陳學(xué)昂，李素云，王明航

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，河南 鄭州 450000)

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·綜 述·

痰熱證與慢性阻塞性肺疾病急性加重的相關(guān)性研究*

陳學(xué)昂1，李素云2，王明航2

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病急性加重作為慢性阻塞性肺疾病的嚴(yán)重階段，是導(dǎo)致患者高死亡率及預(yù)后差的主要原因。中醫(yī)藥對慢性阻塞性肺疾病相關(guān)疾病認識歷史悠久、療效肯定?，F(xiàn)從基礎(chǔ)理論、臨床治療和現(xiàn)代研究3方面對痰熱證與AECOPD的相關(guān)性做一綜述。

痰熱證；COPD；急性期；預(yù)測因子

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種氣流受限持續(xù)進展且不可逆為特征的疾病，與氣道和肺組織的炎癥反應(yīng)增強有關(guān)，嚴(yán)重危害人類健康，有發(fā)病率高、病死率高、預(yù)后差和經(jīng)濟負擔(dān)重等特點，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和增加社會負擔(dān)[1]。預(yù)計2020年COPD將位居全球死亡原因的第3位和世界疾病經(jīng)濟負擔(dān)的第5位[2-3]。COPD急性加重(AECOPD)是COPD患者死亡的重要原因，對患者的生存質(zhì)量和預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重負面影響[4]。AECOPD主要表現(xiàn)為咳、痰、悶、喘等癥狀，屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“咳嗽”“上氣”“喘證”范疇。中醫(yī)學(xué)對肺脹、喘證、上氣等相關(guān)疾病的認識與辨證治療歷史悠久、療效肯定。李風(fēng)森等[5]認為：不同證型的患者其病情嚴(yán)重程度不同，而對于痰熱證型AECOPD患者，其氣道炎癥水平和病情嚴(yán)重程度可能高于痰濁蘊肺者。痰熱證為AECOPD常見的證型之一，與疾病的發(fā)生、發(fā)生及預(yù)后關(guān)系密切[6-9]。本文從基礎(chǔ)理論、臨床治療和現(xiàn)代研究3方面論述痰熱證與AECOPD的相關(guān)性研究進展，以期為中醫(yī)藥防治AECOPD提供依據(jù)。

1 基礎(chǔ)理論

“肺脹”最早出現(xiàn)于《靈樞·脹論篇》，曰：“肺脹者，虛滿而喘?！睆堉倬爸赋銎洳∽C特點“上氣喘而躁者，屬肺脹”“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”，并創(chuàng)立越婢加半夏湯和小青龍加石膏湯治療。至宋朝，《圣濟總錄·肺實》曰：“肺實熱則喘逆胸憑仰息，手太陰經(jīng)為熱氣所加?！闭J為患者肺脹、喘息等癥狀的出現(xiàn)可能與肺實熱有關(guān)。張從正《儒門事親·病機》曰：“熱郁于內(nèi)，肺脹與上?！币嗾J為熱邪與肺脹關(guān)系密切。朱丹溪《丹溪心法》曰：“肺脹而嗽，或左或右，不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病。”指出肺脹發(fā)病病機與痰邪相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)家總結(jié)認為：痰熱證為AECOPD的常見證之一[10]，且為主要證候[11]。張海龍等[12-13]認為：COPD急性期經(jīng)過積極且有效的治療，病情漸穩(wěn)定，痰熱證好轉(zhuǎn)，熱象漸除，可使痰熱漸轉(zhuǎn)為痰濕，痰熱證的治療有利于AECOPD患者的恢復(fù)。

2 臨床治療

對于痰熱證型的AECOPD患者，臨床常用清熱化痰法治療，效果顯著。通過對痰熱證的治療，可使患者急性期痰熱癥狀恢復(fù)，促進急性期向穩(wěn)定期轉(zhuǎn)變。

楊琪等[14]根據(jù)“肺與大腸相表里”理論，運用潤腸通下法治療90例痰熱壅肺證AECOPD患者，觀察組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用潤腸通下法辨證治療，治療10 d后，觀察組與對照組總有效率差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組的pH值、PCO2、PO2及血氧飽和度值較對照組改善明顯(P<0.05或P<0.01)；觀察組的圣喬治呼吸疾病問卷(SGRQ)各項評分均優(yōu)于對照組(P<0.01)，認為潤腸通下法治療AECOPD屬痰熱壅肺型療效肯定。丁立峰[15]將126例AECOPD患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為兩組，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服定喘湯加減(炙麻黃、白果、半夏、桑白皮、款冬花、杏仁、黃芩、陳皮、蘇子、炙紫菀、丹參、茯苓、萊菔子、甘草)。治療20 d后，治療組有效率為93.65%，對照組有效率為87.30%，兩組差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。認為加味定喘湯具有清熱化痰祛瘀、宣肺降氣平喘之效，聯(lián)合西藥治療AECOPD療效確切。王振偉等[16]將63例痰熱壅肺型AECOPD患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為穴位埋線組和對照組，分別記錄治療前后患者臨床療效、證候積分、SGRQ評分、AECOPD的發(fā)生次數(shù)和重度AECOPD的次數(shù)等指標(biāo)，結(jié)果穴位埋線治療痰熱壅肺型AECOPD患者能夠提高臨床療效，減少COPD急性加重的發(fā)作次數(shù)，改善中醫(yī)證候，提高患者生活質(zhì)量。李淑芳等[17]將痰熱壅肺證AECOPD患者隨機分為治療組及對照組，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，治療組及對照組分別加用通腑瀉肺方和安慰劑，對比兩組治療前后證候變化情況及檢測兩組治療前后血氣分析、C反應(yīng)蛋白(CRP)及水通道蛋白5(AQP5)水平，結(jié)果通腑瀉肺方能夠明顯提高AECOPD療效，降低PaCO2及改善患者咯痰、氣喘等癥狀，降低CRP、提高AQP5水平可能是其干預(yù)的機制。

3 現(xiàn)代研究

關(guān)于痰熱證型AECOPD治療機制的現(xiàn)代研究，主要集中在改善患者免疫功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激和保護肺組織等方面[18]，通過對這些環(huán)節(jié)的干預(yù)，使痰熱證轉(zhuǎn)變?yōu)镃OPD穩(wěn)定期證型，AECOPD患者恢復(fù)穩(wěn)定期。

3.1 改善免疫功能

COPD患者多存在免疫功能低下，急性期由于患者感染、營養(yǎng)狀態(tài)差、缺氧和使用激素、免疫抑制劑等因素，使得患者免疫功能更低下。孫華[19]將78例AECOPD患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為免疫干預(yù)組及非免疫干預(yù)組各39例，同時對照組選取46 例體檢健康者，觀察AECOPD患者臨床癥狀及T淋巴細胞免疫功能的變化，發(fā)現(xiàn)免疫干預(yù)組總有效率和顯效率較非免疫干預(yù)組明顯提高(P<0.05)，AECOPD患者治療前CD4+、CD4+/CD8+、CD3+、B淋巴細胞和淋巴細胞計數(shù)較對照組均降低(P<0.01)，CD8+及自然殺傷細胞(NK)較對照組升高(P<0.01)，說明AECOPD患者存在免疫功能低下，通過改善免疫功能可以增加療效。朱立成[20]治療80例AECOPD，治療組在對照組西藥治療方案基礎(chǔ)上加痰熱清注射液靜滴，結(jié)果治療14 d后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+、CD3+和NK細胞均顯著升高，CD8+水平均降低，治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.01或P<0.05)；兩組治療后IgA、IgG、IgM均增加。說明痰熱清注射液可在一定程度改善AECOPD患者的免疫功能。

3.2 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

COPD的發(fā)生與氣道和肺組織慢性炎癥反應(yīng)增強有關(guān)，急性加重期局部和全身炎癥反應(yīng)表現(xiàn)更為顯著[1-4]。李文等[21]通過觀察90例痰熱阻肺型AECOPD的臨床療效和痰熱清注射液的作用機制，發(fā)現(xiàn)在治療后，痰熱清注射液組血漿白細胞介素8(IL-8)、IL-10和中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)水平明顯下降(P<0.05)，認為痰熱清注射液作為清熱化痰法代表方藥，在西藥治療方案基礎(chǔ)上，能夠使痰熱阻肺型AECOPD患者的癥狀和體征得到較好改善，通過促進IL-8、NE水平的降低和延緩IL-10水平下降而改善氣道炎癥和氣道黏液高分泌可能是其發(fā)揮作用的機制之一。李彬等[22]通過對122例痰熱壅肺證AECOPD患者運用清熱化痰方藥治療的觀察，試驗組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用清熱化痰方藥(全瓜蔞、梔子、姜半夏、桑白皮、黃芩、川貝母、杏仁)，發(fā)現(xiàn)清熱化痰方藥能降低AECOPD的外周血中IL-8、腫瘤壞死因子(TNF-a)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)高水平表達、升高降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的表達水平，TNF-A、ICAM-1、IL-8、ET-1和CGRP細胞因子與COPD急性加重和形成關(guān)系密切，并認為這可能是清熱化痰方藥治療AECOPD發(fā)揮臨床療效的機制之一。梅雪等[23]通過研究通塞顆粒對痰熱證AECOPD的作用機制，將50只Wistar大鼠分為空白對照組、AECOPD痰熱證組、AECOPD組、通塞顆粒組和陽性對照組5組，采用免疫組化法測定肺組織中TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6蛋白表達，采用RT-PCR法測定肺組織中IL-1βmRNA的表達，發(fā)現(xiàn)與空白對照組對比， AECOPD 痰熱證組和AECOPD組的肺組織中TLR4、NF-κB及其下游TNF-α、IL-1β、IL-6炎癥因子表達均顯著增強(P<0.01或P<0.05)；AECOPD痰熱證組上述指標(biāo)表達水平較AECOPD組明顯增強(P<0.05)；同樣與AECOPD痰熱證組對比，通塞顆粒組和陽性對照組上述指標(biāo)表達顯著減弱(P<0.01或P<0.05)，認為通塞顆粒抑制TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、減輕該通路引發(fā)的炎癥損傷可能與其治療AECOPD痰熱證的機制有關(guān)。

3.3 改善氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激失衡是COPD發(fā)生的內(nèi)在機制之一，且可能與急性加重相關(guān)。荊小莉等[24]通過觀察葦莖湯加減治療AECOPD患者臨床療效，及其對血漿氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)COPD急性期患者血漿中存在較高水平的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA，治療后血漿MDA水平下降顯著，且治療組患者血漿MDA水平較對照組顯著降低(P<0.01)；治療后抗氧化劑GSH、酶性抗氧化劑SOD和GSH-Px水平明顯增高(P<0.01)，且治療后兩組患者對比差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，認為清熱化痰法不僅能夠直接參與AECOPD患者核轉(zhuǎn)錄因子的抑制和炎性因子釋放，同時又能夠清除氧化劑，改善患者的臨床表現(xiàn)和肺功能。

3.4 保護肺組織

COPD患者存在長期慢性炎癥反應(yīng)，以及缺血、缺氧等均可引起氣道和肺組織損傷。李杰等[25]通過對50只Wistar大鼠的實驗研究，認為中醫(yī)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化痰法對痰熱證AECOPD大鼠模型受損的肺組織結(jié)構(gòu)均有較好的保護作用，以中醫(yī)清熱化痰法最顯著；清熱化痰法能夠提高抗生素的肺內(nèi)轉(zhuǎn)運的作用，其機制可能與不同程度改善肺組織的結(jié)構(gòu)受損情況，降低肺泡受損結(jié)構(gòu)對抗生素的滲透限制、協(xié)助肺組織中的抗生素正相擴散，與抗生素協(xié)同發(fā)揮作用。

4 小 結(jié)

綜上所述，中醫(yī)痰熱證與COPD急性加重存在一定相關(guān)性，痰熱證可能是其急性加重的預(yù)測因素之一。COPD穩(wěn)定期患者預(yù)防出現(xiàn)痰熱證、預(yù)防急性加重；急性期患者治療使痰熱證發(fā)生轉(zhuǎn)變、恢復(fù)穩(wěn)定期。但是，在AECOPD往往存在許多種證型，且各種證型常常相兼出現(xiàn)、相互轉(zhuǎn)化，為研究痰熱證在AECOPD發(fā)生中的作用和預(yù)測的效力帶來了一定的困難。未來需要更多地臨床和基礎(chǔ)研究，來進一步完善中醫(yī)證候作為AECOPD預(yù)測因子的科學(xué)性，為完善AECOPD預(yù)警體系和優(yōu)化臨床管理提供依據(jù)。

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(編輯 馬 虹)

1001-6910(2016)11-0075-03

R563

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10.3969/j.issn.1001-6910.2016.11.30

王明航，副主任，wmh107hn@163.com

國家自然科學(xué)基金資助項目(81473649)；河南省高校科技創(chuàng)新團隊支持計劃(15IRTSTHN021)

2016-05-09；

2016-06-21