諸虹　王昕　郝紀婷　常誠（.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇　南京　20023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇　南京　20029）

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高血壓對血管性認知功能障礙的影響及平肝補腎藥物干預(yù)探討*

諸虹1王昕1郝紀婷1常誠2△
（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

【摘要】血管性認知功能障礙（VCI）是指在血管性因素的基礎(chǔ)上繼發(fā)的認知功能損害，高血壓是其中一個重要的始發(fā)因素。本文從高血壓導(dǎo)致血管性認知功能障礙的相關(guān)機制以及平肝補腎藥物的干預(yù)進行探討。

【關(guān)鍵詞】高血壓血管性認知功能障礙中藥/平肝補腎

血管性認知功能障礙（VCI）是指存在臨床卒中或亞臨床腦血管損傷，引起至少一個認知功能區(qū)受損的一組綜合征［1］，主要表現(xiàn)為語言、計算力、社會生活能力、認知力的降低以及情感、性格或人格等方面的改變，是一種慢性進行性疾病，早期可表現(xiàn)為輕度血管性認知障礙，若沒有盡早地正確干預(yù)，可最終發(fā)展為血管性癡呆（VD），VCI是可預(yù)防的，早期給予正確的治療，可以逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展［2］。

有報道證實，高血壓病患者比無高血壓人群認知功能損害的風(fēng)險增加12%［3］。有學(xué)者根據(jù)高血壓病分級標準，將220例高血壓病住院患者分為2級高血壓病組和3級高血壓病組，然后在兩組內(nèi)繼續(xù)分為VCI組和無VCI組，比較2級和3級高血壓病患者中VCI的發(fā)病率，最后發(fā)現(xiàn)VCI在高血壓病2級組中的發(fā)病率為44.12%，在高血壓病3級組中的發(fā)生率為61.18%，二者有統(tǒng)計學(xué)差異［4］。另有研究表明高血壓病住院患者中VCI的發(fā)生率達56.8%，并且隨年齡增高，VCI的發(fā)病率呈上升趨勢［5］。國外一項為期12年的針對40～69歲人群的研究發(fā)現(xiàn)有高血壓的患者其執(zhí)行能力及視覺-運動測試結(jié)果較其他人群差［6］。高血壓又是小血管疾病的重要因素，早在腦梗死發(fā)病之前，高血壓病患者的認知功能就已經(jīng)受到不同程度的影響［7］，通過控制腦血管病的危險因素如高血壓等，減少腦血管病的發(fā)生，是VCI預(yù)防的必要途徑。本文從高血壓導(dǎo)致血管性認知功能障礙的相關(guān)機制以及平肝補腎藥物的干預(yù)進行綜述。

1　高血壓病導(dǎo)致VCI的相關(guān)機制

1.1血壓節(jié)律性及指標的影響人體血壓是動態(tài)變化的，有研究指出高血壓病患者的血壓節(jié)律減弱或消失［8］，這種血壓節(jié)律的異常變化與患者的靶器官損害呈明顯相關(guān)性［9］，患者夜間血壓持續(xù)處于較高水平，導(dǎo)致包括腦血管在內(nèi)的大小血管長期處于高負荷狀態(tài)，引起血管內(nèi)皮功能的損害，加快了動脈粥樣硬化的進程，血管硬化，管腔狹窄，引起腦供血不足，最終進一步加重認知功能損害。高血壓病可以是收縮壓升高和（或）舒張壓升高，已有研究發(fā)現(xiàn)認知功能的下降與收縮壓及舒張壓均有關(guān)系［10-11］，當(dāng)心排血量增大，血管壁彈性減退后收縮壓升高。舒張壓反映外周血管阻力的高低，其升高與血管硬化有關(guān)，而血管硬化后彈性減退，血小板及膽固醇的附著造成管腔狹窄，使血液運行障礙，如果任其發(fā)展很可能進一步發(fā)生缺血、梗塞等腦血管病變，這其中任一階段都會對認知功能造成損害。1.2高血壓病導(dǎo)致腦白質(zhì)變性的發(fā)生高血壓可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)內(nèi)毛細血管減少，基底膜變厚，發(fā)生纖維化［12］，而同時隨著年齡的增長，白質(zhì)內(nèi)穿通支血管越來越扭曲［13］，血流不暢，且側(cè)支循環(huán)較少，這些改變造成腦血流動力學(xué)障礙、腦血管儲備減少及腦內(nèi)血流循環(huán)機制的失調(diào)，導(dǎo)致白質(zhì)區(qū)發(fā)生缺血性改變。腦白質(zhì)變性又稱腦白質(zhì)疏松（LA），有研究表明高血壓病患者往往伴有腦白質(zhì)變性［14］，現(xiàn)已證實高血壓病程是LA的獨立危險因素［15］，皮質(zhì)和皮質(zhì)下的聯(lián)系結(jié)構(gòu)被破壞后，各功能區(qū)域聯(lián)系障礙，最終發(fā)展為認知功能損害［16］?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)已存在的LA比新形成的LA對認知功能的影響更大［17］。另一方面，神經(jīng)血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)與認知功能有密切的聯(lián)系，為了防止這種調(diào)節(jié)功能失調(diào)，大腦可能會更易于受到高血壓的損害和造成認知下降［18］。1.3高血壓病造成腦卒中胡昔權(quán)等研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后可引發(fā)顱內(nèi)多個認知領(lǐng)域的受損，其中包括記憶力、空間結(jié)構(gòu)、計算力、注意力、定向力等［19］。而高血壓已明確是腦卒中（缺血性和出血性）的危險因素。高血壓病患者較無高血壓的人發(fā)生腦梗死的風(fēng)險要高35%［20］。長期高血壓可導(dǎo)致細小動脈硬化，管腔狹窄，腦灌注不足，使供血區(qū)發(fā)生缺血缺氧改變，可最終導(dǎo)致多發(fā)梗死灶，另一方面，也可通過大動脈的粥樣硬化導(dǎo)致大面積腦梗死，兩者均可發(fā)展為認知功能損害。Saczynsk等認為兩個或兩個以上部位梗死者，認知功能損害程度較單一部位梗死患者更嚴重［21］。而流行病學(xué)統(tǒng)計，原發(fā)性顱內(nèi)出血中50%為高血壓性腦出血。高血壓可加速動脈硬化進程，并形成微型動脈瘤，當(dāng)血壓驟然升高時，微型動脈瘤極易因不能耐受高壓而發(fā)生破裂出血；高血壓還可以引起腦小動脈痙攣，導(dǎo)致遠端腦組織出血壞死，其中豆紋動脈破裂最為多見。這些顱內(nèi)病變最終都可表現(xiàn)為認知功能障礙。

1.4與高血壓病相關(guān)的基因影響隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究已開始考慮基因方面對認知功能直接或間接的影響，如載脂蛋白E （ApoE），它位于第19號染色體長臂上，由4個外顯子合3個內(nèi)含子組成，以ε2、ε3、ε4 3種等位基因的形式存在，研究發(fā)現(xiàn)ApoE與高血壓及認知功能均有一定的關(guān)系。Yasuno等發(fā)現(xiàn)高血壓和ApoE等位基因ε4可加速老年人認知障礙的進程［22］。岳陽應(yīng)用PCR技術(shù)對70例缺血性腦血管病患者及70例正常對照受試者進行ApoE基因型測定，發(fā)現(xiàn)ApoE ε4是缺血性腦血管病發(fā)病的危險因素之一，也是發(fā)病后患者認知及記憶功能減退的原因之一［23］。而Schuur等的研究則證明了有ApoE等位基因ε4的純合體比沒有等位基因ε4的患者有更多的腦白質(zhì)變性、微出血等［24］。Oberlin LE等發(fā)現(xiàn)在健康的中年男性人群中，若有收縮壓升高合并有APOEε4基因，其認知能力要較正常男性下降，故在攜帶ε4基因的人群中，為防止認知功能的損害，應(yīng)盡早控制血壓［25］。

2　降壓治療對VCI改善的作用

對于降壓治療目前尚有爭議，主要是在于降壓治療能否獲益，以及各年齡段患者的獲益情況是否一致。一項基于11個研究結(jié)果的Meta分析發(fā)現(xiàn)除外年齡這一因素，高血壓是VaD的重要危險因素［26］，并且證實降壓治療可同時降低中風(fēng)和VaD等風(fēng)險［27］，可謂是起到雙贏的效果。Hagg MD的研究認為在75歲之前，使用降壓藥物可使VaD的風(fēng)險每年降低8%，而75歲后，可每年降低4%［28］。除此之外，Coca A還發(fā)現(xiàn)降壓藥物的種類對VaD的效果也不盡相同，然而降壓藥物種類繁多，還需進一步深入研究完善［29］。

3　平肝補腎藥物的干預(yù)機制

3.1肝腎虧虛導(dǎo)致VCI的形成VCI可屬中醫(yī)學(xué)“健忘”“呆病”范疇，《華佗神醫(yī)秘傳》中首次使用“癡呆”病名，《靈柩·經(jīng)脈》指出“人始生，先成精，精成而腦髓生”。從病因上看，其一，隨著年齡增長，步入中老年期后氣血不足，肝腎漸虧，精血不能上充髓海，導(dǎo)致髓?？仗?，則神機失用，而使智能、思維活動減退，甚至失常?！夺t(yī)學(xué)心悟》云“腎主智，腎虛則智不足”，也反映了腎虛與神智的關(guān)系。其二，《雜病源流犀燭·中風(fēng)》中提出“中風(fēng)后善忘”，說明古代學(xué)者也已認識到中風(fēng)與認知功能障礙的關(guān)系。中風(fēng)病位在腦，與肝腎有關(guān)，其中肝陽上亢證最為常見，肝腎乙癸同源，腎陰不足，使肝陰亦不足，肝陰不能制肝陽，而發(fā)為肝陽上亢，陽亢化風(fēng)，橫竄脈絡(luò)，導(dǎo)致中風(fēng)，之后腦髓受損，腦髓失養(yǎng)。另外現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)［30］，肝陽上亢證患者血管緊張素Ⅱ含量明顯高于其他證型，這可能與肝陽上亢證高血壓病形成有關(guān)，通過高血壓形成進一步損害認知功能。

3.2平肝補腎法的異病同治作用VCI與高血壓相關(guān)，故可通過降壓治療來延遲或阻止VCI的發(fā)病。高血壓病可屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”等范疇，以肝陽上亢證最為常見，病變部位主要在肝，治療上應(yīng)從肝論治，可擬平肝補腎法治療，既能控制高血壓又能改善認知功能，在臨床上已得到大量驗證。王峰等對18例腦卒中后VCI的患者用平肝肝腎、益智安神作用的天智顆粒（提取天麻、鉤藤、石決明、杜仲等中藥有效成分制成）后發(fā)現(xiàn)，癥狀改善率55.56%［31］。高虹等自擬參芪益智湯，方中用黨參、黃芪、枸杞子、黃精、山茱萸肉、天麻、丹參、葛根、制首烏、石菖蒲、水蛭等，方可平肝補腎、補脾益氣，治療60例血管性癡呆患者，治療組患者較西藥對照組的認知能力和日常活動能力改善更為顯著［32］。王志剛等將68高血壓腦出血術(shù)后認知功能障礙患者隨機分為兩組，對照組予奧拉西坦靜滴治療，治療組在奧拉西坦的基礎(chǔ)上予補腎益髓湯治療（黃芪、熟地黃、山藥、當(dāng)歸、枸杞子、山茱萸肉、龜板膠、菟絲子、地龍、川芎、天麻、鉤藤），最后發(fā)現(xiàn)治療組療效優(yōu)于對照組［33］。

3.3常用平肝補腎藥物的作用機理1）天麻：又名明天麻，是蘭科天麻屬多年生草本植物。味辛，性平，歸肝經(jīng)，可息風(fēng)止痙，平抑肝陽。臨床廣泛用于中風(fēng)，健忘，驚厥等的治療。現(xiàn)代研究認為天麻有一定增加腦血流量、改善腦循環(huán)的作用，各種天麻制劑和天麻及其他藥物復(fù)合制劑已被證明可有效改善包括記憶力在內(nèi)的各項認知功能。而對于天麻的降壓作用，已發(fā)現(xiàn)天麻實現(xiàn)降壓作用的方式或有多種［34］，天麻的有效成分可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的收縮功能，亦能減少多巴胺的分泌而達到降壓效果。2）枸杞子：為茄科植物枸杞的成熟果實。枸杞性平，味甘，歸肝腎經(jīng)，具有滋補肝腎，養(yǎng)肝明目的功效，常與熟地黃、菊花、山藥、山茱萸肉等藥同用。研究發(fā)現(xiàn)枸杞主要能夠抗動脈硬化、降低血脂水平、降壓等。而動脈粥樣硬化、高脂血癥等均是高血壓及其他心腦血管疾病的危險因素。目前在枸杞對高血壓、認知功能方面目前研究還很少，推測枸杞的降壓作用于血管緊張素有關(guān)，從而通過降壓、延緩動脈粥樣硬化等來減慢血管性認知功能障礙的進程，在這領(lǐng)域還值得我們繼續(xù)進一步探討。3）牛膝：莧科、牛膝屬多年生草本，歸肝、腎經(jīng)，味苦、甘、酸、平，川牛膝側(cè)重活血化瘀，懷牛膝側(cè)重補肝腎強筋骨，均有引血下行之功。在對肝陽上亢、陰虛陽亢型高血壓的中藥治療上，川牛膝使用頻率非常高，研究表明，川牛膝的提取物，牛膝甾酮，能夠顯著降低原發(fā)性高血壓大鼠的血壓，其降壓機制可能類似ACEI，阻斷血管緊張素的生成，血管擴張，使血壓得以下降［35］。另外川牛膝活血通經(jīng)的作用亦可用于腦梗死患者，改善大腦缺血狀態(tài)，從而預(yù)防腦梗后認知障礙的發(fā)生。懷牛膝除了有降血壓、擴血管和抗動脈粥樣硬化作用外，中醫(yī)方面，還認為有補益作用，針對呆證髓海不足以補肝腎，填精髓而達到益智作用，臨床上常將川懷牛膝合用，既能降低高血壓，又可改善認知功能，但目前臨床研究還不多，有待進一步完善。

4　小結(jié)

隨著人口老齡化，高血壓的發(fā)病率越來越高，且逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢，高血壓與認知功能障礙之間的關(guān)系研究則更為迫在眉睫，目前階段雖然已取得很大的進展，但仍存在諸多不足之處，比如雖然已經(jīng)明確高血壓是VCI的影響因素，但血壓的各項指標及高血壓的分級對VCI的影響仍待進一步完善，另外降壓藥物對VCI的作用仍然存在爭議，尚無統(tǒng)一標準，對于患有高血壓但無認知功能損害表現(xiàn)及已出現(xiàn)認知損害者，血壓分別應(yīng)維持在什么水平，仍需要一個定論，再如各個不同程度的VCI應(yīng)如何管理血壓，都待進一步完善。另一方面，在臨床中，醫(yī)生對于高血壓病患者認知功能是否受到損害關(guān)注不夠，一些早期癥狀不能夠及時發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生在控制血壓水平的同時，應(yīng)養(yǎng)成及時發(fā)現(xiàn)并控制認知功能損害的進一步發(fā)展的意識。中醫(yī)方面，平肝補腎藥物不僅可以針對高血壓病進行治療，而且可以改善VCI的臨床癥狀，起到異病同治的作用，今后還可以從平肝補腎、益腎填髓等角度不斷挖掘更多的中藥，更好地服務(wù)于臨床。

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中圖分類號：R544.1

文獻標志碼：A

文章編號：1004-745X（2016）04-0678-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.04.037

*基金項目：江蘇省“六大高峰人才”資助項目（2013WS-034）

通信作者△（電子郵箱：chch1967@163.com）

收稿日期（2015-11-03）