張警兮 姚煦

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過敏與風(fēng)濕免疫科

免疫抑制劑在兒童特應(yīng)性皮炎中的應(yīng)用進(jìn)展

張警兮 姚煦

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過敏與風(fēng)濕免疫科

特應(yīng)性皮炎是一種常見于兒童，易伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎等特應(yīng)性疾病的炎癥性皮膚病。重度特應(yīng)性皮炎由于病情嚴(yán)重和反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響了患者及其家屬的生活質(zhì)量，需要系統(tǒng)治療。隨著近年來免疫抑制劑的研究進(jìn)展及其適應(yīng)證的擴(kuò)充，免疫抑制劑成為免疫治療特應(yīng)性皮炎的重要手段。但是對(duì)于特殊人群，尤其是兒童，免疫抑制劑治療的有效性和安全性仍需基礎(chǔ)研究和臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，以便更好提供臨床用藥信息，指導(dǎo)臨床治療。

皮炎，特應(yīng)性；免疫抑制劑；兒童；治療應(yīng)用；藥物耐受性

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為劇烈的瘙癢、濕疹樣皮損和皮膚干燥。大部分AD可通過非藥物治療（如患者教育、外用潤(rùn)膚劑、避免接觸過敏原等）、傳統(tǒng)的外用藥物治療（糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和抗微生物治療等）、光療（自然陽光，UVB，PUVA等）及口服藥物（抗組胺藥及抗生素）達(dá)到臨床改善。但上述治療仍不能有效控制重度AD患者，累及眼瞼或瞼結(jié)膜的濕疹、嚴(yán)重的局限性濕疹、嚴(yán)重的手足濕疹、因頑固瘙癢而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量時(shí)，可考慮系統(tǒng)使用免疫抑制劑。在使用免疫抑制劑前，必須完善HBV、HCV、結(jié)核等感染指標(biāo)篩查，以及血常規(guī)、肝、腎功能等檢測(cè)。在皮膚科常用的免疫抑制劑有：①糖皮質(zhì)激素類；②大環(huán)內(nèi)酯類:環(huán)孢素A、他克莫司等；③抗代謝藥:硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麥考酚酯、來氟米特；④細(xì)胞毒性藥:環(huán)磷酰胺等；⑤中草藥的免疫抑制有效成分：雷公藤等；⑥其他免疫抑制劑。

一、大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑

1.環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）：CsA進(jìn)入T細(xì)胞后，先與CsA受體（cyclophilin，CyP）形成復(fù)合物，再與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合，抑制T細(xì)胞中核活化因子（NF-AT）去磷酸化，使其無法實(shí)現(xiàn)對(duì)mRNA的調(diào)節(jié),進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化及IL－2、IFN－γ等細(xì)胞因子的合成。CsA主要用于免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期，因此，在免疫應(yīng)答的初期及早使用，能取得較好的效果。另外，CsA還可抑制肥大細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，抑制朗格漢斯細(xì)胞提呈抗原及中性粒細(xì)胞極化。CsA微乳液劑型具有較高親脂性，在皮膚角質(zhì)層中約30%為脂質(zhì)，故CsA可在表皮內(nèi)較好發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［1-2］。

臨床試驗(yàn)表明，AD患者經(jīng)CsA治療后，皮損區(qū)內(nèi)Th2、Th22、Th9以及Th1、Th17相關(guān)分子表達(dá)減少；CsA可通過減少角質(zhì)形成細(xì)胞增殖標(biāo)志物（K16）和炎性標(biāo)志（MMP12,S100A12），降低表皮的增生［3］。已有研究表明，對(duì)于傳統(tǒng)治療不能改善病情的AD患者，CsA是一種可選擇的有效治療方法。與成人相比，CsA治療兒童AD同樣有效，而且年齡較小的患兒耐受性更好［4］。美國(guó)皮膚病協(xié)會(huì)對(duì)CsA的推薦等級(jí)為B級(jí)，證據(jù)級(jí)別為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，建議兒童CsA的用量為 3 ～ 6 mg·kg-1·d-1［5］。研究表明，較高的初始劑量能更快控制病情，持續(xù)給藥可獲得較好療效，但CsA的不良反應(yīng)限制其長(zhǎng)期使用，一旦病情緩解或痊愈，應(yīng)逐漸減量或停用，以預(yù)防停藥后病情復(fù)發(fā)。最近有學(xué)者提出間歇給藥方案，即在病情控制后，改用CsA 5 mg·kg-1·d-1周末間歇治療方案。研究納入5例10～14歲重度AD患兒，均使用CsA 5 mg·kg-1·d-1治療超過1年，治療反應(yīng)及耐受性良好。這些患兒連續(xù)治療1年后，繼續(xù)進(jìn)行為期20周的周末5 mg·kg-1·d-1CsA間歇治療，結(jié)果表明，4例患兒可使用間歇療法維持治療，CsA血藥濃度下降56%～81%，SCORAD評(píng)分較持續(xù)治療期間無明顯變化［2］。

CsA的不良反應(yīng)有腎毒性、高血壓、震顫、多毛癥、頭痛、牙齦增生等。有報(bào)道認(rèn)為，CsA增加皮膚癌和淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。CsA治療重度兒童AD最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和頭痛［6］。腎功能異常和血壓升高是CsA常見的長(zhǎng)期不良反應(yīng)，尤其見于大劑量使用者，減量或停藥后大多可恢復(fù)。目前較多共識(shí)認(rèn)為CsA持續(xù)用藥不應(yīng)超過6個(gè)月，而有研究證實(shí)，在40例AD患兒中使用CsA治療1年過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)［7］。

2.鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是一種大環(huán)內(nèi)酯類代謝產(chǎn)物，其免疫抑制作用是CsA的50～100倍［1-2］。他克莫司進(jìn)入細(xì)胞后，主要與FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）結(jié)合，后者是他克莫司和吡美莫司最重要的受體［1］。與CsA作用機(jī)制相似，他克莫司或吡美莫司與FKBP-12結(jié)合的復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶而抑制基因轉(zhuǎn)錄，影響T細(xì)胞活化，抑制嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞釋放組胺。吡美莫司（pimecrolimus）是親脂性、抗炎癥的子囊霉素巨內(nèi)酰胺的衍生物，吡美莫司可有效抑制T細(xì)胞增殖和Th1、Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生［8］。吡美莫司還有抑制肥大細(xì)胞的作用，對(duì)TNF-α的抑制作用亦隨其劑量增大而增強(qiáng)。吡美莫司不僅外用治療AD有效，其在小鼠中系統(tǒng)應(yīng)用也可抑制皮炎［9］。

Keaney 等［10］提出口服他克莫司 0.08 mg·kg-1·d-1，外用0.1%他克莫司軟膏的序貫療法可有效治療重度AD。他克莫司治療后，納入的12例成人AD患者的濕疹面積及嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分降低67%，PGA評(píng)分改善45%，瘙癢指數(shù)下降69%。還有一項(xiàng)103例AD患者口服吡美莫司的臨床觀察表明，吡美莫司療效優(yōu)于安慰劑，該藥2周開始發(fā)揮作用并呈劑量依賴性。其中，30 mg每日2次組第7周療效最佳，EASI下降了66.6%；20 mg每日2次組第9周發(fā)揮最大療效，EASI改善48.1%［11］。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑應(yīng)用于臨床只有十余年的歷史，該藥對(duì)于兒童發(fā)育過程中免疫系統(tǒng)的影響尚未明確，其長(zhǎng)期用藥的安全性還需要大量臨床觀察數(shù)據(jù)。他克莫司和吡美莫司的不良反應(yīng)與CsA類似，系統(tǒng)用藥的主要不良反應(yīng)有心血管系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎臟及血液系統(tǒng)損害、電解質(zhì)紊亂等，但其不良反應(yīng)發(fā)生率低且大多可逆。與CsA相比，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑相關(guān)高血壓、腎損害的發(fā)病率顯著降低，但他克莫司引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較多，并可誘發(fā)糖尿病。

二、抗代謝藥

1.硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：在體內(nèi)被分解為6巰基嘌呤，后者在巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）的作用下生成6甲基巰嘌呤（6－MeMP），在次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）的作用下生成6硫基鳥嘌呤三磷酸（6-TGTP）。6-TGTP通過抑制嘌呤核苷酸的生物合成，阻斷DNA和RNA的合成，從而抑制T、B細(xì)胞的增值。6-TGTP調(diào)節(jié)Rac1的活性，將CD28的共刺激信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞凋亡信號(hào)，從而引起激活的T細(xì)胞的凋亡［12］。

Hon等回顧性分析了17例兒童及青少年難治性AD患者對(duì)硫唑嘌呤（1.2 ～ 3.5 mg·kg-1·d-1）的治療反應(yīng)及耐受性。在治療第3個(gè)月和第6個(gè)月進(jìn)行病情評(píng)估。發(fā)現(xiàn)患者SCORAD評(píng)分、皮損面積、瘙癢和干燥程度，血清總IgE均下降，且第6個(gè)月療效最明顯［13］。美國(guó)皮膚病協(xié)會(huì)對(duì)AZA的推薦等級(jí)為B 級(jí)，證據(jù)級(jí)別為Ⅱ級(jí)，建議兒童用量為 1 ～ 4 mg·kg-1·d-1，最常用的劑量為2.5 mg·kg-1·d-1［5］。在以往治療中，臨床醫(yī)師過度關(guān)注骨髓抑制這一不良反應(yīng)，導(dǎo)致AZA起始劑量低，增量過慢，療效不佳。TPMP水平與AZA的不良反應(yīng)發(fā)生密切相關(guān)，建議 TPMT ≥ 15.4 U/ml的患者起始劑量為 2.5 mg·kg-1·d-1；11.9≤ TPMP≤ 15.3 U/ml的患者起始劑量是 2.0～2.5 mg·kg-1·d-1；6.0 ≤ TPMP ≤ 11.8 U/ml的患者則以1.0 mg·kg-1·d-1為初始劑量［14］。

惡心、嘔吐等胃腸道癥狀是AZA較常見的不良反應(yīng)，其他不良反應(yīng)還有：頭痛、過敏反應(yīng)、肝酶升高和骨髓抑制。另外，如使用AZA期間同時(shí)使用光療，可增加DNA損傷的風(fēng)險(xiǎn)及癌變風(fēng)險(xiǎn)［5］。有證據(jù)表明，具有高水平TPMT的患兒對(duì)AZA治療反應(yīng)差，肝毒性風(fēng)險(xiǎn)更大［15］。而低水平TPMT的患兒對(duì)低劑量AZA的臨床反應(yīng)好，但骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)增加。在139例使用AZA的患兒中，有7.9%患兒TPMT活性低于正常，91.4%患兒TPMT活性正常，0.7%患兒有超?；钚裕?6］。使用AZA前測(cè)量TPMT有助于確定初始劑量，以避免不良反應(yīng)和達(dá)到最好療效。TPMT水平隨時(shí)間改變，其活性增加會(huì)導(dǎo)致AZA原有劑量治療效果不佳，故應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)TPMT活性，在療效不佳時(shí)復(fù)查TPMT值，可調(diào)整AZA用量或者更換治療藥物。

2.甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：是葉酸類似物，可抑制二氫葉酸還原酶，阻斷四氫葉酸的生成，影響DNA、RNA和蛋白的合成，阻止細(xì)胞分裂，從而抑制抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生［17］。低劑量的MTX具有抗炎作用，主要機(jī)制是它可增加腺苷的濃度，后者作為內(nèi)源性抗炎物，介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放和黏附分子表達(dá)［18］。低劑量的MTX也可調(diào)節(jié)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CLA）和E選擇素的黏附，抑制炎癥細(xì)胞的聚集［19］。

Maneka等分析了31例3～18歲的AD患兒對(duì)MTX的治療反應(yīng)，治療有效率達(dá)75%，平均治療時(shí)間14個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)是輕度惡心（4例）和輕度肝酶升高（4例），未見嚴(yán)重不良反應(yīng)［20］。MTX和麥考酚酯可用于CsA治療無效或有禁忌的成人AD。在考慮患者個(gè)體情況后，也可用于兒童重度AD［21］。在兒童中，一項(xiàng)為期12周的研究顯示，與低劑量CsA相比，MTX起效較慢，但其可以延長(zhǎng)緩解時(shí)間［22］。美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)對(duì)MTX的推薦等級(jí)為B級(jí)，證據(jù)級(jí)別為Ⅱ級(jí)，建議兒童用量為每周0.2～0.7 mg/kg。MTX的給藥方式有肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈滴注和口服。每周口服給藥劑量平分為3份，每12小時(shí)給藥1次。治療期間補(bǔ)充葉酸1 mg/d，服用MTX的當(dāng)天不補(bǔ)充葉酸。MTX取得最佳療效的時(shí)間平均為10周，12～16周以后增加劑量無效。病情緩解后，MTX應(yīng)逐漸停藥［5］。

MTX毒性反應(yīng)常發(fā)生于增殖迅速的組織，如胃腸道和骨髓。最常見的不良反應(yīng)有口腔黏膜潰瘍、白細(xì)胞減少、惡心、腹部不適。對(duì)所有AD患者建議補(bǔ)充葉酸，以降低血液系統(tǒng)和胃腸道毒性。由于MTX可導(dǎo)致肺纖維化，故肺部疾病患者不建議使用。低?；颊進(jìn)TX的累積劑量達(dá)3.5～4 g后應(yīng)進(jìn)行肝活檢。目前在歐洲，Ⅲ型前膠原的氨基末端肽原已用于檢測(cè)肝纖維化，可避免反復(fù)肝活檢。

3.麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）：口服吸收后在血漿酯酶的作用下迅速水解為代謝產(chǎn)物霉酚酸，霉酚酸能高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH），阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，進(jìn)而阻斷DNA合成，選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增生。MMF還可抑制細(xì)胞表面黏附分子合成，抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，限制炎癥反應(yīng)。

研究表明，2歲以上的重度AD使用MMF單一療法可以獲益［23］。與CsA相比，MMF臨床緩解時(shí)間更長(zhǎng)。美國(guó)皮膚病協(xié)會(huì)對(duì)MMF的推薦等級(jí)為C級(jí)，證據(jù)級(jí)別為Ⅲ級(jí)，建議兒童用量為 600 ～ 1 200 mg/m2，即幼兒用量為 40 ～ 50 mg·kg-1·d-1，青少年用量為 30 ～ 40 mg·kg-1·d-1［5］。一項(xiàng)關(guān)于 14 例兒童的重度、難治性AD的回顧性分析表明，單獨(dú)使用MMF系統(tǒng)治療，8例患兒病情改善90%以上，5例患兒病情好轉(zhuǎn)60%～90%，1例患兒治療無效。用藥4周后開始起效，9周以后達(dá)到最大療效。該藥耐受性好，所有患兒均無感染、骨髓抑制及轉(zhuǎn)氨酶異常等不良反應(yīng)［23］。研究表明，高劑量CsA誘導(dǎo)緩解后，維持治療使用MMF與低劑量CsA同樣有效［24］。

MMF耐受性良好，惡心、嘔吐、腹部痙攣等胃腸道反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)。血液和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)較少。腸包衣麥考酚酸鈉是一種可抵抗胃酸作用的麥考酚酸腸包衣劑型，藥物在腸內(nèi)釋放，降低了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。研究還發(fā)現(xiàn)，在同等劑量下，使用腸包衣麥考酚酸鈉治療的患者體內(nèi)霉酚酸水平更高［25］。類似于其他免疫抑制劑，MMF有增加皮膚惡性腫瘤和淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但在使用MMF單藥治療的器官移植兒童中，惡性腫瘤尚未見報(bào)道。有報(bào)道，在AD兒童中連續(xù)使用24個(gè)月尚未見明顯不良反應(yīng)［5］。

隨著近年來免疫抑制劑的研究進(jìn)展及其適應(yīng)證的擴(kuò)充，免疫抑制劑成為AD免疫治療的重要手段。但對(duì)于特殊人群，尤其是兒童，免疫抑制劑治療的有效性和安全性仍需大量基礎(chǔ)研究和臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，以便更好提供臨床用藥信息，指導(dǎo)臨床治療。

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Application of immunosuppressants in pediatric atopic dermatitis

Zhang Jingxi,Yao Xu

Department of Allergy and Rheumatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

Atopic dermatitis（AD）is an inflammatory skin disease commonly complicated by atopic diseases such as asthma and allergic rhinitis,and occurs most frequently in children.Due to severe conditions and recurrent attacks,severe AD seriously affects the quality of life in patients and their families,and systemic treatments are needed.With further studies on immunosuppressants and expansion of their indications in recent years,immunosuppressants have become an important immunotherapy of AD.However,for special populations,especially children,the efficacy and safety of immunosuppressants are still needed to be evaluated for the treatment of AD through basic researches and randomized controlled clinical trials,so as to provide more information for clinical medication as well as better guidance for clinical treatment.

Dermatitis,atopic;Immunosuppressive agents;Child;Therapeutic uses;Drug tolerance

姚煦，Email：dryao_xu@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.026

國(guó)家自然科學(xué)基金（81171501、81371735、81573045）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20150166）；2014 年亞美醫(yī)學(xué)基金會(huì)（MMAAP）皮膚病項(xiàng)目基金

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81171501,81371735,81573045）;Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China （BK20150166）;Milstein Medical Asian American Partnership（MMAAP）Foundation Research Project Award in Skin Disease in 2014

2015-09-25）

（本文編輯：吳曉初）