段芳芳 張 滕 姚新生

(遵義醫(yī)學(xué)院免疫教研室貴州省免疫學(xué)研究生教育創(chuàng)新基地，遵義563000)

非專職淋巴組織部位T細(xì)胞亞群研究進(jìn)展①

段芳芳 張 滕 姚新生

(遵義醫(yī)學(xué)院免疫教研室貴州省免疫學(xué)研究生教育創(chuàng)新基地，遵義563000)

近年來隨著免疫學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床多學(xué)科合作的進(jìn)展，以及細(xì)胞、分子研究領(lǐng)域多項(xiàng)技術(shù)的革新，越來越多的臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肝臟、肺臟、小腸組織、扁桃體、皮膚、腫瘤部位等非專職淋巴組織中存在著獨(dú)特的T 細(xì)胞亞群和相關(guān)分子，其來源、分化、克隆/寡克隆增殖等生物學(xué)特性同機(jī)體“專職免疫組織/器官”的全身循環(huán)免疫系統(tǒng)之間，既有著顯著的區(qū)別，又保持一定的聯(lián)系?！皩Ｂ毭庖呓M織/器官”即傳統(tǒng)的免疫系統(tǒng)，主要指骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)，其在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。非專職淋巴組織指肝臟、肺、腸、扁桃體、皮膚以及一些獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和微環(huán)境等組織部位，這些組織部位中不同的T細(xì)胞亞群是受到所在的“免疫微環(huán)境”中特定的免疫原(抗原)的誘導(dǎo)/趨化而表現(xiàn)出不同的表型和功能。免疫微環(huán)境一般是指人或動(dòng)物免疫系統(tǒng)中免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及所分泌的活性介質(zhì)等共同構(gòu)成的內(nèi)環(huán)境，可直接或間接地影響多種疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展；免疫原又稱作抗原，具有免疫原性和免疫反應(yīng)性，是免疫系統(tǒng)識(shí)別、耐受的靶標(biāo)；它們?cè)赥細(xì)胞亞群參與免疫應(yīng)答、免疫耐受過程中起到重要作用[1-3]。本文分為兩方面將目前非專職淋巴組織部位T細(xì)胞亞群的研究進(jìn)展綜述如下。

1 T細(xì)胞的分類

T細(xì)胞是高度異質(zhì)性群體，根據(jù)T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)類型及功能特點(diǎn)，分為不同亞群。根據(jù)活化階段，可將T細(xì)胞分為初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞；根據(jù)組成TCR肽鏈的不同，T細(xì)胞可分為表達(dá)TCRαβ的T細(xì)胞和TCRγδ的T細(xì)胞，分別簡(jiǎn)稱αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞；根據(jù)表達(dá)CD4 和CD8 分子與否，T細(xì)胞分為CD4+T和CD8+T細(xì)胞；而根據(jù)功能不同，T細(xì)胞分為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)、輔助性T細(xì)胞(helper T lymphocyte,Th)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic T cell CTL)。根據(jù)誘導(dǎo)條件，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄分子、效應(yīng)分子及生物學(xué)功能的差異，又將Th細(xì)胞分為Th1、Th2、Th17、Th9、Th22和Tfh細(xì)胞等。在分化發(fā)育的早期，Th細(xì)胞和Treg細(xì)胞在生理性或病理性環(huán)境因素的誘導(dǎo)下可相互轉(zhuǎn)化；而在分化發(fā)育晚期，Th細(xì)胞和Treg細(xì)胞則分化為確切的功能性亞群。隨著研究的進(jìn)展，T細(xì)胞的亞群及其在免疫應(yīng)答中的重要作用逐步被發(fā)現(xiàn)，人們認(rèn)識(shí)到T細(xì)胞亞群在不同分化階段、不同部位以及在不同的病理過程中發(fā)揮著不同的作用，并且相互調(diào)節(jié)甚至相互轉(zhuǎn)化，參與機(jī)體免疫應(yīng)答的精細(xì)調(diào)控[1]。

2 非專職淋巴組織部位T細(xì)胞亞群及功能

以往研究表明T淋巴細(xì)胞的激活發(fā)生在淋巴組織中，產(chǎn)生功能多樣化T效應(yīng)細(xì)胞亞群,并且有遷移到多個(gè)組織的能力[4]。2011年，Casey等[5]證明，CD4+T細(xì)胞是組織部位最豐富的亞群，CD4+效應(yīng)記憶T細(xì)胞在黏膜組織中普遍存在，并作為中樞記憶亞群積累在淋巴組織中。CD8+T細(xì)胞分布在人群黏膜組織和脾臟的優(yōu)勢(shì)效應(yīng)記憶中，在循環(huán)中作為終端效應(yīng)細(xì)胞，并在淋巴組織中維持初始細(xì)胞狀態(tài)。研究顯示，在小鼠體內(nèi)已經(jīng)揭示組織內(nèi)在的記憶CD4+和CD8+T細(xì)胞在肺和皮膚中特異性病原體的保護(hù)性免疫扮演了一個(gè)重要的角色，這些黏膜部位如肺、腸包含組織保留的記憶不循環(huán) ，提示了記憶T細(xì)胞的重要性[6]。記憶T細(xì)胞是由多個(gè)亞群的遷移能力和組織駐留組成的，包括中樞記憶細(xì)胞(TCM)在循環(huán)和淋巴部位，記憶效應(yīng)T細(xì)胞(TEM)通過血液和外周部位循環(huán)[7]，以及最近發(fā)現(xiàn)的駐留記憶T細(xì)胞亞群(TRM)保留在一些組織中如肺、腸、皮膚、肝和生殖道黏膜[6,8-11]。這些亞群有特定的角色在保持免疫，識(shí)別記憶的生存和維護(hù)，因此，設(shè)計(jì)有效的方法以促進(jìn)人類永久的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力是重要的。

2.1 肝臟中的T細(xì)胞亞群 肝臟是一種具有先天免疫功能的器官，淋巴細(xì)胞在肝臟中具有一個(gè)獨(dú)特的成分，其天然免疫細(xì)胞含量是其他臟器的5～10 倍，尤其是自然殺傷細(xì)胞(NK)、NK 樣T 細(xì)胞(NKT)、表達(dá)TCRγ和δ鏈的T 細(xì)胞(γδT)等免疫淋巴細(xì)胞占肝臟淋巴細(xì)胞總數(shù)的60%以上，而經(jīng)典的獲得性免疫細(xì)胞(T 細(xì)胞和B細(xì)胞)比例僅約為35%左右。肝臟天然免疫細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)存在,不僅維持肝臟微環(huán)境的自身穩(wěn)定，在宿主防御、肝損傷和修復(fù)中都發(fā)揮著重要的作用，而且對(duì)入侵微生物和腫瘤的轉(zhuǎn)化也有重要的作用[12,13]。Wang等[14]在乙型肝炎病毒相關(guān)肝纖維化患者中發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞在乙型肝炎病毒(HBV)感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一方面，CD4+T細(xì)胞通過輔助細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞大大影響HBV的清除。另一方面，CD4+T細(xì)胞通過促炎癥和促纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展[15]。CD4+T細(xì)胞功能性亞群中，Th1細(xì)胞產(chǎn)生高水平的干擾素(IFN-γ)，這有助于建立一個(gè)高效、特異性抗病毒免疫反應(yīng)和減輕組織纖維化。Th2細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素IL-4、IL-5和IL-13，能夠抑制Th1細(xì)胞，導(dǎo)致HBV持續(xù)復(fù)制與慢性肝臟免疫病理，并直接參與纖維化[16-18]。如今，新發(fā)現(xiàn)的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群的作用被廣泛認(rèn)可并應(yīng)用于慢性乙型肝炎和肝纖維化等肝臟疾病的研究進(jìn)展中，為肝臟疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

2.2 肺臟中的T細(xì)胞亞群 肺組織中匯集著特異的T 細(xì)胞亞群,包括在其他器官組織中比例很低的γδT細(xì)胞、Th 細(xì)胞、Treg細(xì)胞、和αβT細(xì)胞[19,20]。而Th2 細(xì)胞是肺黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分，當(dāng)Th2功能發(fā)生異常時(shí)，也參與哮喘等Ⅰ型超敏反應(yīng)發(fā)生；Th17和Treg活動(dòng)的一個(gè)標(biāo)志是作為Th17型細(xì)胞因子可誘導(dǎo)炎癥和纖維化[1]。Purwar等發(fā)現(xiàn)，人類肺組織有著超過10億T細(xì)胞，多數(shù)為效應(yīng)記憶T細(xì)胞，少數(shù)為中樞記憶T細(xì)胞和Treg細(xì)胞，肺T細(xì)胞有著多樣的T細(xì)胞受體庫，能分泌IL-17、IL-4、IFN-γ、TNF-α,并且肺組織中大量觀察到流感特異性TRM細(xì)胞。然而，血液中含有極少的流感特異性T細(xì)胞而皮膚中未檢測(cè)出特定的流感TRM細(xì)胞，由此說明肺組織中有種不同于血液中效應(yīng)記憶T細(xì)胞分化和應(yīng)答流感病毒的功能。另有研究表明，慢性阻塞性肺疾病 (Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者T細(xì)胞各亞群之間的關(guān)系被打亂，Th17、Treg 與Th1、Th2 細(xì)胞亞群之間的免疫失衡可能參與了COPD 的氣道炎癥及肺組織損傷的發(fā)生機(jī)制[21]?？偠灾?，T細(xì)胞亞群很可能參與了肺部的免疫調(diào)節(jié)和防御,機(jī)制還不清楚，仍待進(jìn)一步研究。

2.3 小腸黏膜淋巴組織中的T細(xì)胞亞群 腸上皮細(xì)胞及相關(guān)的固有層中含有大量的T細(xì)胞，效應(yīng)T細(xì)胞也主要存在于黏膜上皮及黏膜固有層兩個(gè)部位，在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和抵抗腸道病原菌起重要作用[1]。Hovhannisyan等[22]在炎癥性腸病患者的小腸黏膜微環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)一群Foxp3(+)并能產(chǎn)生IL-17的Treg細(xì)胞，提示特殊的微環(huán)境可能引發(fā)了腸道炎癥部位Th17和Treg細(xì)胞的分化平衡。2015年，Michael等[23]發(fā)現(xiàn)由于腸道內(nèi)炎癥微環(huán)境發(fā)生改變，組織中的記憶性CD8+T細(xì)胞分化為兩種不同的細(xì)胞：一類CD103+CD8+T細(xì)胞，散在于組織中，另一類是CD103-CD8+T細(xì)胞，存在于細(xì)菌感染部位，表明T細(xì)胞亞群在控制腸道感染方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。在人的所有生命階段，發(fā)現(xiàn)在腸道中CD69+TEM的比例最高，這表明相比于淋巴部位，TEM可能更容易產(chǎn)生和/或穩(wěn)定的維持在黏膜中。共表達(dá)CD69和CD103 CD8+TEM在黏膜中而不是淋巴組織，進(jìn)一步證實(shí)了CD8+TEM在這些組織中占主導(dǎo)地位[24]。以上提示了T細(xì)胞亞群在腸道黏膜組織中發(fā)揮著抗感染作用，抵御腸道病原微生物感染，維持黏膜上皮組織的穩(wěn)態(tài)和局部的免疫平衡。

2.4 扁桃體中的T細(xì)胞亞群 扁桃體是重要的外周免疫器官之一，含有大量的淋巴組織，具有重要的生理功能[25]。扁桃體能夠獲取微生物信息、產(chǎn)生信使淋巴細(xì)胞和抗體，動(dòng)員全身的防御功能，這些均有賴于CD4 和CD8 分子的共同調(diào)節(jié)作用[26]。有研究顯示，慢性扁桃體炎使外周血CD4+T細(xì)胞減少,CD4+/CD8+降低,T 細(xì)胞免疫系統(tǒng)功能失衡。由于長(zhǎng)期慢性炎癥刺激,CD4+CD45RA+T 細(xì)胞因過度活化而減少,CD4+CD45RO+T 細(xì)胞增加,從而影響到CD4+T 細(xì)胞亞群之間的平衡。這說明慢性扁桃體炎患者使機(jī)體初始T 細(xì)胞減少,記憶性T 細(xì)胞增加，T 細(xì)胞活化/抑制失衡,免疫平衡紊亂,機(jī)體抗病能力下降,慢性炎癥呈記憶性遷延不愈,T 細(xì)胞凋亡增加[27]。另一項(xiàng)研究表明，慢性扁桃體炎患者扁桃體組織中會(huì)出現(xiàn)炎性介質(zhì)如IL-4和IL-5的表達(dá)水平增高， 而且這種高表達(dá)主要存在于扁桃體的免疫功能區(qū)[28]。綜上所述,T細(xì)胞亞群在扁桃體中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而扁桃體作為一個(gè)淋巴組織,在人體的局部免疫中尤為重要。

2.5 皮膚黏膜中的T細(xì)胞亞群 皮膚黏膜是含有免疫細(xì)胞豐富的組織，有大量的記憶T細(xì)胞，它類似于其他組織駐留記憶T細(xì)胞，能夠在原位迅速的響應(yīng)抗原的挑戰(zhàn)[29]。以往多項(xiàng)研究表明，T細(xì)胞亞群在皮膚中扮演重要的角色，保護(hù)性的記憶T細(xì)胞不僅駐留于外周血和淋巴結(jié)中，也發(fā)現(xiàn)存在于皮膚中。Jiang等[30]在局部vaccinia virus(VACA)皮膚感染中，發(fā)現(xiàn)皮膚中產(chǎn)生的非循環(huán)效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞，比循環(huán)效應(yīng)記憶T細(xì)胞更能在皮膚的再次感染中提供快速和長(zhǎng)效保護(hù)作用。另有研究表明，CD4+T細(xì)胞的活化是硬皮病發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵因素，因?yàn)榛罨腡細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥、血管損傷和皮膚纖維化[31]。在人的接觸性皮炎皮膚組織中發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞是參與皮膚炎癥的重要T細(xì)胞亞群，而IL-17缺陷小鼠的接觸性皮炎明顯減輕支持了上述結(jié)論。Eyerich等在炎癥性皮膚病患者表皮浸潤(rùn)的Th細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了Th22，該細(xì)胞分布在皮膚的表皮層，主要分泌IL-22和TNF-α產(chǎn)生與組織修復(fù)與重構(gòu)相關(guān)的分子，通過IL-22和TNF-α誘導(dǎo)表皮角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)一系列參與先天免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的分子，這些分子參與皮膚炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，因而有望在未來治療慢性感染性皮膚疾病并提供新的靶點(diǎn)[32]。這些發(fā)現(xiàn)有重要的意義，為我們理解的保護(hù)性免疫記憶和T細(xì)胞在皮膚中發(fā)揮的重要作用進(jìn)一步闡述，并有望提出新的疫苗和治療策略。

2.6 腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞亞群 腫瘤局部T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的相互作用研究，一直是機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答和腫瘤免疫逃逸的核心內(nèi)容，腫瘤原發(fā)、轉(zhuǎn)移部位組織形成的獨(dú)特微環(huán)境，在抑制機(jī)體免疫應(yīng)答從而使腫瘤細(xì)胞逃逸免疫細(xì)胞殺傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其主要機(jī)制與腫瘤微環(huán)境中特殊的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)密切相關(guān)，特別是腫瘤部位的Treg能干擾殺傷性的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞包括很大一部分腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)他們?cè)谀[瘤免疫監(jiān)視中可能發(fā)揮重要作用。腫瘤特異性抗原CD4+T細(xì)胞具有不同功能的活動(dòng)已經(jīng)在癌癥病人的血液中被發(fā)現(xiàn)，并且不同的CD4+T細(xì)胞亞群已在腫瘤部位確定通過特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)及分泌型細(xì)胞因子的表達(dá)。重要的是，根據(jù)不同的亞群，CD4+T細(xì)胞可發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤功能[33]。最近，新定義的CD4+T細(xì)胞亞群進(jìn)行了研究：Th22細(xì)胞數(shù)量增加被發(fā)現(xiàn)在惡性胸腔積液[34]和胃癌[35]、肝細(xì)胞癌[36]、胰腺癌[37]中，其存在與預(yù)后不良相關(guān)。2015年，Huang等[38]在大腸癌微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了Th22細(xì)胞并且Th22細(xì)胞在腫瘤部位聚集，這可能與腫瘤微環(huán)境分泌趨化因子的作用有關(guān)。Th9細(xì)胞在黑色素瘤小鼠模型中促進(jìn)抗腫瘤免疫的研究，而在人類腫瘤性疾病Th9細(xì)胞清除作用的證據(jù)仍然缺乏[39]。有報(bào)道顯示一個(gè)強(qiáng)大的淋巴細(xì)胞在不同的腫瘤組織中與良好的臨床結(jié)果有關(guān)。腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞可通過抑制CD8+T細(xì)胞，CD4+CD25-T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和B細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而成為參與腫瘤免疫逃逸過程中的關(guān)鍵成分之一。最近在癌癥免疫治療建立在靶細(xì)胞單克隆抗體的臨床應(yīng)用—免疫檢查點(diǎn)，如PD-1[40]和CTLA4[41]，針對(duì)Treg細(xì)胞的PD-1、CTLA4靶點(diǎn)的腫瘤免疫生物治療獲得較好的臨床療效，明確表達(dá)證實(shí)了一個(gè)有效的細(xì)胞激活對(duì)于有效抗腫瘤反應(yīng)的需求。CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞從根本上能夠識(shí)別腫瘤抗原并激活他們的效應(yīng)程序，即使在轉(zhuǎn)化組織[42]。Kim等[43]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤部位組織和外周血Foxp3(+)Tregs 數(shù)量比例不同，乳腺癌預(yù)后同F(xiàn)oxp3(+)Tregs 和效應(yīng)T 細(xì)胞的比率密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中，CD4+CD25highGITR+CD127-/lowTregs和CD4+CD25lowGITR+CD127+Tregs 均高于無腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，提示Tregs在乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用[44]。當(dāng)前，腫瘤微環(huán)境對(duì)Tregs誘導(dǎo)、活化作用，腫瘤局部區(qū)域組織和全身免疫循環(huán)Tregs之間的區(qū)別和聯(lián)系等沒有完全被闡明，了解T細(xì)胞亞群尤其是Tregs在腫瘤微環(huán)境中的作用和調(diào)控機(jī)制可能會(huì)對(duì)腫瘤患者提供新的免疫治療策略。

3 結(jié)語與展望

綜上所述,T淋巴細(xì)胞在適應(yīng)性免疫應(yīng)答和免疫應(yīng)答的精確調(diào)控過程中發(fā)揮著重要作用。近年來，在人和小鼠的多個(gè)非專職淋巴組織中的特殊應(yīng)答T細(xì)胞亞群的研究中。其來源、效應(yīng)等取得新的進(jìn)展，T細(xì)胞亞群在腫瘤、病毒感染和多種免疫疾病中的作用及其功能的調(diào)節(jié)被一一闡述，為疾病的免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)，對(duì)臨床疾病及發(fā)現(xiàn)新的應(yīng)用策略有重大意義。然而，人類T細(xì)胞亞群的發(fā)展和維護(hù)機(jī)制還未完全清楚，需要更進(jìn)一步的研究。

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[收稿2016-04-21 修回2016-05-25]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.031

段芳芳(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫研究，E-mail：517897210@qq.com。

及指導(dǎo)教師：姚新生(1969年-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事分子、腫瘤免疫研究，E-mail：immunology@126.com。

R392.12

A

1000-484X(2016)12-1862-05

①本文為教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(NCET-10-0095)。