與微管結(jié)合功能下降的主要位點(diǎn)之一，cis pT231-Tau與AD密切相關(guān)[26]。而多肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶(peptidy-prolyl cis-trans isomerase，PPIase，Pin1)是能使Tau反式構(gòu)象轉(zhuǎn)變成順式構(gòu)象的異構(gòu)酶，促使Tau去磷酸化或降解，可以抑制PHF的形成，修復(fù)其對微管的穩(wěn)定作用[27]。另外Pin1還可以使Tau上的pSer/Thr-Pro肽基脯氨酰鍵維持反式構(gòu)型，促進(jìn)PP2A對Tau的去磷酸化(PP2A為反式磷酸化構(gòu)型特異性的酯酶)[28]。就Tau蛋白而言，Pin1在AD的發(fā)病過程中可能是一種保護(hù)因素，它主要是通過抑制Tau的異常磷酸化，促進(jìn)Tau與微管結(jié)合而發(fā)揮保護(hù)作用。

除了磷酸化，Tau還受到N-乙酰-O-糖基化(O-GlcNacylation)、甲基化、乙?；?、硝基化、泛素化、銅離子、異常截?cái)嘧饔?、基因突變等方面的影響[29]?？梢?，Tau蛋白以多種異常修飾及異常改變參與AD的發(fā)病過程，積極干預(yù)Tau蛋白的這些異常改變，對防治AD以及其他神經(jīng)元纖維變性疾病意義重大。

2.2.2 Tau的降解途徑及相關(guān)酶 異常蛋白的降解主要由泛素-蛋白酶體降解途徑(ubiquitin-proteasome system，UPS)、溶酶體-自噬系統(tǒng)(autophagy-lysosome pathway)途徑及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解通路(endoplasmic retieulum-associated degradation pathway)實(shí)現(xiàn)。大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)的異常蛋白或錯誤折疊蛋白主要是通過ATP依賴性的非溶酶體蛋白降解體系UPS，經(jīng)過泛素化后降解并去除[30]。磷酸化的Tau蛋白可通過泛素的Lys6、Lysl2、Lys48位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合進(jìn)行多泛素化修飾，也可通過UPS降解，但在AD患者中NFTs雖然能被異常泛素化修飾，卻不能被蛋白酶體(proteasomes)有效地降解，目前認(rèn)為有可能是過度磷酸化的Tau蛋白沒有被足夠的泛素結(jié)合，從而導(dǎo)致其不能進(jìn)入20S、26S等蛋白酶體進(jìn)行降解[31]。

20S蛋白酶體是由2個α環(huán)和2個β環(huán)以順序?qū)盈B成圓筒狀結(jié)構(gòu)，主要有胰凝乳蛋白酶樣(chymotrypsin-like)、胰蛋白酶樣(trypsin-like)、谷氨酰水解酶(postglutamyl hydrolase)活性，不依賴ATP和泛素(ubiquitin)參與可直接依賴胰蛋白酶樣活性從氨基端和羧基端雙向降解Tau蛋白，降解速率與濃度及作用時間正相關(guān)[32]。26S蛋白酶體是由1個20S蛋白酶體作為核心顆粒(core particle，CP)和2個V形的19S調(diào)節(jié)復(fù)合物(regulatory particle，RP)組成，其與泛素一起組成UPS，通過ATP供能和泛素依賴性的方式識別、降解異常磷酸化的Tau蛋白，由泛素激活酶E1、泛素結(jié)合酶E2和泛素連接酶E3依次催化。在AD患者腦內(nèi)蛋白酶體的活性降低，且在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)PHFs也可直接抑制蛋白酶體的活性[33]。

2.3 衰老與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)最早源于人類對衰老的認(rèn)識，由活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)的產(chǎn)生和清除失衡引起[34]。OS可造成生物活性分子如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖類、核酸等氧化修飾，還能提高β分泌酶和γ分泌酶的活性，參與Aβ致神經(jīng)毒性的調(diào)節(jié)，代償性加速腦組織自由基的產(chǎn)生和Aβ斑塊的沉積，導(dǎo)致SP的形成。沉積的Aβ繼續(xù)作為ROS供體加劇OS，進(jìn)一步破壞膜蛋白的功能[35]。此外Aβ自身亦可與細(xì)胞膜AGEs受體結(jié)合激活NF-kB，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，攻擊受體而影響受體功能[36]；也可通過影響神經(jīng)細(xì)胞膜鈣通道及與N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體結(jié)合，使通道開放增多，增加細(xì)胞外鈣內(nèi)流觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)線粒體鈣釋放，使得鈣穩(wěn)態(tài)失衡，加速活性氧的產(chǎn)生[37]；還可通過與變價(jià)的Fe3+、Cu2+發(fā)生Fenton反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧[38]。此外，Aβ與NFTs也可能與氧化產(chǎn)物誘導(dǎo)的細(xì)胞代償性反應(yīng)有關(guān)，起到神經(jīng)營養(yǎng)及細(xì)胞保護(hù)作用[39]。

OS與Tau的高度磷酸化也有密切聯(lián)系。ROS能夠使鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致蛋白激酶過度活化，造成蛋白磷酸酶與蛋白激酶的比例失衡，加速Tau蛋白異常磷酸化，也可以通過抑制能量代謝使GSK3代償性激活，而Tau蛋白激酶(Tau protein kinase，TPK)是GSK3的異構(gòu)體，從而也促進(jìn)了Tau蛋白的磷酸化[40]。AD患者細(xì)胞內(nèi)大分子被氧化，使得丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、血紅素加氧酶(HO)濃度增大，HO-1的誘導(dǎo)產(chǎn)生與Tau蛋白的累積同步發(fā)生[41]。此外，AD患者的神經(jīng)纖維纏結(jié)中存在4-羥基壬烯酸(4-hydroxynonenal，HNE)，而HNE修飾后的Tau蛋白更有助于形成NFTs[42]。羰基化、糖基化、硝基化都與AD患者細(xì)胞內(nèi)氧化損傷有關(guān)，某些抗氧化酶如銅/鋅超氧化物歧化酶、錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和鐵、鋁等都與NFTs的形成有關(guān)[43，44]。

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)通道 AD通道假說認(rèn)為Aβ在神經(jīng)細(xì)胞膜上形成了離子通道，引發(fā)胞內(nèi)外離子的不正常流動，破壞動態(tài)平衡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[45]。在生理pH情況下，經(jīng)βAPPs水解產(chǎn)生的Aβ中的堿性氨基酸殘基如Arg5、Lys16、Lys28帶正電荷，因而對分布在膜內(nèi)的帶負(fù)電荷的磷脂有很高的親和力，對分布在膜外表面的電中性的脂質(zhì)親和力很弱，所以Aβ很難直接結(jié)合到神經(jīng)細(xì)胞膜表面，只有與金屬離子如Al3+、Zn2+、Cu2+、Fe3+相互作用影響Aβ構(gòu)象發(fā)生變化，由可溶狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗軤顟B(tài)才能結(jié)合到細(xì)胞膜上進(jìn)而插入膜內(nèi)[46]。在AD 患者腦部皮質(zhì)、海馬等部位Zn、Cu、Fe高度富集，這與病理特征嚴(yán)重受損的部位相吻合。研究發(fā)現(xiàn)組氨酸殘基咪唑環(huán)上的N原子是金屬離子主要結(jié)合位點(diǎn)，Zn2+、Cu2+通過His(Nτ)-metal-His(Nτ)橋鍵將相鄰的Aβ交叉連接形成β-折疊結(jié)構(gòu)，其一旦插入膜內(nèi)，破壞了膜的正常結(jié)構(gòu)，影響膜上原有離子通道的功能。Zn2+與Aβ的鍵合無pH依賴性，而Cu2+與Aβ的鍵合具pH依賴性，在中性pH，兩種離子可能通過競爭與Aβ形成鍵合[47]。插入的Aβ可進(jìn)一步在膜內(nèi)發(fā)生聚集，逐漸形成具有電壓依賴性的通道，破壞鈣穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致AD患者腦神經(jīng)細(xì)胞死亡。而Aβ(1-40)及其它淀粉樣蛋白和多肽聚集形成的通道能被Al3+和Zn2+阻斷，Zn2+既促進(jìn)通道的形成，又能阻斷通道電流，高濃度的Zn2+能夠增加Aβ的毒性，低濃度的Zn2+能直接或間接保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免遭Aβ的毒性[48，49]。通道還能與過渡金屬離子作用產(chǎn)生自由基，氧化DNA、蛋白質(zhì)、膜脂質(zhì)，最終導(dǎo)致膜障礙以及細(xì)胞溶解，破壞細(xì)胞膜的流動性和完整性，增強(qiáng)通透性，破壞離子的區(qū)域化分布，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂，最終引起細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生致命的損傷。

3 結(jié) 語

綜上所述，AD的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，涉及多條分子信號通路，各機(jī)制之間相互聯(lián)系，共同促使神經(jīng)元變性。隨著人口老齡化問題的日益突觸，AD的防治尤為迫切。目前有關(guān)AD的治療策略僅僅針對某一靶點(diǎn)，比如對Aβ產(chǎn)生的有效抑制與分解、Tau蛋白的去磷酸化、控制活性氧的產(chǎn)生、破壞毒性離子通道的形成等方面，往往試驗(yàn)效果明顯而臨床療效有限。AD被認(rèn)為是涉及遺傳、環(huán)境、代謝、年齡等多因素的疾病，對AD的防治應(yīng)建立在綜合措施上，包括改進(jìn)診斷手段以早期發(fā)現(xiàn)患者，有效控制危險(xiǎn)因素以減少發(fā)病，探明各發(fā)病機(jī)制間的相互關(guān)系、相互作用，全面揭示發(fā)病機(jī)制以同時阻斷多條信號通路，挖掘具有價(jià)值的潛在治療靶點(diǎn)，研發(fā)具有針對多靶點(diǎn)作用且無毒副作用的天然中草藥和蒙藥材等，同時不斷發(fā)掘和拓寬AD的治療途徑，以期獲得更好的治療效果。

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1003-2754(2016)01-0086-04

R749.1+6

2015-09-14；

2015-12-11

內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計(jì)劃資助項(xiàng)目；內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.2015MS0315)

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭師范學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014030)

董貴成，E-mail：dongguicheng@bttc. edu. cn