許惠惠 林愛芬 顏衛(wèi)華

317000臨海，溫州醫(yī)科大學附屬浙江省臺州醫(yī)院

HLA-G與病毒感染

許惠惠 林愛芬 顏衛(wèi)華

317000臨海，溫州醫(yī)科大學附屬浙江省臺州醫(yī)院

人類白細胞抗原-G（Human Leukocyte Antigen G，HLA-G）屬于非經典的HLA-I類分子，最早發(fā)現表達在母胎界面的絨毛外滋養(yǎng)層細胞。相對于經典的HLA-I類分子，HLA-G具有獨特的啟動子區(qū)域、基因多態(tài)性有限、嚴格的組織分布及遞呈抗原種類不多等特點［1］。近年來，免疫耐受分子HLA-G與病毒感染的關系得到了廣泛的研究，其基因多態(tài)性與病毒易感性相關，病毒感染可誘導HLA-G表達或刺激可溶性HLA-G、IL-10以及干擾素分泌等；形成多種免疫調控機制誘導病毒逃逸機體的免疫監(jiān)視及防御功能。本文就HLA-G在病毒感染中的研究進展作一綜述。

Fund programs：Nationa1 Natura1 Science Foundation of China（31370920）；Hea1th Bureau of Zhejiang Province（2015KYB438）.

1 HLA-G分子結構和受體

HLA-G基因是1987年由Geraghty等［2］首次發(fā)現并成功克隆，該基因全長6.0 kb，位于人染色體6p21.3；與HLA-E、HLA-F同屬于非經典的HLA-I類分子。HLA-G基因結構含8個外顯子和7個內含子，其基因序列與經典的HLA-I類（包括HLAA、-B和HLA-C）同源性高達86%。由于HLA-G基因第6號外顯子中存在一個終止密碼子，從而導致HLA-G抗原僅含6個氨基酸的短胞漿尾（RKKSSD）。HLA-G初始轉錄物經選擇性剪接編碼產生7種異構體，分別為HLA-G1～-G4四種膜結合型及HLA-G5～-G7三種可溶性抗原。此外，可溶性HLA-G1（shed HLA-G1，sHLA-G1）是由于蛋白酶水解膜結合型HLA-G1跨膜肽鏈脫落形成［3］。HLA-G抗原通過與其受體（ILT2、ILT4和KIR2DL4等）相互作用，一方面可直接發(fā)揮免疫抑制功能，如抑制NK細胞和CTL介導的細胞殺傷活性，抑制B細胞分化和DC細胞成熟等；另一方面，可誘導產生Tr1細胞、DC-10等調節(jié)性細胞及 IL-10、TNF-α、IFN-γ等細胞因子間接發(fā)揮長效的免疫抑制效應［4］。

2 HLA-G基因多態(tài)性與病毒易感性

迄今，已發(fā)現50個HLA-G等位基因，僅可編碼16種氨基酸序列不同的HLA-G分子（http：//h1a. a11e1es.org/data/h1a-g.htm1）。不同種族人群HLA-G基因多態(tài)性對病毒易感性具有差異，如HLA-G?01：04：04等位基因增加了肯尼亞Pumwani地區(qū)女性性工作者HIV感染風險，HLA-G?01：01：01等位基因則相反［5］；HLA-G?01：01：08等位基因增加了非洲女性HIV-1感染風險，HLA-G?01：05N則相反［6］；但意大利東北部女性HLA-G?01：05N等位基因卻增加了HIV-1感染風險［7］。另外，HLA-G 14 bp插入和+3142G在非洲HIV感染者中具有較高的等位基因頻率，而同時感染HCV的非洲艾滋病患者中+14 bp/+14 bp基因型頻率較高［8］；津巴布韋HIV感染者中-14 bp/-14 bp基因型含病毒拷貝數較+14 bp/+14 bp基因型者顯著增加，CD4+T細胞數目較低，死亡率相對較高［9］?；及滩≡袐D中+ 14 bp/+14 bp基因型與圍產期HIV病毒垂直傳播風險無關，HLA-G? 01：03等位基因在圍產期將HIV-1病毒垂直傳播至胎兒的幾率很低［10］，而HLA-G?01：01：02等位基因和+3187G SNP位點在圍產期將HIV-1病毒垂直傳播至胎兒的幾率顯著升高［11］。另有研究顯示，單獨+3010C SNP位點與HIV病毒垂直傳播風險無關，但與14 bp缺失等位基因連鎖后，表現出對HIV病毒垂直傳播有保護作用［12］。

HLA-G基因型對不同種病毒易感性也存在差異。Martinetti等［13］研究指出-14 bp/-14 bp基因型和HLA-G?01：04：01（該等位基因14 bp缺失）孕婦在圍產期易發(fā)生HCV垂直傳播，而HLA-G?01：05N（該等位基因14 bp插入）則降低HCV垂直傳播風險。HLA-G多態(tài)性也影響鐮狀細胞癥患者對HCV病毒的感染風險，+3142C/C基因型可降低HCV感染率，由于+3142C等位基因可增加HLA-G分子表達，從而降低了病毒感染。HLA-G 3′UTR 14 bp多態(tài)性在韓國慢性HBV感染者和肝癌患者之間的基因頻率無顯著差異［14］；但與病毒DNA拷貝數密切相關［15-17］。研究發(fā)現，慢性肝炎患者中 +14 bp/+14 bp基因型感染者血清中HBV病毒DNA拷貝數顯著高于-14 bp/-14 bp、+14 bp/-14 bp基因型［15］；但在hCMV感染者中的基因型分布卻剛好相反，中國兒童-14 bp/-14 bp基因型感染者尿液中hCMV病毒DNA拷貝數顯著高于+14 bp/+14 bp基因型；14 bp缺失等位基因對hCMV病毒易感［17］。

加拿大蒙特利爾人群中研究發(fā)現，HLA-G?01：01：02和HLA-G?01：01：08等位基因女性對致癌型HPV16易感，而HLA-G?01：01：02和HLA-G?01：03等位基因則增強了 HPV16持續(xù)性感染狀態(tài)［18］；除了性伴侶數目，HLA-G?01：01：03和HLAG?01：01：05等位基因易使加拿大女性處于長期的HPV多重感染［19］。另有研究發(fā)現14 bp插入，+ 1537C，HLA-G?01：01，HLA-G?01：04和HLA-G ?01：06等位基因與高度宮頸鱗狀上皮內病變和宮頸癌有關；而HLA-G 14 bp缺失和+3142C等位基因是具有保護功能的遺傳因子［20，21］。

3 病毒感染與HLA-G表達及其機制

3.1人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV） HIV-1感染者外周單核細胞、T淋巴細胞均誘導HLA-G分子表達；HLA-G+調節(jié)性T細胞數目增加，該細胞具有免疫抑制功能，與艾滋病疾病進程相關［22］。同時，HIV-1感染者血漿中可溶性HLA-G（sHLA-G）含量較健康對照組顯著升高，sHLA-G通過ILT4受體抑制髓系樹突狀細胞的抗原提呈能力，并刺激炎性細胞因子的分泌［23］。AIDS患者通過高效抗逆轉錄病毒治療（high1y active antiretrovira1 therapy，HAART）后，表達HLA-G的單核細胞數量明顯上升，停止治療后此類單核細胞數量逐漸減少［24］；而患者血清中sHLA-G含量經抗病毒治療后卻顯著下降［25］。Rivero等［26］指出，AIDS患者經 HAART治療后，核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）參與了單核細胞膜結合型HLA-G1抗原的表達調控，而病毒感染微環(huán)境因素（如蛋白酶大量分泌等）可導致HLA-G1抗原從細胞膜脫落形成可溶性HLA-G1（sHLA-G1），增加了可溶性HLA-G含量［25］。上述研究指出，sHLA-G血清學水平可作為檢測AIDS患者的病毒學應答和免疫學重建的分子指標。

HIV病毒編碼的Nef蛋白可選擇性與HLAI類抗原的胞漿尾結合，下調HLAI類分子在細胞膜表面表達；由于HLA-G短的胞漿尾，Nef蛋白不直接參與HLA-G蛋白表達［27］。但是，Nef蛋白可通過上調單核細胞表達IL-10，從而間接調控HLA-G表達，同時增加了血清sHLA-G分泌水平［28］。MicroRNA（如hsa-miR-148a、-148b、-152等）與 HLA-G基因的3′非翻譯區(qū)結合，形成沉默復合體并降解 HLA-G mRNA。分析HIV-1感染者miRNA表達譜的變化，找尋與HLA-G基因序列相結合的多態(tài)性位點，可控制艾滋病疾病進程［29］。

3.2甲型流感病毒（influenza A viruses，IAV）在體外，通過多種IAV病毒感染肺泡上皮細胞系，首次發(fā)現HLA-G蛋白誘導性表達在肺泡細胞［30］。在體內，sHLA-G在IAV感染者外周血清中的含量未見明顯變化；而HLA-G在甲型H1N1或季節(jié)性甲型H1N1感染者外周單核細胞、T細胞均誘導性表達上調；進一步分析后發(fā)現，甲型H1N1感染者外周的CD4+CD25+FoxP3+T（Treg）細胞中HLA-G表達上調［31］。因此，深入研究膜結合型HLA-G分子在Treg細胞中誘導表達的免疫學機制，對進一步了解HLA-G在IAV病毒感染的生物學作用，具有重要意義。

3.3人巨細胞病毒（Human Cytomegalovirus，hCMV） 急性hCMV感染者外周單核細胞表面HLA-G蛋白以及血漿中sHLA-G、IL-10和IFN-γ表達水平均顯著增加［32］。病毒感染者體內蛋白酶大量分泌，易使膜結合型 HLA-G1分子脫落形成sHLA-G1，而HLA-G1在IL-10細胞因子刺激下可誘導性表達，其表達水平與IL-10含量相關［33］。病毒感染上調細胞內HLA-G表達，進而遞呈hCMV pp65蛋白（UL83）抗原肽至細胞膜，誘導機體產生pp65抗原特異性的CTL反應，但由于HLA-G抗原的免疫耐受特性，致使CTL溶胞能力受限。由于HLA-G較短的胞漿尾，hCMV編碼的US2蛋白可下調膜結合型HLA-G表達，但不影響sHLA-G含量；US11蛋白不參與HLA-G表達調控。US3蛋白影響細胞內HLA-G重鏈折疊，US6阻斷抗原提呈相關轉運蛋白（TAP）的抗原轉運過程，從而抑制HLA-G抗原遞呈過程［34］。

3.4乙型和丙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV；hepatitis C virus，HCV） 乙型肝炎患者外周血單核細胞和調節(jié)性T細胞［35］、肝臟組織的肝細胞和膽管上皮細胞［36］均誘導表達HLA-G蛋白；同時，患者血漿中sHLA-G含量較正常對照組顯著升高。進一步分析后發(fā)現，慢性乙型肝炎患者較急性患者外周血sHLA-G分泌水平高，但在疾病恢復期sHLA-G濃度可回到正常生理水平［37，38］。

丙型肝炎患者HCV感染的肝臟微環(huán)境中HLAG也誘導表達上調［39］，患者血漿中sHLA-G含量較正常對照組顯著升高，與血清中IL-10和IFN-γ分泌水平成正相關［40，41］；患者的肥大細胞具有表達HLA-G和分泌IL-10或I型干擾素的功能，且HLAG+肥大細胞的數目與肝臟組織的纖維化面積相關［42］。HLA-G、IL-10等免疫調節(jié)分子釋放使Th1/ Th2平衡向Th2偏移，機體細胞免疫功能受抑制；通過Pegα-2α-IFN聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎，無應答組患者血漿中sHLA-G、IL-10含量較應答組和正常對照組顯著升高；結果顯示HLA-G和IL-10細胞因子在抗病毒治療過程發(fā)揮重要作用［41］。

3.5人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV） 持續(xù)性感染HPV病毒是引起宮頸上皮內瘤變（CIN）和宮頸癌的主要病因，病毒感染誘導HLA-G表達上調可能是HPV病毒逃避宿主免疫監(jiān)視的有效機制。研究發(fā)現在宮頸組織中HLA-G表達量從宮頸癌前病變發(fā)展到癌變是循序漸進的過程［43，44］。上述研究提示，宮頸癌前病變組織中的HLA-G可作為預測宮頸癌發(fā)生的一項診斷指標。

巴西庫里提巴地區(qū)人群中研究HLA-G基因啟動子的甲基化修飾與HPV病毒易感性以及宮頸組織病變進程的關系，結果顯示HLA-G啟動子區(qū)去甲基化在重度宮頸上皮內瘤變CIN2/3組與輕度CIN1組差異不明顯。提示在宮頸癌發(fā)生過程HLA-G并非通過啟動子去甲基化發(fā)揮免疫監(jiān)視［45］。

3.6腸病毒71型（Enterovirus 71，EV71） 腸道病毒71型（EV71），常引起兒童手足口病、病毒性咽峽炎、腦干腦炎（brain stem encepha1itis，BE）和肺水腫（pu1monary edema，PE）等疾病。研究發(fā)現，在EV71型病毒引起肺水腫患者外周血單核細胞上調表達HLA-G分子，血漿中sHLA-G、IL-10及IL-6分泌水平增加［46］。在EV71型病毒引起嚴重手足口病兒童中研究發(fā)現，患者外周血血漿中sHLA-G含量顯著增加［47］。

3.7其他病毒 通過病毒感染人神經元細胞系后，發(fā)現狂犬病病毒（RABV）感染的細胞主要誘導HLA-G1分子表達，而單純皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）感染者主要誘導HLA-G3和HLA-G5表達，兩者均上調了培養(yǎng)液中IFN-β和IFN-γ細胞因子分泌增加，并誘導了鄰近未感染病毒的細胞激活了HLA-G蛋白的表達［48］。病毒感染機體可通過多種機制誘導免疫耐受分子HLA-G表達或sHLA-G分泌，并改變感染微環(huán)境細胞因子表達譜，是病毒逃逸宿主免疫監(jiān)視的有效手段。因此，監(jiān)測HLA-G分子的表達情況有助于制定有效的抗病毒治療方案。

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Human 1eukocyte antigen-G（HLA-G）is a non-c1assica1 HLA c1ass I mo1ecu1e，characterized by 1ow DNA po1ymorphism and by its 1imited tissue distribution under norma1 physio1ogica1 conditions.Recent1y，HLA-G po1ymorphisms have now been reported to be invo1ved in vira1 infectious diseases；and the interference of vira1 proteins with HLA-G intrace11u1ar trafficking or IL-10，interferon secretion have been described to modu1ate HLA-G expression during infections.In this review，we summarize the features of HLA-G expression by type of infections detai1ing the state of know1edge for each pathogenic agent.

國家自然科學基金（31370920）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2015KYB438）

顏衛(wèi)華，E-mai1：yanwhcom@yahoo.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.033

2015-01-13）