盧 進(jìn)，萬(wàn)麗麗，郭 澄，3

（1．上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233； 2．上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200233；3．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200233）

多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展

盧 進(jìn)1，2，萬(wàn)麗麗1，3，郭 澄1，2，3

（1．上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233； 2．上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200233；3．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200233）

目的綜述多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病（AD）的療效相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展，為其療效相關(guān)研究及臨床合理使用提供參考。方法檢索PubMed及CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于影響多奈哌齊治療AD相關(guān)療效的影響因素，分析與多奈哌齊療效相關(guān)的基因多態(tài)性特征。結(jié)果與結(jié)論多奈哌齊臨床治療個(gè)體差異大的主要原因可能與遺傳因素密切相關(guān)。其中CYP2D6，CY3A4，APOE，ESR1，BCHE，PON－1，CHRNA7及CHAT的基因多態(tài)性與多奈哌齊療效有關(guān)，未來(lái)可能成為多奈哌齊治療輕中度AD的遺傳標(biāo)記物。

多奈哌齊；阿爾茨海默?。慌R床療效；基因多態(tài)性；遺傳標(biāo)記物

多奈哌齊(donepezil，DNP)是一種膽堿酯酶抑制劑，1996年被美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于輕中度阿爾茨海默?。ˋD）的臨床治療。既往20年的病例－樣本對(duì)照研究（RCT）確認(rèn)了多奈哌齊在治療輕中度阿爾茨海默病中的臨床應(yīng)用價(jià)值。多奈哌齊脂溶性高，容易透過(guò)血腦屏障，與乙酰膽堿酯酶親和力強(qiáng)，在大腦皮質(zhì)特異性與膽堿酯酶結(jié)合，抑制膽堿酯酶活性，因而效應(yīng)高，不良反應(yīng)少，是輕中度AD的一線(xiàn)治療用藥；在體內(nèi)主要通過(guò)肝藥酶代謝，主要活性代謝產(chǎn)物是6－脫氧－多奈哌齊（6－O－DNP）[1－6]。然而，AD患者對(duì)多奈哌齊治療的臨床反應(yīng)個(gè)體差異較大，治療有效率范圍在20% ～60%[7－11]。大量相關(guān)研究表明，多奈哌齊臨床治療個(gè)體差異大的主要原因可能和遺傳因素密切相關(guān)[12－13]。為此，筆者對(duì)目前多奈哌齊治療AD的療效及其與相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展進(jìn)行了探討。

1 藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)基因

1．1 CYP2D6

多奈哌齊口服給藥生物利用度高，約95%的原形藥物與血漿白蛋白結(jié)合。其脂溶性高，游離藥物極容易通過(guò)血腦屏障富集而產(chǎn)生中樞抑制膽堿酯酶的作用，口服后經(jīng)肝臟P450酶代謝，6－O－DNP為活性代謝產(chǎn)物。CYP2D6是多奈哌齊的主要代謝酶[7]，是人體重要的肝藥酶，具有高度變異性。CYP2D6參與了25%以上的藥物代謝，此基因具有 90多種等位基因變異[13]。CYP2D6基因多態(tài)性可影響多奈哌齊對(duì)患者的療效，患者在規(guī)定藥物劑量下對(duì)多奈哌齊具有治療效果或?qū)Χ嗄芜啐R無(wú)應(yīng)答反應(yīng)[14]。目前研究認(rèn)為，CYP2D6等位基因可能和多奈哌齊的藥物治療效果有關(guān)。已有研究對(duì)白種人、黃種人的CYP2D6基因多態(tài)性，以及多奈哌齊和血藥濃度的治療效果的關(guān)系進(jìn)行探討[5，8，15]。CYP2D6基因多態(tài)性是影響多奈哌齊療效的重要基因，可能為多奈哌齊臨床療效的重要遺傳標(biāo)記物。

中國(guó)人的CYP2D6*1／*1，CYP2D6*1／*10，CYP2D6*10／*10(rs1065852)是變異頻率最大的3個(gè)基因型[16]。Zhong等[8]探討了 106例使用多奈哌齊治療的輕中度AD亞洲患者攜帶的CYP2D6*1／*1，CYP2D6*1／*10，CYP2D6*10／*10等位基因與治療療效的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10／*10基因型患者具有更好的療效，同時(shí)患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cp／dose)顯著高于其他兩組(P＜0．01)。提示外周血藥濃度也可能是多奈哌齊治療療效相關(guān)的因素。但此項(xiàng)研究受限于樣本數(shù)，還需要進(jìn)行更大樣本量的深入研究。

高加索人的CYP2D6等位基因與多奈哌齊對(duì)患者的療效的關(guān)系也一直被歐美學(xué)者關(guān)注。rs1080985是高加索人種主要的變異位點(diǎn)。有關(guān)研究探索了rs1080985多態(tài)性和多奈哌齊療效的關(guān)系[2，15，17]，但結(jié)論不一。Pilotto等[17]研究了127例意大利AD患者，對(duì)多奈哌齊的藥物療效和rs1080985 G等位基因的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)CYP2D6 rs1080985 G等位基因與多奈哌齊治療無(wú)效有關(guān)聯(lián)。其可能機(jī)制為CYP2D6 rs1080985 G等位基因與更快的藥物代謝速率有關(guān)，導(dǎo)致多奈哌齊對(duì)患者無(wú)效。有研究稱(chēng)rs1080985 G等位基因的出現(xiàn)排除了白種人是 CYP2D6慢代謝型[18－19]，Pilotto等[17]的研究從臨床角度證實(shí)了這一結(jié)論。Diego等[2]研究了415例意大利AD患者，通過(guò)邏輯線(xiàn)性回歸分析，發(fā)現(xiàn)rs1080985 G等位基因確實(shí)和多奈哌齊的無(wú)效有關(guān)（P＝0．012）。但Klimkowicz等[20]研究了88例服用多奈哌齊長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月的高加索人種患者，認(rèn)為rs1080985的GG，CG，CC 3種等位基因與多奈哌齊的療效無(wú)關(guān)聯(lián)性（P＜0．05）。

有學(xué)者認(rèn)為CYP2D6的不同等位基因?qū)Χ嗄芜啐R的體內(nèi)清除率影響不同。Noetzli等[7]認(rèn)為，不同CYP2D6的等位基因型可能是影響多奈哌齊在AD患者體內(nèi)處置過(guò)程的主要原因，CYP2D6基因多態(tài)性引起了多奈哌齊治療患者體內(nèi)清除率的差異。此項(xiàng)研究中129例服用多奈哌齊的AD患者入組，檢測(cè)了相關(guān)的CYP2D6*3，CYP2D6*4，CYP2D6*5，CYP2D6*6基因。通過(guò)建立群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，得出了多奈哌齊在體內(nèi)的各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示CYP2D6各等位基因?qū)Χ嗄芜啐R在體內(nèi)的清除率影響不同(P＜0．01)，和快代謝者相比，慢代謝者對(duì)多奈哌齊的體內(nèi)清除速率慢32%，超快代謝者則快67%。CYP2D6基因多態(tài)性會(huì)影響患者體內(nèi)的多奈哌齊藥物代謝行為，這可能導(dǎo)致了患者對(duì)多奈哌齊療效的不一致性。

有研究發(fā)現(xiàn)，CP2D6在體內(nèi)的代謝情況可以被“逆轉(zhuǎn)”。在同時(shí)測(cè)定APOE基因和CYP2D6基因的情況下，CYP2D6基因的代謝行為可能被改變。Cacabelos等[21]同時(shí)測(cè)定了APOE和CYP2D6基因，發(fā)現(xiàn)APOE4／4基因型將可能是CYP2D6*1／*1快代謝者完全轉(zhuǎn)變成慢代謝者，提示APOE－4純合子基因?qū)YP2D6藥物代謝方面強(qiáng)大的作用；同時(shí)，APOE－4／4基因在CYP2D 6快代謝者和慢代謝者的分布也有差別[22]。目前尚無(wú)關(guān)于多奈哌齊藥物療效的研究驗(yàn)證，但可為相關(guān)研究提供思路和參考。

1．2 CYP3A4

CYP3A4和CYP3A5是學(xué)者研究多奈哌齊在AD患者體內(nèi)療效的代謝酶相關(guān)靶點(diǎn)基因之一。Magliulo等[23]研究了CYP3A基因和多奈哌齊療效在與意大利54例AD患者和285例對(duì)照組患者體內(nèi)的臨床療效的關(guān)系，認(rèn)為CYP3A4和CYP3A5的基因多態(tài)性不會(huì)顯著影響DNP的體內(nèi)代謝和患者的療效。不過(guò)攜帶CYP3A5*1等位基因和CYP3A5*3／*3基因型的患者相比，后者有更好的臨床效果，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＝0．519)。更準(zhǔn)確的結(jié)果可能要更大樣本量的后續(xù)研究。

Noetzli等[7]研究了CYP3A對(duì)患者體內(nèi)多奈哌齊清除率的影響，129例入組的AD瑞士患者中，檢測(cè)5個(gè)相關(guān) CYP3A位點(diǎn)：CYP3A4*1B(rs2740574)，CYP3A4 rs4646437），CYP3A4*22(rs35599367)，CYP3A5*3 (rs776746)，CYP3A7*1C(－262T＞A and－270T＞G]，結(jié)果顯示CYP3A等位基因并未影響多奈哌齊的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)[14]。這可能是CYP3A等位基因并不會(huì)顯著關(guān)聯(lián)多奈哌齊療效的原因。

2 藥效學(xué)相關(guān)基因

2．1 載脂蛋白E(APOE)

APOE是一種多態(tài)性蛋白，存在3個(gè)等位基因，即E2，E3，E4。APOE主要參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過(guò)程。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明，APOE的多態(tài)性和AD及多奈哌齊治療AD的藥物療效有關(guān)。AD的發(fā)病機(jī)制和蛋白沉淀有關(guān)，而APOE主要參與脂蛋白在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)化過(guò)程。

目前認(rèn)為，E4是AD的“風(fēng)險(xiǎn)因子”，APOE基因中至少有1個(gè)E4基因的患者被定義為E4基因攜帶者。在對(duì)多奈哌齊的療效和APOE基因的研究中，多數(shù)研究表明，E4攜帶的AD患者對(duì)多奈哌齊的療效最好。E4攜帶的AD患者與非E4攜帶患者相比，多奈哌齊能顯著提高前者的記憶和認(rèn)知相關(guān)功能[21，24]。

2．2 雌激素受體 (ESR1)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，膽堿能系統(tǒng)可能受雌激素的調(diào)節(jié)，而雌激素會(huì)影響認(rèn)知能力[25]。有研究指出了 AD和ESR1(編碼 ERa的基因)之間的關(guān)聯(lián)性[26－27]，但關(guān)于ESR1的基因變異是否能在患者對(duì)治療AD疾病的藥物的不同反應(yīng)中起作用卻并沒(méi)有深入研究。

Scacchi等[28]研究了ESR1基因多態(tài)性是否會(huì)影響乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療效果，共納入184例高加索人。ESR1存在2個(gè)變異位點(diǎn)，即rs 2234693和rs 9340799，等位基因類(lèi)型是PPXX，PPXx，PpXX，PpXx。該研究發(fā)現(xiàn)，PX攜帶者比起非攜帶者，前者明顯對(duì)多奈哌齊有更高的藥物療效響應(yīng)（P＝0．017），提示患者對(duì)多奈哌齊的治療效果被影響；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，女性對(duì)多奈哌齊的治療更敏感[28]。因?yàn)榇萍に乜赡苡绊懼阴Ｄ憠A的生物合成，通過(guò)調(diào)節(jié)乙?；D(zhuǎn)移酶的活性，主要由ERa完成。這項(xiàng)研究的體外部分表明，攜帶P基因會(huì)增加ESR1的轉(zhuǎn)錄，從而影響雌激素的活性。臨床試驗(yàn)證明，攜帶Px基因的絕經(jīng)女性，血漿中雌二醇水平更高。ESR1中P及X基因促進(jìn)乙酰膽堿的生物合成，從而增強(qiáng)了藥物相關(guān)的乙酰膽堿酯酶的抑制，可增加有效的乙酰膽堿酯酶的總量，從而減弱認(rèn)知功能降低的效果。因此，ESR1可能會(huì)是多奈哌齊臨床療效的遺傳標(biāo)記物。

2．3 丁酰膽堿酯酶(BChE)

BChE屬于膽堿能系統(tǒng)。一般報(bào)道的單核苷酸多態(tài)性為BChE rs1803274(所謂的 K－等位基因)和BChE rs1355534。K變異和AD的危險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性在世界范圍內(nèi)被廣泛研究，有多項(xiàng)研究進(jìn)行了病例－對(duì)照比較，但結(jié)果均有差異。關(guān)于BChE的基因多態(tài)性與多奈哌齊療效的關(guān)系研究尚不成熟，還需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、更大樣本量的研究。Lehmann等[29]認(rèn)為，K變異和AD的發(fā)病沒(méi)有顯著的關(guān)聯(lián)性，K變異不是AD的危險(xiǎn)因子。然而一項(xiàng)亞研究顯示，同對(duì)照組相比，75歲以上、同時(shí)攜帶K基因和E4基因的男性患者中，患AD的風(fēng)險(xiǎn)性顯著增高。

Scacchi等[30]研究了 BChE rs1355534和 BChE rs1803274(K等位基因)與多奈哌齊治療遲發(fā)型AD療效的相關(guān)性，認(rèn)為兩者無(wú)顯著性的關(guān)聯(lián)。類(lèi)似的研究中，Blesa等[31]研究了多奈哌齊和利斯的明治療AD患者的療效多樣性和攜帶K等位基因與rs1803274等位基因的關(guān)系，但并未得出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。

2．4 對(duì)氧磷酶（PON－1）

PON－1是一種有多種生物活性的芳基酯酶，可以水解周?chē)纳窠?jīng)毒素，同時(shí)也是一種強(qiáng)有力的外源性乙酰膽堿酯酶抑制劑[32－33]。其得名來(lái)源于可以水解對(duì)硝苯磷脂。此外，PON－1有抗高密度脂蛋白的活性，在體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PON－1具有潛在的對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用[34]。有研究表明，PON－1基因的192 Q／R多態(tài)性可影響AD患者對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制劑的療效反應(yīng)。

Pola等[35]探討了基因多態(tài)性和乙酰膽堿酯酶抑制劑治療效果的關(guān)系，共納入73例巴西AD患者。QQ，QR和RR是PON－1基因192位點(diǎn)的3個(gè)等位基因。有效組患者攜帶高頻率的R等位基因，與無(wú)效組患者有顯著性差異(P＜0．05)，表明PON－1的192 Q／R基因多態(tài)性會(huì)影響乙酰膽堿酯酶抑制劑對(duì)患者的療效。所有服用乙酰膽堿酯酶抑制劑的患者中，R基因型攜帶者在有效組中的比例顯著高于無(wú)效組（P＜0．05），而在多奈哌齊組和利斯的明組的比例比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明，攜帶R等位基因的PON－1基因的AD患者較攜帶QQ等位基因者對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療更敏感。

2．5 乙酰膽堿受體亞基 7(CHRNA7)

CHRNA7在AD的發(fā)病和防治中都起著重要作用。對(duì)于CHRNA7基因多態(tài)性是否影響多奈哌齊對(duì)AD患者的療效，目前研究較少。巴西的研究者[36]認(rèn)為，CHRNA7基因多態(tài)性影響著多奈哌齊對(duì)AD患者的療效。治療 6個(gè)月后，77例服用多奈哌齊的患者中，CHRNA7的 T等位基因與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）＞20分的患者的療效有顯著性關(guān)聯(lián)。治療24個(gè)月后，CHRNA7的T等位基因與患者療效并無(wú)顯著性關(guān)聯(lián)[36]。可能是CHRNA7基因多態(tài)性一直被認(rèn)為是與精神分裂癥和AD有關(guān)[37－38]。rs6494223的T等位基因與減少輕度認(rèn)知的進(jìn)行性下降及減少精神錯(cuò)亂綜合征有關(guān)[39]。T等位基因也許預(yù)示更深的膽堿功能缺陷、精神錯(cuò)亂，與對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制劑更好的反應(yīng)有關(guān)。這一假說(shuō)已經(jīng)在路易體癡呆和帕金森病引起的癡呆患者中確證[40]。巴西學(xué)者的研究是首個(gè)在AD患者身上檢測(cè)乙酰膽堿酯酶抑制劑療效的研究[36]。

Weng等[41]研究認(rèn)為，攜帶rs8024987等位基因的女性AD患者對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制劑有更好的療效反應(yīng)。與使用多奈哌齊和利斯的明的非攜帶者相比，用加蘭他敏的攜帶者有著更好的療效。CHRNA7基因多態(tài)性也許可以更好地預(yù)測(cè)患者對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制劑的效應(yīng)，并且提供更好的臨床選擇。可能是由于乙酰膽堿酯酶抑制劑增加了乙酰膽堿的濃度，乙酰膽堿和a7 nAChR結(jié)合，后者是由CHRNA7編碼的。CHRNA7多態(tài)性影響乙酰膽堿抑制劑對(duì)人認(rèn)知功能的改善效應(yīng)可能的機(jī)制是：調(diào)節(jié)突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；通過(guò)調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)傳遞來(lái)增強(qiáng)記憶功能；通過(guò)a7 nAChR來(lái)神經(jīng)保護(hù)；通過(guò)乙酰膽堿酯酶抑制劑來(lái)上調(diào)a7 nAChR；和加蘭他敏相關(guān)的對(duì)a7 nAChR的積極變構(gòu)調(diào)節(jié)。

2．6 ChAT rs2177369

膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶由位于染色體10q 11．2的ChAT基因編碼[42－43]。ChAT的位點(diǎn)rs2177369具有多態(tài)性，在乙酰膽堿的形成過(guò)程中起著重要作用。而多奈哌齊和利斯的明均作用于膽堿能系統(tǒng)而拮抗AD，故此基因多態(tài)性可能與藥物療效的變異性范圍大有關(guān)。Scacchi等[30]研究了ChAT rs2177369多態(tài)性和多奈哌齊治療晚發(fā)型AD療效的關(guān)系。研究認(rèn)為，相對(duì)于 G／A＋A／A基因(OR＝1．56，95%CI：1．10－2．22，P＝0．01]，G／G基因型被認(rèn)為是危險(xiǎn)基因。一共有101例患者入組，并測(cè)定患者ChAT rs2177369等位基因。研究結(jié)果顯示，與攜帶G／A＋A／A基因型相比，攜帶的ChAT rs2177369 G／G基因型被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)基因（P＝0．01），攜帶此等位基因的AD患者對(duì)多奈哌齊的響應(yīng)更差[30]。

3 展望

多奈哌齊在治療AD中發(fā)揮著重要作用，但其療效個(gè)體差異大，這與遺傳因素與此密切相關(guān)，常導(dǎo)致在臨床時(shí)造成病情延誤和經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)[44]。同時(shí)，臨床藥學(xué)與個(gè)體化給藥治療當(dāng)前發(fā)展迅速，生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展為個(gè)體化給藥提供了基礎(chǔ)條件，人們也期盼能夠根據(jù)患者的遺傳標(biāo)記物進(jìn)行DNP個(gè)體化給藥方案的制訂。

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Progress in Related Single Nucleotide Polymorphism in the Therapeutic Response of Donepezil in Patients with Alzheimer′s Disease

Lu Jin1,2,Wan Lili1,3,Guo Cheng1,2,3
(1．Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People′s Hospital,Shanghai,China 200233; 2．School of Pharmacy,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,China 200240; 3．School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,China 200025)

Objective To summarize the progress in related single nucleotide polymorphism in the clinical efficacy of donepezil in patients with Alzheimer′s disease,to provide evidence to related study and clinical applications of donepezil．M ethods Using databases such as PubMed and CNKI to analyze the genetic influencing factor and the clinical efficacy of donepezil for treating Alzheimer′s disease．Results and Conclusion The rate of clinical efficacy of patients to donepezil varies,most likely because of their genetic background．The polymorphism of CYP2D6,CY3A4,APOE,ESR1,BCHE,PON－1,CHRNA7 and CHAT were closely related to the therapeutic response of donepezil in patient with Alzheimer′s disease．They can be taken in consider to become the future biomarker in clinical therapy of donepezil．

donepezil;Alzheimer′s disease;clinical efficacy;single nucleotide polymorphism;genetic biomarker．

R971

A

1006－4931(2016)05－0007－05

盧進(jìn)（1986－），女，在讀博士研究生，研究方向?yàn)榕R床藥理學(xué)，（電子信箱）lujinsysu＠hotmail．com；郭澄（1965－），男，博士研究生，博士研究生導(dǎo)師，主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥理學(xué)，本文通訊作者，（電子信箱）guopharm＠126．com。

2015－06－17；

2015－09－22)