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Ascl2和結(jié)腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

2016-01-27 00:28劉振民徐華林李伶俐
關(guān)鍵詞:杯狀隱窩結(jié)腸癌

劉振民,徐華林,李伶俐,趙 逵

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科,貴州 遵義 563099)

綜 述

Ascl2和結(jié)腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

劉振民,徐華林,李伶俐,趙 逵

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科,貴州 遵義 563099)

已有資料顯示,Ascl2屬于保守的轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員,含有堿性/螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu),其在正常組織中的表達(dá)僅僅被發(fā)現(xiàn)在胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞及定位在腸道隱窩基底Lgr5(+)的隱窩基底柱細(xì)胞。近幾年研究發(fā)現(xiàn),Ascl2與結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān),推測(cè)其可作為結(jié)腸癌臨床診治的新靶標(biāo)。本文就Ascl2與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Ascl2;結(jié)腸癌;發(fā)生發(fā)展;診治

據(jù)多年研究發(fā)現(xiàn),Ascl2(Achaete scute-like2 ) 屬于保守的轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員,定位于染色體11p15.5,含有堿性/螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu),編碼的蛋白通過結(jié)合E-box元件控制著轉(zhuǎn)錄過程[1],是Wnt信號(hào)通路的靶基因之一[2],與隱窩基底柱細(xì)胞( crypt base column cells,CBC細(xì)胞)的干性密切相關(guān)[3]。其在正常組織的表達(dá)僅僅被發(fā)現(xiàn)在胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞以及定位于腸道隱窩基底Lgr5(+)的隱窩基底柱細(xì)胞(CBCs)[2,4]。目前研究認(rèn)為,結(jié)腸癌干細(xì)胞可能由CBC細(xì)胞演變而來。相關(guān)學(xué)者指出Ascl2在結(jié)腸癌中的表達(dá)增強(qiáng),并且這種增強(qiáng)表達(dá)均出現(xiàn)在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中的各個(gè)階段;而Ascl2的過度表達(dá)導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性增加[5-7]。本文就Ascl2與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Ascl2與CBC細(xì)胞

早在上個(gè)世紀(jì)80年代末,Johnson JE等從神經(jīng)嵴衍生的交感神經(jīng)前體細(xì)胞系中分離出與果蠅Achaete scute復(fù)合體基因同源的兩種不同哺乳動(dòng)物的Ascl2基因,并指出其主要表達(dá)于胚外組織,具有部位特異性[8]。而Ascl2在胚外組織中的表達(dá)是由特定的同位母系基因轉(zhuǎn)錄的,但僅表達(dá)于Lgr5(+)干細(xì)胞[9]。之后Jubb AM等運(yùn)用原位雜交及實(shí)時(shí)熒光定量技術(shù)檢測(cè)得知Ascl2基因局限表達(dá)于大腸、小腸的隱窩基底部及胎盤的滋養(yǎng)層,幾乎不表達(dá)在其它正常組織中,并且進(jìn)一步指出其在大腸良惡性腫瘤性疾病中表達(dá)增強(qiáng)[2]。van der Flier LG等則進(jìn)一步報(bào)告了Ascl2基因在小鼠腸上皮細(xì)胞過表達(dá)后,能導(dǎo)致腸隱窩異常增生及其異位隱窩出現(xiàn)。然而,在敲除Ascl2基因的小鼠腸道細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)特定表達(dá)的Lgr5+CBC細(xì)胞的隱窩干細(xì)胞在5天內(nèi)明顯減少甚至消失[4]。更重要的是,作為正常成體腸隱窩干細(xì)胞標(biāo)志物,Lgr5已經(jīng)被廣泛報(bào)道。同時(shí), Ziskin等[10]和Barker等[11]則發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中Ascl2和Lgr5表達(dá)增加,且二者表達(dá)呈正相關(guān)。根據(jù)上述研究發(fā)現(xiàn),我們可以推測(cè)Ascl2轉(zhuǎn)錄因子在控制CBC細(xì)胞“干性”,其異常表達(dá)可能參與啟動(dòng)腸道腫瘤的發(fā)生。

2 Ascl2與結(jié)腸癌

2.1 Ascl2與結(jié)腸癌干細(xì)胞 在傳統(tǒng)的診治方法中,惡性腫瘤的治療效果有限,腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)一直都是個(gè)難題。隨著腫瘤干細(xì)胞理論的橫空出世,腫瘤的診治進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段。該理論指出腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的根源和“發(fā)動(dòng)機(jī)”。在正常情況下,CBC細(xì)胞連續(xù)分裂和增殖,同時(shí)持續(xù)遷移至隱窩頂部,以此保證腸道上皮細(xì)胞的“新老交替”。與正常的干細(xì)胞相類似,腫瘤干細(xì)胞也具備多向分化潛力和自我更新能力,并且二者具有相同的表面標(biāo)志物以及共同的信號(hào)調(diào)節(jié)通路[12]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌干細(xì)胞可能由CBC細(xì)胞演變而來。腸上皮細(xì)胞的功能和組織結(jié)構(gòu)異常由CBC細(xì)胞突變所致,隨之內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定遭到破壞,進(jìn)而導(dǎo)致了結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展[13-14]。

早先Cui H等[15]就已指出Ascl2基因位于11p15.5,結(jié)直腸癌中這個(gè)區(qū)域常常發(fā)生印跡缺失。據(jù)相關(guān)研究,survivin和cdc25b在結(jié)直腸癌臨床中扮演著重要的角色。Survivin是Wnt信號(hào)的靶點(diǎn),可能預(yù)示著結(jié)直腸惡性腫瘤經(jīng)放化療及手術(shù)治療后的有效率[16]。Cdc25b在結(jié)直腸癌的表達(dá)可以預(yù)測(cè)總體生存率[2]。Jubb AM等[2]運(yùn)用qRT-PCR檢測(cè)出survivin和cdc25b mRNA在用Ascl2 siRNA處理后的HCT-15細(xì)胞中表達(dá)顯著降低;并且研究發(fā)現(xiàn)抑制Ascl2在HCT-15和HT-29細(xì)胞系中的表達(dá)可延長(zhǎng)細(xì)胞周期中G2期。由此推測(cè)Ascl2可能通過調(diào)節(jié)survivin和cdc25b表達(dá)進(jìn)一步控制G2/M細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)點(diǎn)。此后,在該研究團(tuán)隊(duì)及相關(guān)文獻(xiàn)指出Ascl2在結(jié)腸癌中的表達(dá)增強(qiáng),并且這種增強(qiáng)表達(dá)均出現(xiàn)在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中的各個(gè)階段;而Ascl2的過度表達(dá)導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性增加[5-7]。Ziskin等[20]和Barker等[11]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中Ascl2和Lgr5表達(dá)增加,且二者表達(dá)呈正相關(guān)。朱蓉等利用Ascl2的shRNA干擾質(zhì)粒轉(zhuǎn)染LS174T細(xì)胞,建立穩(wěn)定轉(zhuǎn)染shRNA-Ascl2/LS174T和shRNA-control/LS174T細(xì)胞,采用熒光定量PCR、Transwel1小室侵襲實(shí)驗(yàn)等方法觀察到干擾后細(xì)胞中Ascl2的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)均顯著下調(diào),同時(shí)Ascl2干擾后LS174T細(xì)胞的侵襲能力明顯下降;而用microRNA芯片檢測(cè)到與上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)有關(guān)聯(lián)的microRNA-200家族在shRNA-Ascl2/LS174T細(xì)胞中的表達(dá)增強(qiáng)了2倍以上[17]。此后朱蓉等再次利用Ascl2的shRNA干擾質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HT-29細(xì)胞,并移植到裸鼠皮下,采用小動(dòng)物活體成像儀觀察發(fā)現(xiàn)Ascl2-RNAi抑制HT-29細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長(zhǎng),證實(shí)了Ascl2-RNAi導(dǎo)致結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞體外致瘤能力下降[18]。早前Zhu R等的文獻(xiàn)也表明了阻礙Ascl2基因的表達(dá)能顯著降低結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞在體內(nèi)外的成瘤能力,并且可能由miR-302b途徑阻滯結(jié)腸癌干細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)而抑制了結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展;同時(shí)HT-29細(xì)胞中的 相關(guān)“干性”標(biāo)記物(如CD133、Sox2、Lgr5、C-myc、Oct4等)的表達(dá)相應(yīng)減少[19]。上述種種證據(jù)均表明Ascl2可作為結(jié)腸癌的腫瘤標(biāo)志物及判斷其預(yù)后,與結(jié)腸癌干細(xì)胞密切相關(guān)。

2.2 Ascl2與結(jié)腸癌分化 同源異型框轉(zhuǎn)錄因子-2 (caudal-relatedhomeodomaintranscriptionfactor2,CDX2)是一種新發(fā)現(xiàn)的核轉(zhuǎn)錄因子,對(duì)腸粘膜上皮的維持和發(fā)育是必不可少的,同時(shí)抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞和結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[20-22]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其特異性的表達(dá)于消化道上皮細(xì)胞中,呈梯度變化表達(dá)于人類十二指腸以下的腸道中,而在上消化道上皮細(xì)胞中幾乎不表達(dá)[23]。Verzi MP等[24]認(rèn)為CDX2維持腸道干細(xì)胞的同一性,對(duì)腸道腫瘤產(chǎn)生抑制作用。粘蛋白2(Mucin2,MUC2)主要是由腸道粘膜(絕大多數(shù)位于十二指腸和結(jié)腸)杯狀細(xì)胞分泌的一種高分子量富含寡糖鏈的分泌型粘蛋白;腸三葉因子(Trefoil Factor Family3,TFF3)是主要由小腸和結(jié)腸杯狀細(xì)胞分泌的一種分泌型短肽,二者皆為杯狀細(xì)胞所特有,因此可作為杯狀細(xì)胞特異性的表面標(biāo)志物[25-26]。

早先Umar S已指出CDX2可特異性的結(jié)合MUC2基因啟動(dòng)子,促進(jìn)其向杯狀細(xì)胞的表型分化[27]。此后李曉桓等利用QT-PCR檢測(cè)出Ascl2表達(dá)受到干擾后,MUC2和TFF3 mRNA在結(jié)腸癌細(xì)胞系中的表達(dá)明顯增強(qiáng);而采用Western blot方法同樣觀察到阻礙Ascl2的表達(dá),MUC2 mRNA明顯增強(qiáng)表達(dá)于結(jié)腸癌細(xì)胞系中[28]。而Yangyang Shang等研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞系中,干擾Ascl2的表達(dá)會(huì)顯著增加腸道特異性標(biāo)志物MUC2和腸特定同源基因CDX2的表達(dá),并揭示了Ascl2的表達(dá)與MUC2和CDX2呈負(fù)相關(guān)[29-30]。由此可知Ascl2與結(jié)腸癌分化相關(guān),并且Ascl2的表達(dá)抑制會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞的表型向杯狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化。為了進(jìn)一步探討Ascl2對(duì)結(jié)腸癌上皮細(xì)胞中CDX2基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,Yangyang Shang等進(jìn)行了后續(xù)的相關(guān)研究,其采用雙熒光素酶活性實(shí)驗(yàn)和染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Ascl2在結(jié)腸癌上皮細(xì)胞中可能直接結(jié)合CDX2近端啟動(dòng)子而抑制CDX2基因表達(dá)[29]。以上研究揭示了Ascl2可能通過CDX2參與了結(jié)腸癌的細(xì)胞分化過程,為研究結(jié)腸癌的防治提供了新的思路和靶點(diǎn)。

2.3 Ascl2與EMT 上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)是指上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程。通過EMT,上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性,失去了與基底膜的連接等上皮表型,獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表象,在胚胎發(fā)育、組織重建、慢性炎癥、腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移及多種纖維化疾病中發(fā)揮了重要作用[31-32]。miRNA-200家族的成員包含miR-200a,miR-200b,miR-200c,miR-141和miR-429,屬于腫瘤抑制基因,其表達(dá)在侵襲性腫瘤中減少,同時(shí)它們可抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、粘附、遷移及EMT過程的發(fā)生[33-35]。有關(guān)研究證實(shí)了miRNA-200家族通過ZEB1/ ZEB2參與調(diào)節(jié)EMT的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程[7,17,19,36-37]。Yin Tian等[32]則通過細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)、MTT實(shí)驗(yàn)、劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell實(shí)驗(yàn)及基因芯片檢測(cè)等方法揭示了Ascl2干擾后可導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制,促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞EMT-MET的發(fā)生發(fā)展,并對(duì)miRNA-200家族調(diào)節(jié)EMT的重要調(diào)節(jié)蛋白ZEB1/ ZEB2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢測(cè),進(jìn)一步指出Ascl2干擾引起的結(jié)腸癌EMT-MET逆轉(zhuǎn)過程是miRNA-200家族先調(diào)控ZEB1/ ZEB2,進(jìn)而調(diào)節(jié)結(jié)腸癌EMT過程而最終完成的。而且,該團(tuán)隊(duì)在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了熒光素報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)和miRNA-inhibitors轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn),并發(fā)現(xiàn)了Ascl2調(diào)節(jié)結(jié)腸癌EMT過程的機(jī)制是通過作用于miR-200族的兩條調(diào)控軸而實(shí)現(xiàn)的,即miR-200a-200b-429軸和miR-200c-141軸。上述的各種研究結(jié)果初步揭示了Ascl2參與EMT過程的調(diào)控機(jī)制,進(jìn)而有利于研究結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制,為診治結(jié)腸癌提供了新的靶點(diǎn)和方向。

2.4 Ascl2與Wnt信號(hào)通路 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路對(duì)于腸上皮干細(xì)胞的維持、分化及增殖過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Klaus A等指出Wnt配體可與細(xì)胞表面的跨膜受體結(jié)合,誘導(dǎo)原本位于胞質(zhì)中的β-catenin活化并進(jìn)入胞核,與Wnt靶基因TCF-4結(jié)合成復(fù)合體,通過激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而促進(jìn)了結(jié)腸癌的生長(zhǎng)[38]。Wnt信號(hào)與腸隱窩的維持及結(jié)腸癌密切相關(guān),如通過β-catenin或TCF-4的基因缺失、Wnt抑制劑Dkk1的過表達(dá)及藥物的抑制作用誘導(dǎo)腸隱窩缺失等方式抑制Wnt信號(hào),從而參與了該過程[38-39]。而Ascl2已被證實(shí)了是Wnt信號(hào)通路的靶基因之一。Schuijers J等[40]報(bào)道Ascl2可形成一個(gè)自動(dòng)激活的循環(huán),該循環(huán)可使其處于一種獨(dú)特的“開/關(guān)”表達(dá)狀態(tài),同時(shí)Wnt/R-spondin可激活循環(huán)。在循環(huán)中Ascl2扮演著正反饋的自動(dòng)激活的角色,而Wnt梯度決定了“開/關(guān)”狀態(tài)。Antonis Giakountis等[3]進(jìn)一步指出在結(jié)腸癌中,Wnt不是直接由Ascl2調(diào)控的,而是由相鄰的WiNTRLINC1(一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA)與TCF4/b-catenin通過拓?fù)浠芈氛{(diào)控Ascl2,最終調(diào)控Wnt信號(hào)通路。種種跡象表明Ascl2參與了Wnt信號(hào)通路,但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 Ascl2與結(jié)腸癌的診治

美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)顯示結(jié)腸癌發(fā)病率居全球第三,其死亡率卻位居全球第二[41]。結(jié)腸癌的發(fā)病率和死亡率逐年升高,且越來越年輕化,但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,目前認(rèn)為是一個(gè)涉及多因素的疾病,包括生活方式、飲食習(xí)慣和遺傳等。傳統(tǒng)的診治方法中,大多數(shù)患者得到確診及相應(yīng)治療時(shí),腫瘤已被證實(shí)發(fā)生了侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,不能得到治愈。隨著腫瘤干細(xì)胞理論的提出及近年來結(jié)直腸癌中腫瘤干細(xì)胞被證實(shí)存在[42],尋求特異性結(jié)腸癌腫瘤標(biāo)志基因和特異性的靶向基因治療為結(jié)腸癌患者的早期診斷和治療帶來新希望。前文已指出,經(jīng)過多方研究,Ascl2表達(dá)僅限于正常組織中的胎盤以及位于腸道隱窩基底的Lgr5+CBC細(xì)胞,并且這種增強(qiáng)表達(dá)均出現(xiàn)在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中的各個(gè)階段;而Ascl2的過度表達(dá)導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性增加,促進(jìn)了結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展,并且可能通過CDX2、EMT、Wnt信號(hào)通路等參與該過程。種種跡象表明Ascl2可能作為一種用于結(jié)腸癌早期診斷、預(yù)后及是否轉(zhuǎn)移的新型腫瘤標(biāo)志物,為研究結(jié)腸腫瘤的發(fā)病機(jī)制及其防治提供了新的思路和靶點(diǎn)!但需要更多的前瞻性資料加以驗(yàn)證及深入研究。

4 展望

目前,對(duì)Ascl2的研究已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)新的階段,Ascl2已被證實(shí)參與了結(jié)腸癌的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程,其可能作為用于結(jié)腸癌早期診斷、預(yù)后及轉(zhuǎn)移的一種新型腫瘤標(biāo)志物。然而,仍有眾多科學(xué)問題有待解決,如前文指出Ascl2可能與結(jié)腸癌分化相關(guān),但目前只從結(jié)腸癌細(xì)胞系中研究,而未能針對(duì)原代干細(xì)胞進(jìn)行研究。又如,Ascl2參與Wnt信號(hào)通路的具體調(diào)控機(jī)制及二者之間的反饋調(diào)控如何?再如,目前研究出的調(diào)控機(jī)制多經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所得,且多數(shù)停留在細(xì)胞水平,其在結(jié)腸癌患者體內(nèi)是否一致?還有,如何開發(fā)靶點(diǎn)為Ascl2的結(jié)腸癌臨床生物治療策略?Ascl2是否參與結(jié)腸癌的耐藥機(jī)制?如何合理制造出具有高效抑制Ascl2作用的生物制劑等??傊?,這些科學(xué)問題的深入探索,不僅有利于Ascl2與結(jié)腸癌關(guān)系的闡明,且對(duì)于相關(guān)臨床診斷、治療新靶標(biāo)和策略發(fā)展均具有積極意義。

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收稿2016-10-17;修回2016-11-21〗

(編輯:譚秀榮)

Progress in research on relationship between Ascl2 and colorectal cancer

LiuZhenmin,XuHualin,LiLinli,ZhaoKui

(Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

Current literatures have shown that Ascl2(Achaete scute-like2 ) is a member of the conservative family of transcription factors and contains a basic helix-loop helix domain.Its expression in normal tissue cells is limited to the trophoblast cells; placental trophoblastic cells and the Lgr5 positive crypt basement column cells (CBCs).It is localized in the small intestine and large intestine crypt basement.Recent studies have reported that Ascl2 is closely related to the occurrence,growth,metastasis and prognosis of colon cancer.It suggests that Ascl2 might be used as a new target of clinical diagnosis and treatment of colon cancer.The related research progress in the relationship between Ascl2 and colon cancer is reviewed in this paper.

Ascl2;colon cancer;development;diagnosis and therapy

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO:81560467);貴州省高層次人才科研條件特助基金資助項(xiàng)目(NO:TZIF 201132)。

趙逵,男,教授,碩士生導(dǎo)師,研究方向:干細(xì)胞與結(jié)腸癌,E-mail:Kuizhao95868@ MSN.com。

R735

A

1000-2715(2016)06-656-05

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