李　樂　程　欣　王晶晶

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※為通訊作者

中藥注射劑與華法林藥物相互作用的研究進(jìn)展

李樂程欣王晶晶※

【摘要】華法林是臨床應(yīng)用較廣泛的口服抗凝血藥，而在老年病科通常會使用一些包括丹參、大株紅景天、銀杏、黃連、人參等中藥提取物的注射劑。現(xiàn)已有部分研究表明中藥制劑會增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝效果，加之老年患者基礎(chǔ)疾病較多，導(dǎo)致中藥注射劑與華法林合用時更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用及藥源性疾病等用藥相關(guān)問題，而臨床上往往容易忽視二者合用時的用藥安全。本文回顧性分析了上述常用中藥注射劑與華法林相互作用的相關(guān)研究。重點(diǎn)探討中藥注射劑影響華法林作用的實驗研究及臨床研究結(jié)果，在中醫(yī)藥仍是我國臨床實踐重要組成部分的背景下，老年病科醫(yī)生應(yīng)充分考慮中藥對華法林抗凝作用的影響，以提高藥物療效、降低藥物不良反應(yīng)，讓老年患者在診治過程中最大獲益。

【關(guān)鍵詞】中藥注射劑華法林藥物相互作用

華法林是臨床廣泛應(yīng)用的一種香豆素類口服抗凝血藥,主要用于預(yù)防各種凝血。但華法林治療指數(shù)窄,副作用大,個體差異大。當(dāng)它的凝血因子Ⅱ時間國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)稍稍高出正常值范圍時,患者就會出現(xiàn)出血,當(dāng)稍低于正常值范圍時,患者又會出現(xiàn)凝血,出血和凝血都會嚴(yán)重威脅患者的生命。并且華法林容易和多種藥物、食物發(fā)生相互作用而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括中藥和西藥。與華法林合用的中藥會增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝效果，其中增強(qiáng)其抗凝效果的中藥有丹參、大株紅景天、銀杏、黃連等，減弱其抗凝效果的中藥有人參等。在詳細(xì)了解了以上幾種中藥注射劑后，現(xiàn)主要對這些老年病科常見的中藥注射劑與華法林相互作用相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1.老年病科常見的中藥注射劑與華法林相互作用的研究

1.1丹參注射液丹參為唇形科多年生草本植物，傳統(tǒng)用于月經(jīng)不調(diào)、血滯經(jīng)閉、心腹疼痛、瘡癰腫痛等癥，其藥理作用為降血壓、保護(hù)肝臟、抑制血小板聚集，主要通過對凝血因子Ⅲ和纖維蛋白的調(diào)控來影響華法林的作用。華法林與丹參通常為老年病患者長期用藥，因此考察丹參對華法林的作用對老年患者用藥安全性研究至關(guān)重要。近年來，較多案例報道了丹參提取液或丹參注射液對華法林的藥物相互作用。在丹參提取物對華法林藥代動力學(xué)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，其能明顯增加華法林的最大血藥濃度和達(dá)峰時間，延長華法林的凝血時間。另有研究學(xué)者研究丹參注射液對華法林的凝血功能以及藥代動力學(xué)的影響，研究同樣發(fā)現(xiàn)，前者使華法林的吸收速度常數(shù)、藥時曲線下面積、最大血藥濃度、半衰期增加。大鼠的凝血時間變化不受丹參的影響，然而丹參會升高華法林的凝血酶原時間，雖然二組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但華法林作為治療指數(shù)比較窄的藥物,微小的凝血指標(biāo)變化也具有重要的臨床意義。丹參或丹參提取物會增加華法林的INR,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PT和INR都是臨床上判斷凝血時間的指標(biāo)。PT值的大小和試劑有關(guān),不同的試劑及實驗室測定可能會產(chǎn)生PT值的差異。INR值則可以排除實驗室及測定試劑方法等對凝血時間的影響,從而相比較，所以對于PT和INR統(tǒng)計學(xué)結(jié)果之間的差異,并不矛盾。另外，單用華法林組和丹參聯(lián)合華法林組之間的藥代動力學(xué)參數(shù)均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，說明丹參對大鼠體內(nèi)穩(wěn)態(tài)華法林的藥代動力學(xué)行為有影響,主要原因是通過延長華法林的半衰期,增加了穩(wěn)態(tài)血藥濃度,降低清除率。因此，臨床上當(dāng)兩種藥物需要聯(lián)合用藥時,將增加華法林出血的危險。綜上所述,丹參及丹參提取物等相關(guān)的制劑及注射液能夠增加大鼠體內(nèi)穩(wěn)態(tài)華法林的藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù),所以臨床上同時使用時應(yīng)密切監(jiān)測。

1.2大株紅景天注射液大株紅景天注射液也是老年病科常用的中藥之一，具有明顯的擴(kuò)張冠狀動脈，降低冠脈阻力，顯著增加冠脈血流量，并能降低動脈血壓，減慢心率，減小總外周阻力，從而有效降低心臟后負(fù)荷，在不明顯增加心肌收縮力和左心室壓力的情況下，心輸出量和每博輸出量均明顯增加，心臟有效做功得到加強(qiáng)。臨床研究都表明對于老年冠心病心絞痛有良好的療效。然而，紅景天提取物在大鼠體內(nèi)華法林藥代動力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)凝血功能與相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，包括清除率、半衰期、分布容積等無顯著作用(P>0.05)，但在臨床如果長期使用時仍需注意。

1.3銀杏注射液臨床上常用的中藥注射劑還有銀杏類的中藥注射液，銀杏葉提取物注射液，有效成分為莽草酸、白果雙黃酮、異白果雙黃酮、甾醇等，主要用于腦部、周圍血流循環(huán)障礙，提高紅細(xì)胞的變形適應(yīng)能力，降低血液黏稠度，改善血液的流變性。用于急慢性腦功能不全及其后遺癥：腦卒中、注意力不集中、記憶力衰退、癡呆；耳部血流及神經(jīng)障礙：耳鳴、眩暈、聽力減退、耳迷路綜合征；眼部血流及神經(jīng)障礙：糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)障礙、老年黃斑變性、視力模糊、慢性青光眼；周圍循環(huán)障礙：各種周圍動脈閉塞癥、間歇性跛行癥、手腳麻痹冰冷、四肢酸痛。體外研究表明銀杏葉提取物(GBE)會影響體內(nèi)CYP2C9的酶活性，從而影響S-華法林7-羥化[1]。但體內(nèi)實驗研究表明GBE對CYP2C9代謝底物雙氯芬酸和甲苯磺丁脲代謝無影響，另外GBE和銀杏內(nèi)酯B均不會影響凝血過程，但白果內(nèi)酯可通過誘導(dǎo)S-華法林羥化酶而減弱華法林的抗凝作用。有大鼠實驗顯示,GBE可誘導(dǎo)CYPs，但停服后酶活性很快恢復(fù)。GBE對單次劑量華法林藥效學(xué)無顯著作用，對PT和APTT無影響,表觀分布容積無顯著變化，但可增加華法林峰濃度、AUC、半衰期，降低其清除率(P均<0.05)[2]。

1.4黃連類注射液黃連、黃柏的有效成分為小檗堿，體外透析平衡實驗顯示，小檗堿血漿蛋白結(jié)合率較高，可能通過競爭血漿蛋白結(jié)合部位，而使華法林游離濃度水平升高，增強(qiáng)其抗凝作用。藥效學(xué)表示小檗堿與華法林合用時小鼠凝血時間明顯延長(P<0.01)，研究表明其能夠增強(qiáng)抗凝作用。由于小檗堿用途廣泛，臨床上使用時應(yīng)該注意避免與華法林合用[3]。

1.5人參注射液人參及西洋參是我國傳統(tǒng)的醫(yī)食兩用養(yǎng)生珍品，中醫(yī)認(rèn)為其具有補(bǔ)五臟、增智力、抗衰老等功能。人參中含有人參皂甙提取物Rb1，Rb2，Rc以及人參多糖等多種對人體有益的成分。多種成分具有保護(hù)心肌缺血與再灌注損傷、抗心律失常、改善血流動力學(xué)以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗動脈粥樣硬化有關(guān)，因此該藥物常用于老年人心血管疾病相關(guān)的治療中。臨床前及臨床研究均發(fā)現(xiàn)人參皂苷具有能顯著改善微循環(huán)并延長凝血時間的作用，然而當(dāng)人參和華法林合用時凝血時間和INR值顯著下降，因此當(dāng)需要合用人參時可能需要調(diào)整華法林劑量。產(chǎn)生此藥物相互作用的機(jī)制，根據(jù)體外實驗研究示人參皂甙提取物Rb1，Rb2，Rc對華法林相關(guān)代謝酶CYP2C9，CYP3A4有弱抑制作用，除此之外CYP1A2活性也受到人參提取物、西洋參提取物的濃度依賴性抑制，其中西洋參提取物對CYP1A2抑制能力是人參提取物的45倍。有多項研究顯示,人參不會影響華法林的藥動學(xué)和藥效學(xué)，但西洋參可通過顯著降低INR峰值、以及華法林體內(nèi)藥物濃度，從而影響華法林的抗凝效果[4，5]。

2.總結(jié)

華法林適用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病，僅口服有效，奏效慢而持久，臨床上用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與發(fā)展，降低肺栓塞的發(fā)病率和死亡率，減少外科大手術(shù)、風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜手術(shù)等的靜脈血栓發(fā)生率，以及心肌梗死的輔助用藥。華法林主要通過CYP2C9代謝，并且血漿蛋白結(jié)合率較高，臨床與華法林聯(lián)用的藥物很多容易與華法林產(chǎn)生藥物相互作用，中藥注射劑也不例外。本文列舉的重要注射劑通過文獻(xiàn)檢索總結(jié)老年患者常用的中藥注射劑中可能與華法林產(chǎn)生藥物相互作用的藥物，以給臨床提供有價值的依據(jù)，提高用藥安全性。中藥影響華法林作用通常是與其藥代動力學(xué)特點(diǎn)相關(guān)。首先，中藥中的有效成分可能與血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)競爭,如丹參、黃連、黃柏等；其次，由CYPs介導(dǎo)的藥物相互作用，影響華法林的代謝，如人參、丹參、西洋參、銀杏葉、甘草、五味子等。目前的文獻(xiàn)報道以案例為主,往往對中藥制劑、患者用藥情況、生活方式改變等交代不清,更缺少對不良事件分析即因果關(guān)系的有價值的實驗支持。臨床試驗存在觀察時間短，納入病例少等不足，導(dǎo)致現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)不強(qiáng),很多臨床案例僅能起到警示的作用。鑒于華法林代謝影響因素較多,完善的相關(guān)臨床研究應(yīng)當(dāng)描述患者出現(xiàn)出凝血功能變化前的用藥,誘發(fā)波動時使用的中藥劑型、 劑量、其他西藥及飲食的改變,出現(xiàn)波動后的處理及結(jié)果,對不良事件機(jī)制的理論探討等。

目前中藥注射劑或中藥提取物影響華法林作用的實驗研究尚在研究中，臨床證據(jù)還不充分等原因，僅依據(jù)現(xiàn)有研究就否定中藥提取物或者中藥注射劑是不科學(xué)也是不符合臨床實際的。中醫(yī)藥是我國臨床實踐重要組成部分，老年病科醫(yī)生應(yīng)充分考慮中藥對華法林抗凝作用的可能影響,適時監(jiān)測INR等出凝血指標(biāo)[6],讓老年患者在診治過程中能最大獲益。

參考文獻(xiàn)

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3譚毓治，伍愛嬋，譚丙炎，等.小檗堿競爭血漿蛋白結(jié)合部位所致藥物相互作用的研究[J].中國藥理學(xué)通報，2001,28(5)：576-578.

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6付研，王旭東，袁小麗，等.2003年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會華法林治療指南概要[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2003,5(5):380-383.

The research progress of TCM injections with Warfarin drug interactions

(LILe,CHENGXin,WANGJingjing.MedicaladministrationdepartmentoffirstaffiliatedhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650032,China.)

【Abstract】Warfarin is a widely used in the clinic oral anticoagulant.Chinese native medicine preparations,such as Red-spotted Stonecrop,Ginkgo,Chinese Goldthread,Ginseng and other traditional Chinese medicine injection were widely used.The traditional Chinease medicine injections can increase or decrease the anticoagulant effect of warfarin.In geriatrics,many drugs in elderly patients with potential safety hazard,probably generate drug related issues such as adverse drug reactions,drug interactions,and drug-induced diseases.This paper retrospectively analyzed the related research of traditional Chinese medicine injection commonly used with warfarin interaction.Mainly discuss the clinical research of traditional Chinese medicine injections how to influence warfarin function results of experimental study,under the background of clinical practice of traditional Chinese medicine still an important part in our country,help and guidance for the geriatrics physician fully consider the traditional Chinese medicine influence of warfarin anticoagulation effect,improve the drug efficacy and reduce adverse drug reactions,let the elderly patients get the maximum benefit in the process of diagnosis and treatments.

【Key words】traditional Chinese medicine injections, warfarin, drug interactions

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科650032

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.03.029

收稿日期：2016-3-16