楊笑萍 劉壽榮

310000杭州，浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（楊笑萍）；杭州市西溪醫(yī)院（劉壽榮）

HBsAg定量分析對慢性乙型肝炎抗病毒治療的指導意義

楊笑萍 劉壽榮

310000杭州，浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（楊笑萍）；杭州市西溪醫(yī)院（劉壽榮）

乙型肝炎病毒（hepatitis B v1rus，HBV）表面抗原（HBsAg）作為HBV感染的主要標志之一，近年來，其定量檢測開始應用于HBV感染狀態(tài)評估和指導抗病毒療效分析領域。治療過程中血清HBsAg水平的下降速度或HBsAg和HBVDNA水平共同下降可預測CHB患者抗病毒治療的持續(xù)病毒學應答及治療結束后HBsAg的血清學轉換。本研究擬對HBsAg的定量分析以及對慢乙肝患者診療的指導意義做一綜述。

自1965年首次發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）以來，HBsAg定性檢測開始作為HBV感染的主要標志之一，廣泛應用于乙型肝炎初篩和診斷。隨著檢測技術的不斷發(fā)展，HBsAg定量檢測也開始應用于HBV感染狀態(tài)的評估及指導抗HBV療效分析領域。近年來，關于

HBsAg定量與HBV感染自然病程，干擾素、核苷類似物抗病毒療效預測等方面的研究日漸增多，本文就HBsAg定量在HBV感染抗病毒治療方面的研究進展進行綜述。

1 HBsAg定量與HBV感染的自然病程

1.1HBsAg與cccDNA的關系 HBV作為一種噬肝病毒，進入肝細胞后，脫掉蛋白衣殼，暴露出HBV的部分環(huán)狀雙鏈DNA，在DNA聚合酶作用下形成共價、閉合、環(huán)狀DNA分子（即cccDNA）。cccDNA可長期存在肝細胞核內(nèi)，作為一種穩(wěn)定的非整合性微染色體，成為病毒基因的轉錄模板［1］。國內(nèi)外多項研究報道［2，3］，血清 HBsAg滴度與肝細胞內(nèi)cccDNA和HBV DNA水平呈正相關，可作為肝內(nèi)病毒cccDNA水平的替代指標，反映肝臟受感染的細胞數(shù)量。Chan等［3］在觀察26例接受干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清HBsAg水平與肝組織內(nèi)cccDNA、肝內(nèi)總HBV DNA在基線時相關性良好（r=O.54，P=0.004；r= 0.43，P=0.028）；且治療后血清HBsAg濃度下降程度與肝內(nèi)cccDNA，肝內(nèi)總HBV DNA亦呈正相關（r=0.68，P＜0.000 1；r=0.65，P＜0.000 1）。同樣的結論在李韋杰［4］、張琳［5］等的研究中也被發(fā)現(xiàn)，其中李等的研究還顯示慢性乙肝患者血清HBsAg水平與病毒的復制效率（定義為 1og血清HBV DNA與1og cccDNA比值）具有負相關性（r=-0.0373，P=0.005），認為HBsAg的表達對HBV復制可能具有負反饋作用。Brunetto［6］也指出當機體進入免疫清除期，病毒復制被抑制，HBsAg開始下降，但當HBsAg和（或）HBeAg發(fā)生血清學轉換時，血清HBsAg定量與HBVDNA載量的相關性明顯升高，故推斷血清HBsAg水平反映的不是肝組織內(nèi)總cccDNA，而是具有轉錄活性的cccDNA的表達。

1.2HBsAg的定量分析在自然病程中的預測作用

在HBV感染自然病程中，可分為4個階段：免疫耐受期、免疫清除期、低復制期、肝炎再活動期。在不同的HBV感染階段，機體產(chǎn)生的HBsAg水平不同。兩項分別來自歐洲［6］和亞洲［7］的研究均指出：HBsAg水平在免疫耐受期最高，而在低復制期最低；從免疫耐受期到低復制期HBsAg的滴度是逐漸下降的。但在HBeAg達到血清學轉換后下降開始減緩，肝炎再活動期時，HBsAg再次升高；此外，HBsAg/HBV DNA比值在低復制期高于其他三個階段。

低水平的HBsAg可作為自發(fā)性血清學轉換的預測因子。Nguyen［8］等的一項研究表明，在HBeAg陰性的CHB患者中，低水平的HBsAg（HBsAg＜200 IU/m1）更能發(fā)生自發(fā)的HBsAg血清學轉換（曲線下面積0.833，約登指數(shù)5.76）；HBsAg＞200 IU/m1的患者中，HBsAg年下降量＞0.5 1og能更好地預測HBsAg血清學轉換。另一項觀察慢乙肝患者自發(fā)性HBsAg血清學轉換的研究［9］指出，HBsAg＜200 IU/m1的患者，在第一年HBsAg血清學轉換陽性預測值（PPV）可達36%，與之相比較，＜100 IU/m1、＜50 IU/m1、＜10 IU/m1時分別可達到44%、54%、67%；當HBsAg＜200 IU/m1且在兩年內(nèi)HBsAg下降量達到11gIU/m1以上時，HBsAg血清學轉換PPV可達到97%～100%。

2 HBsAg定量與HBV感染的抗病毒治療

2.1HBsAg定量對干擾素抗病毒治療指導作用在慢乙肝患者自然病程中，cccDNA、HBVDNA、HBeAg和HBsAg的減少或清除主要依賴于機體免疫系統(tǒng)的作用［10］。干擾素作為一種免疫調(diào)節(jié)因子，主要由人體外周血中漿樣樹突狀細胞（PDCs）產(chǎn)生，在抗病毒及免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)干擾素可以促進HBV感染肝細胞內(nèi)cccDNA降解，但對人體基因組DNA并沒有影響［11］。多項研究表明在干擾素治療慢乙肝的過程中，HBsAg定量分析可作為有效預測因子。

2.2在HBeAg陽性的慢乙肝患者中的預測作用在長效干擾素（PEG-IFN）治療HBeAg陽性的慢乙肝患者中，HBsAg定量水平的下降與cccDNA水平下降有顯著相關性，且 HBsAg下降幅度越大，HBeAg的血清學轉換發(fā)生率就越高［12］。NEPTUNE研究指出，PEG-IFN-α-2a治療48周患者中，治療12周或24周時HBsAg＜1 500 IU/m1可預測HBeAg血清學轉換，停藥后隨訪24周，HBeAg轉陰分別達到57%和58%，其中 10%達到 HBsAg轉換。Chan［12］等另一項研究發(fā)現(xiàn)干擾素治療 12周時HBsAg＜1500 IU/m1，24周時HBsAg≤300 IU/m1 和HBsAg＞300 IU/m1的持續(xù)應答率（SVR）分別為46%，62%和 11%，當 HBsAg≤300 IU/m1，且HBsAg下降量≥1 1ogIU/m時，更是達到75%。在Chan［13］的研究中，患者治療24周時，HBsAg＞20 000 IU/m1并且HBV DNA＞100 000拷貝/m1，只有2% 的患者出現(xiàn)聯(lián)合應答，陰性預測值為98%。

2.3在HBeAg陰性的慢乙肝患者中的預測作用有研究指出在HBeAg陰性患者中，干擾素治療12周時HBsAg水平下降＞0.5 1og1U/m1或24周下降＞1 1og1U/m1是持續(xù)病毒學應答的有效指標，治療48周后，陽性預測值分別為89%和92%［14］，說明早期HBsAg的下降水平，能更好地預測病毒學應答。Moucari等［15］認為，治療48周時HBsAg水平＜10 IU/m1或HBsAg水平下降＞11og1U/m1更有可能獲得3年持續(xù)的HBsAg清除。對治療48周后HBsAg水平200 IU/m1且治療24周內(nèi)獲得HBV DNA陰轉的患者，通過延長療程可顯著提高HBsAg血清轉換率。

綜上所述，對于應用長效干擾素治療的患者來說，基線水平、治療早期HBsAg水平變化能夠預測臨床療效［16］。治療12周和24周可作為預測持續(xù)病毒學應答的有效觀察點。有研究［17］明確指出PEG-IFN治療12周時，HBeAg陽性患者，HBsAg＜1500 IU/m1為預測HBeAg血清學轉換的敏感指標，若HBsAg＞2 000 IU/m1或無明顯下降，可考慮終止治療，HBeAg陰性患者，HBsAg無明顯下降且HBVDNA下降＜21ogIU/m1，可終止治療。

2.4HBsAg定量對核苷（酸）類似物抗病毒治療指導作用 核苷（酸）類似物（NAs）能快速、有效地抑制HBV DNA的復制，減少新合成的cccDNA。隨著抗病毒時間的延長，以cccDNA為模板轉錄、合成的HBsAg也可呈現(xiàn)下降趨勢［18］，但HBsAg水平的下降，與HBVDNA下降相比，卻并不顯著，無明顯相關性，有研究表明NAs藥物治療1年獲得表面抗原清除的概率小于2%［19］，且NAs治療第一年的下降水平高于之后每年下降水平。據(jù)數(shù)學模型推算［20］，應用阿德福韋酯（ADV）治療的患者，其肝細胞核中的cccDNA的清除需要14.5年才能完成。Wer1e［21］等在服用拉米夫定抗病毒的一項研究中表明對于服用拉米夫定6個月后，HBV DNA＜2 000 IU/m1 HBeAg陽性的患者，HBsAg＞20 000 IU/m1為預測其病毒學突破的獨立危險因素。當患者在服用拉米夫定抗HBV治療過程中發(fā)生耐藥時，血清 HBsAg和HBVDNA水平升高往往較生物化學指標早，而且部分耐藥患者血清 HBsAg濃度升高早于 HBV DNA［22］。低基線HBsAg水平和較大幅度的表面抗原減少為預測NAs治療后患者HBsAg血清學轉換的有利因素。來自中國香港的Kohmoto［23］的一篇觀察10年NAs治療的文章指出，HBsAg的基線水平和減少速度受試者操作特征曲線下面積分別為0.860（P=0.004；95%CI，0.742-0.978）和0.794（P =0.018；95%CI，0.608-0.979）；基線HBsAg＜1 000 IU/m1和治療后HBsAg下降 ＞0.166 1ogIU/m1/年為預測后續(xù)HBsAg血清學轉換最佳截止點（陰性預測值分別為98.1%和97.8%）。Seto WK［24］的另一篇觀察222例服用恩替卡韋抗病毒5年的慢乙肝患者的研究表明，在第1年治療中，高病毒載量（HBV DNA＞7.3 1og IU/m1）的患者相較低病毒載量（HBVDNA＜7.3 1og IU/m1）的患者，HBsAg的下降量要多（0.324 VS 0.062 1ogIU/m1/年，P＜0.001）；HBeAg陽性患者HBsAg的下降量比HBeAg陰性多（0.144 VS 0.098 1og IU/m1/年，P=0.015），此外，HBsAg的下降量在基線HBsAg（≥3 1og IU/m1）與HBsAg（＜3 1og IU/m1）相較中，基線量高的下降幅度大（0.131 VS 0.045 1ogIU/m1/年，P=0.001），第1年與第5年HBV DNA＜20 IU/m1累積率比為82.9%：97.1%。該研究說明盡管基線 HBsAg與HBV DNA存在正相關，但在核苷類似物抗病毒治療后，兩者的變化的不盡相同。猜測未來持續(xù)有效的抗病毒治療中，在運用核苷類似物同時，可加用另一種可抑制HBsAg產(chǎn)生的藥物。此外，一項來自韓國的小樣本研究［25］也顯示，服用恩替卡韋治療1年后，患者血清HBsAg下降＞1 1gIU/m1有著更高的HBeAg消失率。

在關于替比夫定的一項Jung［26］研究中，觀察到服用替比夫定治療第1年，血清HBsAg水平下降＞1 1ogIU/m1，可作為預測HBsAg的血清清除的強烈預測因子，HBsAg水平下降＞2 1ogIU/m1患者大部分發(fā)生了HBsAg的血清清除。另一項替比夫［27］治療3年的研究也發(fā)現(xiàn)，38例最初一年HBsAg下降＞11og IU/m1的患者，最終均達到了HBsAg的血清清除，然而治療期間HBsAg水平保持不變的56例患者中，沒有一例達到了HBsAg清除或轉換（P= 0.0024）。

一項觀察服用替諾福韋治療3年的研究［28］發(fā)現(xiàn)，治療后HBsAg清除患者HBsAg基線水平高于未清除患者（5.111og VS 4.5 1ogIU/m1）；HBeAg陰性的患者治療3年HBsAg下降僅為0.20 1ogIU/m1。另一項觀察替諾福韋治療2年的研究［29，30］指出，2年后HBeAg血清學轉換（SC）和未發(fā)生HBeAg血清學轉換（NSC）比較，SC組中HBsAg與HBVDNA水平呈明顯正相關，且在治療過程中，依然具有相關性（R=0.964，P=0.145），但在NSC組中未見明顯相關性，在24周時SC組下降水平更快（4.51og VS 3.5 1og IU/m1，P＜0.001）。

此外，有研究表明在接受核苷酸類似物治療后，停藥時HBsAg水平較低的患者，其復發(fā)率較低。梁延秀等［31］觀察NAs治療5～6年后停藥復發(fā)情況發(fā)現(xiàn)，停藥時HBsAg≤150 μg/L的患者復發(fā)率低于＞150 μg/L者（27.6%比 53.8%，χ2=5.199，P= 0.023）。Cai［32］等在觀察服用替比夫定治療2年的研究中也發(fā)現(xiàn)，停藥時HBsAg＜2 1ogIU/m1的患者，其持續(xù)應答的陽性預測值和陰性預測值分別為100%和97%。

國內(nèi)外指南［33，34］均指出HBV DNA保持在低于可檢測值是基本的治療終點，HBsAg血清學轉換是理想的治療終點，達到HBsAg血清學轉換停藥可以獲得持續(xù)的應答，停藥時越低水平的HBsAg越不容易復發(fā)，達到停藥標準時，具有較高的HBsAg應延長治療療程。

3 HBsAg定量對聯(lián)合抗病毒治療指導作用

多項研究指出核苷類似物聯(lián)合干擾素治療能進一步提高HBsAg的下降，HBeAg的血清學轉換及持續(xù)應答率。在長效干擾素聯(lián)合替諾福韋治療基線呈低水平HBsAg患者48周的研究中，持續(xù)應答和HBsAg減少的陽性預測值分別為79%和88%；在HBeAg陰性患者中低水平的HBsAg可作為HBsAg減少的獨立預測因子，然而在HBeAg陽性患者中則不是；治療24周時，HBsAg＜20 IU/m1可只作為強有效的預測因素（PPV 89%；NPV 100%）。

Li研究［35］指出NAs治療1-3年實現(xiàn)部分應答的HBeAg陽性CHB患者聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療停止后隨訪監(jiān)測48周，治療結束時，共有58.7%的患者實現(xiàn)HBeAg血清學轉換。HBsAg轉陰率和血清轉換率達到16.2%和12.5%。實現(xiàn)HBsAg≤1 000 IU/m1，≤100 IU/m1，≤10 IU/m1的患者分別為65.7%，46.5%和25.7%。同時，在觀察結束時，基線時HBsAg水平低（＜1 500 IU/m1）的患者，實現(xiàn)了更高的HBsAg轉陰率和HBsAg＜10 IU/m1的比率。

Ning等［36］研究認為，服用恩替卡韋治療后的患者，采用序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療的患者48周時血清轉換率高于繼續(xù)接受ETV治療的患者（14.9%VS 6.1%，P=0.0467）；其中接受聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療的患者中，33.3%實現(xiàn)HBeAg血清轉換，8.5%實現(xiàn)了HBsAg轉陰；此外，接受聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療且隨機化分組HBsAg ＜1500 IU/m1的患者中22.2%實現(xiàn)HBsAg轉陰。

4 小結

HBsAg定量檢測是預測慢乙肝患者病程進展的重要因素；同時也是評價慢乙肝患者對治療應答的一個非常有價值血清學指標，治療過程中血清HBsAg水平的下降速度、血清HBV DNA殘余量聯(lián)合HBsAg水平的變化可預測CHB患者抗病毒治療的持續(xù)病毒學應答及治療結束后HBsAg的血清學轉換。與干擾素相比，核苷類（酸）似物抗病毒治療的時間不明確，停藥標準不統(tǒng)一，仍需大量大樣本的研究?？傊?，在HBsAg基線特點指導治療的基礎上，根據(jù)HBsAg與HBV DNA的變化分層次治療，可有效分配、合理使用醫(yī)療資源。

［1］ Reaiche GY，Le Mire MF，Mason WS，et a1.The persistence in the 1iver of residua1 duck hepatitis B virus cova1ent1y c1osed circu1ar DNA is not dependent upon new vira1 DNA synthesis. Viro1ogy，2010，406：286-292.doi：10.1016/j. viro1.2010.07.013.

［2］ Su TH，Hsu CS，Chen CL，et a1.Serum hepatitis B surface antigen concentration corre1ates with HBV DNA 1eve1 in patients with chronic hepatitis B.Antivir Ther，2010，15：1133-1 139.doi：10.3851/IMP1696.

［3］ Chan HL，Wong VW，Tse AM，et a1.Serum hepatitis B surface antigen quantitation can ref1ect hepatitis B virus in the 1iver and predict treatment response.C1in Gastroentero1 Hepato1，2007，5：1462-1468.doi：10.1016/j.cgh.2007.09.005.

［4］ 李韋杰，李伯安，趙景民，等.54例慢性乙型肝炎患者肝組織乙型肝炎病毒共價閉合環(huán)狀DNA與血清HBsAg定量檢測結果分析.中華肝臟病雜志，2011，19：815-817.

［5］ 張琳，吳峰，石理蘭，等.HBV攜帶者血清病毒標志物和HBV DNA與肝組織中HBV cccDNA相關性的研究.中華實驗和臨床病毒學雜志，2011，25：112-113.

［6］ Brunetto M R.A new roIe for an oId marker，HBsAg.J HepatoI，2010，52：475-477.doi：10.1016/j.jhep.2009.12.020.

［7］ Jaroszewicz J，Ca11e SB，Wursthom K，et a1.Hepatitis B surface antigen（HBsAg）1eve1s in the natura1 history of hepatitis B virus （HBV）infection：a European perspective.Hepato1，2010，52：5 14-522.doi：10.1016/j.jhep.2010.01.014.

［8］ Nguyen T，Thompson AJ，Bowden S，et a1.Hepatitis B surface antigen 1eve1s during the natura1 history of chronic hepatitis B：a perspectiveonAsia.JHepato1，2010，52：508-513.doi：10.1016/j.jhep.2010.01.007.

［9］ Wai-Kay Set，Danny Ka-Ho Wong，James Fung，et a1，A Large Case-Contro1 Study on the Predictabi1ity of Hepatitis B Surface Antigen Leve1s Three Years Before Hepatitis B Surface Antigen Seroc1earance.Hepato1ogy，2012，56：812-819.doi：10.1002/ hep.25718.

［10］ Chen YC，Jeng WJ，Chu CM，et a1，Decreasing Leve1s of HBsAg Predict HBsAg Seroc1earance in Patients With Inactive Chronic Hepatitis B Virus Infection.C1in Gastroentero1 Hepato1，2012，10：1542-1565.doi：10.1016/j.cgh.2011.08.029.

［11］ Wei Y，Neuveut C，Tio11ais P，et a1.Mo1ecu1ar bio1ogy of the hepatitis B virus and ro1e of the X gene.Patho1 Bio1，2010，58：267-272.doi：10.1016/j.patbio.2010.03.005.

［12］ Lucifora J，Xia Y，Reisinger F，et a1.Specific and nonhepatotoxic degradation of nuc1ear hepatitis B virus cccDNA.Science，2014，343：1221-1228.doi：10.1126/science.1243462.

［13］ Chan HL，Wong VW，Chim AM，et a1.Serum HBsAg quantification to predict response to peginterferon therapy of e antigen positive chronic hepatitis B.A1iment Pharmaco1 Ther，2010，32：1323-1331.doi：10.1111/j.1365-2036.2010.04474.x.

［14］ Lau G，Marce11in P，Brunetto M.On treatment monitoring of HBsAg 1eve1s to predict response to peginterferon a1fa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.J Hepato1，2009，50：S333.doi：10.1016/S0168-8278（09）60919-3.

［15］ Moucari R，Mackiewicz V，Lada O，et a1.Ear1y serum HBsAg drop：a strong predictor of sustained viro1ogica1 response to pegy1ated interferon a1fa-2a in HBeAg-negative patients.Hepato1 2009，49：1151-1157.doi：10.1002/hep.22744.

［16］ Brunetto MR，Moriconi F，et a1.Hepatjtis B virus surface antigen 1eve1s：a guide to sustained responde to Peginterferon a1fa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B.hepato1，2009，49：1141-1150.doi：10.1002/hep.22760.

［17］ Fung J，Lai CL，Yuen MF.Hepatitis B virus DNA and hepatitis B surface antigen1eveIs inchronichepatitisB.ExpertRev Antiinfect Ther，2010，8：717-726.doi：10.1586/eri.10.45.

［18］ Sonneve1d MJ，Hansen BE，Piratvisuth T，et a1.Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen 1eve1s. Hepato1ogy，2013，58：872-80.doi：10.1002/hep.26436.

［19］ Wer1e-Laposto11e B，Bowden S，Locamini S，et a1.Persistence of cccDNA during the natura1 history ofchronic hepatitis B and dec1ine during adefovir dipivoxi1 therapy.Gastroentero1ogy，2004，126：1750-1758.doi：10.1053/j.gastro.2004.03.018.

［20］ Hoofnag1e J H，Doo E，Liang TJ，et a1.Management of hepatitis B：summary of a c1inica1 research workshop.Hepato1ogy，2007，45：1056-1075.doi10.1002/hep.21627.

［21］ Wer1e-Laposto11e B，Bowden S，Locarnini S，et a1.Persistence of cccDNA during the natura1 history of chronic hepatitis B and dec1ine during adefovir dipivoxi1therapy.Gastroentero1ogy，2004，126：1750-1758.doi：10.1053/j.gastro.2004.03.018.

［22］ Su CW，Wu CY，Hung HH，et a1.Differentia1 ro1es of serum hepatitis B virus DNA and hepatitis B surface antigen 1eve1 in predictingviro1ogica1breakthroughinpatientsreceiving 1amivudine therapy.J Gastroentero1 Hepato1.2013，28：1849-1858.doi：10.1111/jgh.12283.

［23］ Kohmoto M，Enomoto M，Tamori A，et a1.Quantitative detection of hepatitis B surface antigen by chemi1uminescent micropartic1eimmunoassay during 1amivudine treatment of chronic B virus carders.MedViro1，2005，75：235-239.doi：10.1002/ jmv.20262.

［24］ Seto WK，Danny Ka-Ho Wong，James Fung，et a1.Reduction of Hepatitis B Surface Antigen Leve1s and Hepatitis B Surface Antigen Seroc1earance in Chronic Hepatitis B Patients Receiving 10 Years of Nuc1eoside Ana1ogue Therapy.Hepato1ogy，2013，58：923-931.doi：10.1002/hep.26376.

［25］ Seto WK，Lam YF，James Fung，et a1.Changes of HBsAg and HBV DNA 1eve1s in Chinese chronic hepatitis B patients after 5 years of entecavir treatment.J Gastroentero1 Hepato1，2014，29：1028-1034.doi：10.1111/jgh.12476.

［26］ Jung YK，Kim JH，Lee YS，et a1.Change in serum hepatitis B surface antigen 1eve1 and its c1inica1 significance in treatmentna?ve hepatitis B e antigen-positive patients receiving entecavir. C1inGastroentero1，2010，44：653-657.doi：10.1097/ MCG.0b013e3181d52946.

［27］ Lai CL，Gane E，Liaw YF，et a1.Te1bivudine versus 1amivudine in patients with chronic hepatitis B.N Eng1 J Med，2007，357：2576-2588.doi：10.1056/nejmoa066422.

［28］ Wurshorn K，Jung M，Riva A，et a1.Kinetics of hepatitis B surface antigen dec1ine during 3 years of te1bivudine treatment in hepatitis B e antigen-positive patients.Hepato1ogy，2010，52：1611-1620.doi：10.1002/hep.23568.

［29］ Heathcote EJ，Marce11in P，Buti M，et a1.Three-year efficacy and safety of tenofovie disoproxi1 fumarate treatment for chronic hepatitis B.Gastroentero1ogy，2011，140：132-143.doi：10.1053/ j.gastro.2010.10.011.

［30］ Jiezuan Yang，Jiajia Chen，Ping Ye，et a1.HBsAg as an important predictor of HBeAg seroconversion fo11owing antivira1 treatment for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients.Journa1 of trans1ationa1 medicine，2014，12：1067-1077.doi：10.1186/ 1479-5876-12-183.

［31］ 梁延秀，江建寧，蘇明華，等.核苷（酸）類似物抗乙型肝炎病毒達到治療終點標準停藥后復發(fā)的相關因素分析.中華傳染病雜志，2011，29：276-281.

［32］ Cai W，Xie Q，An B，et a1.On-treatment serum HBsAg 1eve1 is predictiveofsustainedoff-treatmentviro1ogicresponseto te1bivudine in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients.J C1in Viro1，2010，48：22-26.doi：10.1016/j.jcv.2010.02.014.

［33］ European Association for the Study of the Liver.EASL C1inica1 Practice Guide1ines：Management of chronic hepatitis B virus infection.JHepato1，2012，57：67-185.doi：10.1016/j. jhep.2012.02.010.

［34］ 中華醫(yī)學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華肝臟病學雜志，2015，7：1-18.doi：10.3969/j.issn. 1674-73802015.03.001.

［35］ Li G，Yu Y，Chen S，et a1.Sequentia1 combination therapy with NUSC and Peg-IFN in HBeAg positive CHB patients with prior 1ong-term exposure to NUSC.J Hepato1，2014，60：S49.doi：10.1016/S0168-8278（14）60119-7.

［36］ Ning Q，Han M，Sun YT，et a1.Switching from entecavir to PegIFN a1fa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B：a randomised open-1abe1 tria1（OSST tria1）.J Hepato1，2014，61：777-784.doi：10.1016/j.jhep.2014.05.044.

Objective In recent years，the quantitative detection of Hepatitis B surface antigen，which as one of the main markers of the hepatitis B virus infection，is app1ied to eva1uate the infection of hepatitis B virus and direct the ana1ysis of antivira1 curative effect.Meanwhi1e，The descent speed of serum HBsAg or combine HBsAg with HBVDNA 1eve1 in the treatment can predict the sustained viro1ogica1 response and the HBsAg seroconversion after antivira1 treatment.This study is aimed to review the monitoring significance of Serum hepatitis B surface antigen quantitation for the diagnosis and treatment in chronic hepatitis B.

劉壽榮，Emai1：1sr85463990@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.000

2015-11-21）