馬志華,高尚風(fēng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安 710061)

?

小分子RNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展

馬志華,高尚風(fēng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安 710061)

[摘要]小分子RNA(miRNAs)是一種小的內(nèi)源性的非編碼RNA分子，在子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的調(diào)節(jié)功能。miRNAs不僅與EMS相關(guān)不孕有關(guān)，還與EMS的惡變相關(guān)。miRNAs表達(dá)穩(wěn)定，較少受RNA酶的降解，具有較高的敏感性和特異性，可以從組織分泌到血液中。在EMS中miRNAs表達(dá)存在差異，推測在將來可通過血液檢測miRNAs診斷EMS,也可通過miRNAs拮抗劑及miRNAs模擬物實現(xiàn)對EMS的靶向治療。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜異位癥；小分子RNA；診斷；靶向治療

子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)即子宮腔外存在有活性的子宮內(nèi)膜組織，是常見的婦科良性疾病之一。異位子宮內(nèi)膜的植入需要新生血管增殖，侵入到細(xì)胞外基質(zhì)的特點與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機制類似。已有報道表明EMS與婦科癌癥，尤其是卵巢癌有密切關(guān)系[1]。近年來EMS的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，其可引起盆腔疼痛、月經(jīng)失調(diào)和不孕，但其確切發(fā)病機制仍不清楚。有研究顯示EMS的發(fā)生與激素水平、自身免疫情況、接觸環(huán)境毒素及遺傳等因素相關(guān)，越來越多的證據(jù)表明EMS是一種多因素和多基因遺傳病，與miRNA表達(dá)失調(diào)有關(guān)[2]。現(xiàn)就小分子RNA(micro-RNAs，miRNAs)在EMS的發(fā)生、發(fā)展、相關(guān)癥狀及診治方面的研究進(jìn)行綜述。

1對小分子RNA的概述

miRNAs是一種小的內(nèi)源性的非編碼RNA分子。據(jù)估計人類基因組可編碼1 000多種miRNAs，而且在不同物種間許多miRNAs高度保守。miRNA的生物合成包括轉(zhuǎn)錄、加工、轉(zhuǎn)運出核、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的處理以及翻譯抑制或激活等多個步驟。miRNA基因通常由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄形成初級產(chǎn)物(primiRNAs)，初級產(chǎn)物在細(xì)胞核內(nèi)被核糖核酸酶Ⅲ家族成員Drosha和雙鏈RNA結(jié)合蛋白Pasha處理成70～90bp的miRNAs前體(pre-miRNAs)，其在輸出蛋白5(Exportin-5)的作用下由細(xì)胞核轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)，然后由核糖核酸酶Ⅲ家族成員Dicer及人類免疫缺陷病毒反式激活應(yīng)答RNA結(jié)合蛋白(TRBP)裂解和處理，產(chǎn)生大約21～23bp的成熟miRNAs，其具有5'磷酸鹽和3'端連接2個核苷酸的結(jié)構(gòu)特征。這些成熟的miRNAs與靶基因以完全互補或者不完全互補的形式組成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)，從而對靶基因發(fā)揮調(diào)控作用[3-4]。

Lee等(1993年)在20多年前首次在秀麗隱桿線蟲內(nèi)發(fā)現(xiàn)2個小的非編碼RNA，即lin-4和let-7，其具有控制發(fā)育時間的功能。此后，Bartel(2004年)、Borchert(2006年)和Garzon(2009年)等的大量研究揭示了miRNA在從胚胎發(fā)育到細(xì)胞死亡的多種生物活動中有功能。miRNAs通過降解靶標(biāo)mRNAs或翻譯水平的抑制而不改變DNA序列的方式下調(diào)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)。當(dāng)miRNAs整合進(jìn)入RISC，具體的是由特定的靶基因序列所決定。①成熟的miRNA與靶標(biāo)mRNA完全互補結(jié)合，該mRNA就會被RISC充分降解(如miR-39和miR-171)；②若成熟miRNA通過與靶mRNA的3'端非翻譯區(qū)不完全互補結(jié)合，則抑制其翻譯過程(如lin4)。miRNA誘導(dǎo)的翻譯抑制涉及兩種機制：翻譯啟動的抑制和翻譯啟動后的抑制，后者包括：a.減慢或停止mRNA鏈上核糖體的移動而不改變其密度；b.特異地降解生成的多肽而不影響翻譯的速度。通過這些機制，miRNAs影響正常和病理狀態(tài)下各種細(xì)胞活動[3-4]。

2小分子RNA與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系

在臺灣地區(qū)的一個病例對照研究中，對211例患者和344例對照組基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)的17個單鏈核苷酸多態(tài)性SNPs進(jìn)行檢測，分析表明SNP位點rs7201位于miRNA-520g結(jié)合位點之內(nèi)3'-非翻譯區(qū)，是發(fā)生EMS的獨立危險因素，rs7201的C等位基因的比值比(OR)為1.88(P=0.004)[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)miR-125b的結(jié)合位點內(nèi)或毗鄰存在BMPR1B的SNP位點，患者的EMS發(fā)生風(fēng)險增加，而且擾亂了miR-125b與BMPR1B的結(jié)合，可增加蛋白的表達(dá)，減少異常細(xì)胞增殖以及血清和細(xì)胞CA125水平[6]。

2.1血管生成方面

與正常人相比，EMS患者的在位內(nèi)膜中存在差異表達(dá)的miRNA，可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)和血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)的表達(dá)，促血管生成物質(zhì)和蛋白水解活性升高，促進(jìn)了異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的植入[7-8]。還有研究發(fā)現(xiàn)EMS患者腹腔液可使VEGF-A等促血管生成物質(zhì)表達(dá)升高[9]。miR-199A-5P可作用于VEGFA的3'非翻譯區(qū)域，抑制細(xì)胞增殖、運動和異位血管生成。在EMS患者血清中miRNA-199A-5P表達(dá)顯著降低，而且在動物模型中發(fā)現(xiàn)miR-199A-5P可以降低體內(nèi)子宮內(nèi)膜異位病灶的大小。因此推測EMS患者中由于miRNA-199A-5P表達(dá)下調(diào)，對VEGF-A的作用減弱，對細(xì)胞增殖、運動及異位血管生成的抑制作用解除，從而促進(jìn)了EMS的發(fā)生發(fā)展[10]。

2.2粘附和侵襲方面

在一項對150例EMS患者的病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)EMS組KRAS基因3'-UTR區(qū)let-7microRNA(miRNA)的結(jié)合位點有31%存在遺傳變異，而對照組只有5%。異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)KRAS mRNA和蛋白表達(dá)升高，推測KRAS蛋白升高改變了miRNA結(jié)合，使得異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖和侵襲增加[11]。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜移植組織中存在KRAS基因變異，細(xì)胞增殖增加，孕激素受體水平降低，這些均表明KRAS基因的let-7 miRNA結(jié)合位點遺傳變異導(dǎo)致了異常子宮內(nèi)膜的生長和EMS的發(fā)生[11]。在異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(ESCs)內(nèi)miR-145表達(dá)上調(diào)，增加了基底膜的侵襲作用[12]，而miR-10B過表達(dá)顯著下調(diào)了SDC1，減少了20%的基質(zhì)侵襲和14%的細(xì)胞活力[13]。在ESCs內(nèi)miR-199A通過靶向抑制IkappaB激酶β(IKKβ)，同時抑制核因子-κB(NF-κB)通路的激活和白細(xì)胞介素-8(IL-8)的生產(chǎn)，減弱ESCs的粘附、遷移和侵襲能力。在一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，EMS在位內(nèi)膜miR-199A的表達(dá)水平降低，在成對的卵巢子宮內(nèi)膜囊腫內(nèi)表達(dá)更低，推測miR-199A可能參與了EMS的發(fā)病機制[14]。

2.3細(xì)胞凋亡方面

細(xì)胞凋亡是一個復(fù)雜的過程，受多種介質(zhì)調(diào)節(jié)。在正常子宮內(nèi)膜中，細(xì)胞凋亡于分泌中期出現(xiàn)，分泌晚期增加，月經(jīng)期最大。凋亡相關(guān)的miRNAs包括miR-10a、miR-28、miR-196a、miR-145，miR-150、miR-155和miR-188等，分別對胱天蛋白酶-3(caspase-3)的活化發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)參與子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡的miRs異常與EMS的發(fā)生有關(guān)。miR-183可促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)胞的侵襲，而對ESCs增殖無明顯影響。卵巢類固醇(17β-雌二醇和孕酮)和炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6)使ESCs中miR-183表達(dá)減少，推測miR-183表達(dá)下調(diào)可能參與了EMS的發(fā)生和發(fā)展[16]。miR-196b抑制c-myc和Bcl-2 mRNA的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(ESCs)內(nèi)miR-196b的表達(dá)下調(diào)，與正常子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(NSCs)相比，ESCs內(nèi)miR-196b甲基化明顯，并且用DNA去甲基化制劑治療后ESCs內(nèi)可恢復(fù)miR-196b的表達(dá)[17]。

2.4激素方面

與無EMS的對照組相比，EMS患者在位和異位子宮內(nèi)膜中miR23a和miR23b均下調(diào)，而miR23a/B過表達(dá)，抑制類固醇生成因子(SF-1)的表達(dá)[18]。在ESCs和腺上皮細(xì)胞(GEC)中，17β-雌二醇、醋酸甲羥孕酮、ICI-182780和RU-486對miR-17-5p、hsa-miR20a、hsa-miR21、miR-23a、miR-23b、hsa-miR26a和miR-542-3p的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)[19]。體外動物模型研究發(fā)現(xiàn)雌激素對子宮內(nèi)膜miRNAs的調(diào)節(jié)是通過經(jīng)典的ER通路[20]，因此推測卵巢類固醇激素對特定的miRNA進(jìn)行調(diào)節(jié)，可影響其靶基因表達(dá)的穩(wěn)定性，在EMS的發(fā)病機制中有直接的影響[19]。

2.5自身免疫方面

EMS是一種與免疫系統(tǒng)功能障礙有關(guān)的疾病。EMS患者細(xì)胞免疫功能缺陷，特別是T細(xì)胞功能紊亂，自然殺傷細(xì)胞(NK)數(shù)量減少和活性降低。因此，EMS患者腹膜腔內(nèi)子宮內(nèi)膜細(xì)胞消除障礙，有助于這些異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的存活和增殖[21]。EMS患者腹腔液內(nèi)白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加，活性增強，包括RANTES(正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子-CCL5)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和活化NF-κB。這些因子之間的相互作用有助于異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的植入和增殖及異位血管的生成[21]。miRNA通過靶向T細(xì)胞的mRNA調(diào)節(jié)其發(fā)育、增殖、分化和功能。例如，miR-181家族成員通過靶向Bcl-2和CD69參與疾病的侵襲和惡化。miR-17和miR-92通過結(jié)合CREB1、PTEN和Bim發(fā)揮作用[22]。有研究發(fā)現(xiàn)miRNA對VEGF和COX-2等均具有調(diào)節(jié)作用，因此推測在EMS相關(guān)的免疫系統(tǒng)功能障礙方面miRNA發(fā)揮著重要作用。

3小分子RNA與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的關(guān)系

一項有關(guān)80例不孕癥患者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，mir-29c、mir-200a和mir-145在EMS組平均表達(dá)水平顯著高于對照組。這80例不孕癥患者在接受輔助生殖技術(shù)后，發(fā)現(xiàn)非妊娠組差異表達(dá)的miRNAs的平均表達(dá)水平顯著高于妊娠組，推測這些差異表達(dá)的miRNAs在EMS相關(guān)不孕中具有重要作用[23]。還有研究發(fā)現(xiàn)EMS患者差異表達(dá)的miRNAs結(jié)合位點內(nèi)SNPs存在變異，其中SNP rs14647位于沃爾夫-赫塞豪恩綜合征候選gene1(WHSC1)3'UTR(非翻譯區(qū))，與EMS相關(guān)不孕有關(guān)，比值比為12.2[24]。

3.1卵母細(xì)胞和胚胎發(fā)育受母性小分子RNA調(diào)控

在卵母細(xì)胞中，母體細(xì)胞質(zhì)mRNA順序分裂對配子的產(chǎn)生至關(guān)重要，DICER1通過提高miRNA對母系細(xì)胞質(zhì)mRNA的抑制，控制卵母細(xì)胞和早期合子體的發(fā)育。在功能缺陷的卵母細(xì)胞中，miRNA譜系存在DICER1的特異性缺失，卵母細(xì)胞減數(shù)分裂期紊亂，大量母系mRNA產(chǎn)生。與不明原因的不孕婦女相比，EMS患者卵泡期較長，卵泡生長速率慢，優(yōu)勢卵泡變小。因此推測在EMS中miRNA缺陷使得卵母細(xì)胞成熟過程受到抑制[25]。

3.2受精卵著床受母性小分子RNA調(diào)控

miR-21和miR-26a通過調(diào)控COX-2和RECK確保對受精卵著床的精確調(diào)控，這兩種miRNAs在正常子宮內(nèi)膜均高表達(dá)，而在EMS患者的在位和異位子宮內(nèi)膜均表達(dá)降低[19]。因此，在EMS患者中miR-21和miR-26a調(diào)控作用出現(xiàn)異常[26]，EMS患者受精卵著床率降低。類固醇激素對miR-21和miR-26a具有調(diào)節(jié)作用，EMS患者存在孕激素拮抗，在EMS患者受精卵著床期的在位子宮內(nèi)膜中，人類基因芯片研究表明孕酮的反應(yīng)性降低[27]，但植入卵細(xì)胞后若接受雌激素和孕激素的人工周期補充后可以改善子宮的反應(yīng)性。與無EMS的患者相比，EMS患者若接受沒有EMS婦女的卵細(xì)胞，兩者具有相同的著床率[28-29]。

4小分子RNA與子宮內(nèi)膜異位癥惡變的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)EMS患者卵巢癌發(fā)病率為0.9%，其中盆腔EMS惡變患者中透明細(xì)胞癌為35.9%，子宮內(nèi)膜樣癌為19%；EMS相關(guān)卵巢癌的發(fā)生率為1.3%～2.2%[30]；同時發(fā)現(xiàn)在鄰近EMS的卵巢癌組織中存在相同的遺傳改變。在小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)EMS進(jìn)展為子宮內(nèi)膜樣癌是依賴于KRAS致癌基因的激活和PTEN抑癌基因的缺失[31]。PTEN基因是miR-21[32]、miR-26a[33]和miR-214作用的靶點，在EMS中這3種miRNAs表達(dá)下調(diào)，PTEN基因的活性增強，而在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中這些miRNAs的表達(dá)上調(diào)，PTEN基因的活性被抑制。PTEN基因失活是EMS惡變的一個早期事件[34]。在小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜PTEN的條件性缺失，特別是當(dāng)聯(lián)合p53的缺失，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜樣癌的侵襲性發(fā)展和死亡[35]。

5小分子RNA與子宮內(nèi)膜異位癥臨床診治的關(guān)系

EMS常被延遲診斷6～12年，這與疾病的嚴(yán)重程度增加相關(guān)。腹腔鏡下可視子宮內(nèi)膜異位病灶仍然是EMS診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前只有70%～75%的視覺診斷病變被組織學(xué)證實[36]。EMS的非侵入性診斷工具，如超聲掃描和磁共振成像，只有重度EMS才能被可靠地檢測到，如卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。早期診斷EMS有利于改善疼痛程度和身心功能。非侵入性的早期診斷工具將會降低手術(shù)風(fēng)險，監(jiān)測EMS的進(jìn)展，并能促進(jìn)對EMS的早期治療。

5.1小分子RNA作為生物標(biāo)志物

在常規(guī)組織病理中可檢測到miRNA，較少受RNA酶的降解[37]。在多種類型的腫瘤鑒定過程中發(fā)現(xiàn)，miRNA的生物標(biāo)記具有較高的敏感性和特異性。由于EMS患者的miRNA表達(dá)譜存在差異，推測通過對在位子宮內(nèi)膜活檢診斷EMS應(yīng)具有較高的特異性和敏感性。miRNA可以從組織分泌到血液中，推測與EMS相關(guān)的miRNAs能夠在血清中被檢測到，因此可通過血液檢測診斷EMS。

5.2小分子RNA作為治療的靶點

在治療EMS相關(guān)疼痛方面，有關(guān)藥物有效，如促性腺激素釋放激素類似物、孕酮和丹那唑，優(yōu)于安慰劑[38]。然而，這些治療的副作用使骨質(zhì)疏松和多毛癥等患者應(yīng)用受限。此外，這些藥物抑制排卵，不適用于準(zhǔn)備懷孕的患者[39]。在2008年，一個國際研究小組聲明發(fā)展非激素類藥物預(yù)防或治療EMS將作為研究重點，其中幾個策略是關(guān)于miRNA技術(shù)在EMS新的、非激素治療方面的應(yīng)用[40]。

5.2.1小分子RNA的拮抗劑

抗miR和RNA拮抗劑是單鏈寡核苷酸，被設(shè)計成特異堿基對，與成熟的miRNA互補配對，阻止其對靶mRNA的抑制[41]。miR-122的拮抗劑是一種肝特異性miRNA，可導(dǎo)致幾種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的上調(diào)，抑制膽固醇的合成，引起持久的劑量依賴性降低血漿膽固醇的作用。miR-29和miR-133的拮抗劑改善了心肌纖維化及心肌肥厚的結(jié)局[42-43]。Zhu等[43]做了miRNA拮抗劑的第1個人體臨床試驗，LNA-antimiRs和2'MOEs都在研究進(jìn)展中，預(yù)測抗miRNA的靶向治療在不久的將來將被用于治療miRNA相關(guān)的人類疾病，包括EMS。

5.2.2小分子RNA的模擬物

EMS患者另一種潛在的治療方法是增加miRNA的調(diào)控程度和抑制對疾病發(fā)展具有促進(jìn)作用的mRNA轉(zhuǎn)錄。miRNA模擬物是雙鏈RNA二倍體，類似于內(nèi)源性的miRNA-miRNA*復(fù)合物，解鏈后使得miRNA模擬物的指導(dǎo)鏈被整合進(jìn)RISC執(zhí)行對轉(zhuǎn)錄后靶mRNA的調(diào)控。這種技術(shù)目前主要用于體外研究miRNA功能，在小鼠模型中miRNA模擬物已被證實可抑制BCR-ABL致癌基因的活性，可改變白血病發(fā)生的潛能[14]，推測在不久的將來，這種技術(shù)將被用于對多種人類疾病的治療，包括EMS。

5.2.3小分子RNA在治療方面的難題

將miRNA成功用于臨床醫(yī)療實踐存在幾個障礙，包括恰當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ脱芯枯^少，在體內(nèi)把miRNA遞送至特定細(xì)胞較困難，因此對miRNA治療劑量需要優(yōu)化，而且這些miRNAs相關(guān)的治療措施都可能存在不可預(yù)測和無法接受的副作用，在用于人體前都應(yīng)該被排除。

6展望

隨著對miRNA在異位子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)及作用的進(jìn)一步研究，在診斷和治療EMS方面miRNA將成為一個很有前景的領(lǐng)域。在不久的將來，對女性生殖病理的認(rèn)識將擴展到非編碼RNA如miRNA，希望在這方面可為患者帶來真正的利益。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Gilabert-Estelles J,Braza-Boils A,Ramon L A,etal.Role of microRNAs in gynecological pathology[J].Current Medicinal Chemistry,2012,19(15):2406-2413.

[2]Aznaurova Y B,Zhumataev M B,Roberts T K,etal.Molecular aspects of development and regulation of endometriosis[J].Reproductive Biology and Endocrinology,2014,12:50.

[3]Qi W, Liang W, Jiang H,etal.The function of miRNA in hepatic cancer stem cell[J].Biomed Res Int,2013,2013:358902.

[4]Lucas K, Raikhel A S.Insect microRNAs:biogenesis, expression profiling and biological functions[J].Insect Biochem Mol Biol,2013,43(1):24-38.

[5]Tsai E M, Wang Y S, Lin C S,etal.A microRNA-520 mirSNP at the MMP2 gene influences susceptibility to endometriosis in Chinese women[J].Journal of Human Genetics,2013,58(4):202-209.

[6]Chang C Y,Chen Y,Lai M T,etal.BMPR1B Up-Regulation via a miRNA binding site variation defines endometriosis susceptibility and CA125 levels[J].PLoS One,2013,8(12):e80630.

[7]Braza-Bo?ls A, Marí-Alexandre J, Gilabert J,etal.microRNAs expression in endometriosis and their relation to angiogenic factors[J].Human Reproduction,2011,26(5):1082-1090.

[8]Ramón L A, Braza-Bo?ls A, Gilabert-Estellés J,etal.microRNAs expression in endometriosis and their relation to angiogenic factors.[J].Human Reproduction,2011,66(26):1082-1090.

[9]Braza-Bo?ls A, Gilabert-Estellés J, Ramón L A,etal.Peritoneal fluid reduces angiogenesis-related microRNA expression in cell cultures of endometrial and endometriotic tissues from women with endometriosis[J].PLoS One,2013,8(4):e62370.

[10]Hsu C Y,Hsieh T H,Tsai C F,etal.miRNA-199a-5p regulates VEGFA in endometrial mesenchymal stem cells and contributes to the pathogenesis of endometriosis[J].Journal of Pathology,2014,232(3):330-343.

[11]Grechukhina O, Petracco R, Popkhadze S,etal.A polymorphism in a let-7 microRNA binding site of KRAS in women with endometriosis[J].EMBO Molecular Medicine,2012,4(3):206-217.

[12]Adammek M, Greve B, K?ssens N,etal.MicroRNA miR-145 inhibits proliferation, invasiveness, and stem cell phenotype of an in vitro endometriosis model by targeting multiple cytoskeletal elements and pluripotency factors[J].Fertility and Sterility,2013,99(5):1346-1355.

[13]Schneider C, K?ssens N, Greve B,etal.Targeting of syndecan-1 by micro-ribonucleic acid miR-10b modulates invasiveness of endometriotic cells via dysregulation of the proteolytic milieu and interleukin-6 secretion[J].Fertility and Sterility,2013,99(3):871-881.

[14]Dai L, Gu L, Di W.MiR-199a attenuates endometrial stromal cell invasiveness through suppression of the IKKβ/NF-κB pathway and reduced interleukin-8 expression[J].Molecular Human Reproduction,2012,18(3):136-145.

[15]Chegini N.Uterine microRNA signature and consequence of their dysregulation in uterine disorders[J].Animal Reproduction.2010,7(3):117-128.

[16]Shi X Y, Gu L, Chen J,etal.Downregulation of miR-183 inhibits apoptosis and enhances the invasive potential of endometrial stromal cells in endometriosis[J].International Journal of Molecular Medicine,2014,33(1):59-67.

[17]Abe W, Nasu K, Nakada C,etal.miR-196b targets c-myc and Bcl-2 expression, inhibits proliferation and induces apoptosis in endometriotic stromal cells[J].Human Reproduction,2013,28(3):750-761.

[18]Shen L, Yang S, Huang W,etal.MicroRNA23a and microRNA23b deregulation derepresses SF-1 and upregulates estrogen signaling in ovarian endometriosis[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2013,98(4):1575-1582.

[19]Filigheddu N,Gregnanin I,Porporato P E,etal.Differential expression of microRNAs between eutopic and ectopic endometrium in ovarian endometriosis[J].Journal of Biomedicine & Biotechnology,2010,2010:369549.

[20]Nothnick W B, Healy C.Estrogen induces distinct patterns of microRNA expression within the mouse uterus[J].Reproductive Sciences,2010,17(11):987-994.

[21]Slabe N,Meden-Vrtovec H,Verdenik I,etal.Cytotoxic T-cells in peripheral blood in women with endometriosis[J].Geburtshilfe und Frauenheilkunde,2013,73(10):1042-1048.

[22]Liu J,Wu C P,Lu B F,etal.Mechanism of T cell regulation by microRNAs[J].Cancer Biology & Medicine,2013,10(3):131-137.

[23]Kim J J, Kurita T, Bulun S E.Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer[J].Endocrine reviews,2013,34(1):130-162.

[24]Zhao Z Z, Croft L, Nyholt D R,etal.Evaluation of polymorphisms in predicted target sites for micro RNAs differentially expressed in endometriosis[J].Molecular Human Reproduction,2011,17(2):92-103.

[25]Forte A, Cipollaro M, Galderisi U.Genetic, epigenetic and stem cell alterations in endometriosis:new insights and potential therapeutic perspectives[J].Clinical Science,2014,126(2):123-138.

[26]Estella C,Herrer I,Moreno-Moya J M,etal.miRNA signature and Dicer requirement during human endometrial stromal decidualization in vitro[J].PLoS One,2012,7(7):e41080.

[27]Cakmak H,Taylor H S.Molecular mechanisms of treatment resistance in endometriosis:the role of progesterone-hox gene interactions[J].Seminars in Reproductive Medicine,2010,28(1):69-74.

[28]Aghajanova L, Giudice L C.Molecular evidence for differences in endometrium in severe versus mild endometriosis[J].Reproductive Sciences,2010,18(3):229-251.

[29]Lessey B A,Young S L.Homeostasis imbalance in the endometrium of women with implantation defects:the role of estrogen and progesterone[J]Seminars in reproductive medicine,2014,32(5):365-375.

[30]Wang K C, Chang W H, Lee W L,etal.An increased risk of epithelial ovarian cancer in Taiwanese women with a new surgico-pathological diagnosis of endometriosis[J].BMC Cancer,2014,14:831.

[31]Suryawanshi S, Vlad A M, Lin H M,etal.Plasma microRNAs as novel biomarkers for endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer[J].Clin Cancer Res,2013,19(5):1213-1224.

[32]Hirata Y,Murai N,Yanaihara N,etal.MicroRNA-21 is a candidate driver gene for 17q23-25 amplification in ovarian clear cell carcinoma[J].BMC Cancer,2014,14:799.

[33]Tiwari P,Sahay S,Pandey M,etal.Preventive effects of butyric acid, nicotinamide, calcium glucarate alone or in combination during the 7, 12-dimethylbenz (a) anthracene induced mouse skin tumorigenesis via modulation of K-Ras-PI3K-AKTpathway and associated micro RNAs[J].Biochimie,2016, 121:112-122.

[34]Teague E M,Print C G,Hull M L.The role of microRNAs in endometriosis and associated reproductive conditions[J].Human Reproduction Update,2010,16(2):142-165.

[35]Cheng H,Liu P,Zhang F,etal.A genetic mouse model of invasive endometrial cancer driven by concurrent loss of Pten and Lkb1 Is highly responsive to mTOR inhibition[J].Cancer Research,2014,74(1):15-23.

[36]Agarwal N, Subramanian A.Endometriosis-morphology, clinical presentations and molecular pathology[J].Journal of Laboratory Physicians,2010,2(1):1-9.

[37]Goswami R S,Waldron L,Machado J,etal.Optimization and analysis of a quantitative real-time PCR-based technique to determine microRNA expression in formalin-fixed paraffin-embedded samples[J].BMC Biotechnology,2010,10:47.

[38]Mettler L, Ruprai R, Alkatout I.Impact of medical and surgical treatment of endometriosis on the cure of endometriosis and pain[J].Biomed Research International,2014,2014:264653.

[39]Senapati S,Barnhart K.Managing endometriosis-associated infertility[J].Clinical Obstetrics and Gynecology,2011,54(4):720-726.

[40]Grandi G,Toss A,Cortesi L,etal.The association between endometriomas and ovarian cancer:preventive effect of inhibiting ovulation and menstruation during reproductive life[J].Biomed Research International,2015,2015:751571.

[41]Shah M Y,Calin G A.MicroRNAs as therapeutic targets in human cancers[J].Wiley Interdisciplinary Reviews:RNA,2014,5(4):537-548.

[42]Mitchelson K R, Qin W Y.Roles of the canonical myomiRs miR-1, -133 and -206 in cell development and disease[J].World Journal of Biological Chemistry,2015,6(3):162-208.

[43]Zhu H, Fan G C.Role of microRNAs in the reperfused myocardium towards post-infarct remodeling[J].Cardiovascular Research,2012,94(2):284-292.

[專業(yè)責(zé)任編輯：楊筱鳳]

[收稿日期]2015-09-27

[作者簡介]馬志華(1989-)，女，住院醫(yī)師，碩士，主要從事子宮內(nèi)膜異位癥的研究。

[通訊作者]高尚風(fēng)，教授。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.043

[中圖分類號]R711.71

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)04-0546-04

Research progress of micro-RNA in endometriosis

MA Zhi-hua, GAO Shang-feng

(Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

[Abstract]Micro-RNA (miRNA) is a kind of small endogenous non-coding RNA molecule, which plays an important role in regulating the incidence and development of endometriosis (EMS). It is correlated with EMS associated infertility and canceration of EMS as well. With stable expression and relatively high sensitivity and specificity, miRNAs are rarely degraded by RNA and can secrete into blood. According to difference in miRNAs expression in EMS, it is presumed that EMS could be diagnosed by detecting miRNAs in blood, and that EMS targeted therapy could be performed with miRNAs antagonists and analogies.

[Key words]endometriosis (EMS); micro-RNA (miRNA); diagnosis; targeted therapy