趙鳳娥（駐馬店市西平縣人民醫(yī)院，河南 駐馬店 463900）

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白細(xì)胞介素21的免疫調(diào)節(jié)功能及其在血液腫瘤中的作用探討

趙鳳娥
（駐馬店市西平縣人民醫(yī)院，河南 駐馬店 463900）

【摘要】IL-21（白細(xì)胞介素21）屬于免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子，其在抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)中的作用成為臨床重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。相關(guān)研究顯示IL-21對(duì)多種腫瘤均能起到抗腫瘤效果，在臨床中得到應(yīng)用。本文主要分析白細(xì)胞介素21的免疫調(diào)節(jié)功能及其在血液腫瘤中的作用。

【關(guān)鍵詞】IL-21；血液腫瘤；免疫調(diào)節(jié)

最近幾年以來(lái)，IL-21的抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)作用得到人們認(rèn)可。IL-21免疫調(diào)節(jié)以對(duì)DC（樹(shù)突狀細(xì)胞）、NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)為主要表現(xiàn)，在不同類(lèi)型血液腫瘤中均能起到一定調(diào)節(jié)作用，IL-21具有抗白血病作用；能對(duì)B-CLL（B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血?。┘?xì)胞凋亡起到直接或者是間接誘導(dǎo)；可誘導(dǎo)MM（多發(fā)性骨髓瘤）細(xì)胞生長(zhǎng)。

1 IL-21　免疫調(diào)節(jié)功能

1.1 IL-21對(duì)于T淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)：IL-21能對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖產(chǎn)生促進(jìn)作用，同時(shí)對(duì)CD8+CTL（細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）作用較強(qiáng)，可增加CTL顆粒酶B與穿孔素分泌。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IL-21主要是通過(guò)加強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞毒性，提升CTL增殖，進(jìn)而起到抗白血病作用［1］。此外，IL-21能促進(jìn)細(xì)胞因子形成、加強(qiáng)NKT細(xì)胞活化，使其生存得以延長(zhǎng)，NKT細(xì)胞胞質(zhì)顆粒表達(dá)明顯增加。

1.2 IL-21對(duì)B淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)：IL-21對(duì)B淋巴細(xì)胞的作用，能對(duì)其類(lèi)型轉(zhuǎn)換、抗體產(chǎn)生、分化以及增值起到促進(jìn)作用。不同情況下，IL-21對(duì)于B細(xì)胞呈現(xiàn)也存在一定差異。對(duì)于靜止B淋巴細(xì)胞，IL-21可誘導(dǎo)其凋亡，這一作用主要是經(jīng)對(duì)下游抗凋亡因子調(diào)節(jié)所引起的，在這一機(jī)制作用下，IL-21能對(duì)B細(xì)胞性血液腫瘤細(xì)胞凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)，進(jìn)而起到抗血液腫瘤效果。IL-21不但會(huì)對(duì)B淋巴細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響，同時(shí)也會(huì)對(duì)其功能產(chǎn)生影響，即對(duì)其抗體產(chǎn)生影響。Christian W［2］研究顯示，IL-21能對(duì)IgG產(chǎn)生起到促進(jìn)作用，對(duì)IgE形成進(jìn)行抑制。這對(duì)于腫瘤治療以及免疫調(diào)節(jié)有著重要作用。

1.3 IL-21對(duì)于DC免疫調(diào)節(jié)：IL-21能促進(jìn)單個(gè)骨髓核細(xì)胞與DC之間的分化，但與IL-15、IL-4促DC成熟作用有所差異，IL-21會(huì)對(duì)促DC成熟產(chǎn)生抑制。IL-21在單個(gè)骨髓核細(xì)胞分化產(chǎn)生作用而形成的DC，表型一般屬于非成熟細(xì)胞表型［3］。在受到LPS或者是抗原刺激后，于IL-21作用下所形成的DC，仍就為非成熟表型，無(wú)法對(duì)特異性T淋巴細(xì)胞增殖產(chǎn)生促進(jìn)作用。對(duì)于LPS活化而形成的DC功能，IL-21可產(chǎn)生抑制。同時(shí)IL-21能對(duì)前炎性因子正常釋放起到抑制作用。

1.4 IL-21對(duì)NK細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)：在抗腫瘤免疫中，NK細(xì)胞為第一道屏障，對(duì)于抗血液腫瘤有著重要作用［4］。NK細(xì)胞關(guān)鍵效應(yīng)分子為Fas配體、IFN-γ、穿孔素。IL-21主要是經(jīng)活化STAT3對(duì)NK細(xì)胞產(chǎn)生作用，同時(shí)通過(guò)STAT3途徑，IL-21能在不同血液系統(tǒng)腫瘤中均發(fā)揮一定的作用。IL-21可對(duì)NK細(xì)胞功能、增殖進(jìn)行調(diào)節(jié)，有利于NK細(xì)胞成熟。通過(guò)IL-21協(xié)同作用能使NK細(xì)胞受體表達(dá)上調(diào)，使得NK細(xì)胞毒作用增強(qiáng)，使其抗血液腫瘤作用得到充分發(fā)揮。

2 IL-21　在抗血液腫瘤中作用

2.1 白血?。和ǔ＜?xì)胞因子所誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞（殺傷細(xì)胞），具有NK細(xì)胞非MHC限制性殺瘤特點(diǎn)以及T細(xì)胞抗腫瘤活性特點(diǎn)，在血液腫瘤患者的免疫治療中有著十分重要的意義。John S［5］等對(duì)IL-21在單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，IL-21能促進(jìn)CIK細(xì)胞產(chǎn)生，抗腫瘤活性明顯增強(qiáng)。同時(shí)在IL-21影響下，使得培養(yǎng)上清IFN-γ蛋白表達(dá)、CIK細(xì)胞IFN-γRNA表達(dá)增強(qiáng)，這表明IL-21能促進(jìn)IFN-γ產(chǎn)生，在加強(qiáng)IFN-γ表達(dá)同時(shí)使其抗白血病作用得以增強(qiáng)。

2.2 多發(fā)性骨髓瘤：在多發(fā)性骨髓瘤中，IL-21的作用以加強(qiáng)骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)為主要表現(xiàn)。Eskelund C等在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IL-21在24種人骨髓瘤細(xì)胞株中，對(duì)于9種骨髓瘤細(xì)胞株集落形成均能起到促進(jìn)作用，有利于骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。IL-21在CD45-骨髓瘤細(xì)胞系中介導(dǎo)集落形成需要Akt/PI3K途徑、Erk/MAPK途徑、JAK/STAT途徑的共同參與。IL-21能對(duì)骨髓瘤細(xì)胞自分泌IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子-1）產(chǎn)生促進(jìn)，對(duì)集落形成進(jìn)行誘導(dǎo)。由此可見(jiàn)，通過(guò)對(duì)IGF-1R的抑制，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者采取治療是一項(xiàng)新方法。

2.3 B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。篒L-21能對(duì)B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)，進(jìn)而起到抗B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病腫瘤作用，還能對(duì)NK細(xì)胞于Treg的調(diào)節(jié)起到間接抗腫瘤作用。大部分研究顯示，多數(shù)CLL細(xì)胞，其表面IL-21R-α表達(dá)同凋亡前體蛋白Bim表達(dá)上調(diào)、STAT1酪氨酸磷酸化以及淋巴細(xì)胞凋亡有著密切聯(lián)系，尤其是Bim表達(dá)上調(diào)［6］。B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞在經(jīng)CD40活化以后，對(duì)于IL-21所產(chǎn)生的促凋亡作用敏感性同Bid表達(dá)與IL-2表達(dá)有著直接聯(lián)系。所以，CD40對(duì)于IL-21作用發(fā)揮有著重要作用。IL-21能將JAK3、JAK1激活，進(jìn)而起到抗血液腫瘤作用。

2.4 淋巴瘤：對(duì)于NHL（非霍奇金淋巴瘤）與HL（霍奇金淋巴瘤），IL-21能起到不同作用。IL-21對(duì)大部分NHL以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡為主要表現(xiàn)，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。Mehmood H Hashmi等等研究發(fā)現(xiàn)，IL-21能誘導(dǎo)原發(fā)腫瘤凋亡，使DLBCL鼠生存得以延長(zhǎng)。IL-21誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要是通過(guò)STAT3-c-Myc信號(hào)途徑活化進(jìn)行介導(dǎo)，能對(duì)抗凋亡蛋白Bcl-xL表達(dá)、Bcl-2表達(dá)起到下調(diào)作用，同時(shí)能夠上調(diào)Bax，然后使得固有凋亡途徑產(chǎn)生活化，屬于IL-21誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡新機(jī)制，對(duì)于DLBCL患者來(lái)說(shuō)，這會(huì)在一定程度上改變其預(yù)后，進(jìn)而為臨床研究提供參考依據(jù)。IL-21能促進(jìn)HL腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。在進(jìn)行IL-21對(duì)于HL所產(chǎn)生的作用研究中顯示，IL-21能將HL細(xì)胞STAT3信號(hào)通路激活，使得STAT3靶向基因表達(dá)上調(diào)。除此之外，在HL細(xì)胞巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α表達(dá)上調(diào)中，IL-21均有參與，這一蛋白主要在Treg細(xì)胞產(chǎn)生作用，幫助HL細(xì)胞形成免疫逃逸。

3 結(jié) 論

對(duì)于不同血液腫瘤，IL-21所產(chǎn)生的作用不同，通過(guò)不同機(jī)制能對(duì)相應(yīng)研究進(jìn)行指導(dǎo)，從而在血液腫瘤治療中應(yīng)用。多種研究均證實(shí)IL-21抗腫瘤活性，臨床實(shí)踐證明IL-21安全性，單獨(dú)或者是聯(lián)合應(yīng)用均能起到抗腫瘤作用。

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中圖分類(lèi)號(hào)：R733

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671-8194（2016）10-0036-02