冒慧敏，劉劍剛，趙福海，史大卓，劉秀華

( 1．北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京　100029;2．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病研究所，北京　100091; 3．中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，北京　100853)

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莪術(shù)提取物調(diào)控支架后再狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖的研究進(jìn)展

冒慧敏1，2，劉劍剛2，趙福海2，史大卓2，劉秀華3

( 1．北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京100029;2．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病研究所，北京100091; 3．中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，北京100853)

中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào): R-05; R284．1; R322．12; R322．74; R329. 24; R543. 302. 2

摘要:血管平滑肌細(xì)胞( vascular smooth muscle cells，VSMCs)異常增殖是支架后再狹窄( in-stent restenosis，ISR)的主要病理過(guò)程。近年來(lái)研究表明，莪術(shù)提取物具有抑制VSMCs增殖，進(jìn)而抑制支架后再狹窄的作用，其發(fā)揮作用的有效成分主要有姜黃素和β-欖香烯，其可能的機(jī)制與抑制血紅素氧合酶-1 ( hemeoxygenase-1，HO-1)表達(dá)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶( extracellular signal-regulated kinase，ERK) MAPK、Akt信號(hào)通路，阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān)。該文就近年來(lái)莪術(shù)提取物調(diào)控支架后再狹窄VSMCs增殖的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞:支架后再狹窄;血管平滑肌細(xì)胞;莪術(shù);增殖;分子機(jī)制;姜黃素

史大卓( 1960－)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向:中西醫(yī)結(jié)合心血管病，通訊作者，E-mail: shidazhuo@ 126．com;

劉秀華( 1957－)，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向:病理與病理生理學(xué)，通訊作者，E-mail: xiuhualiu98@ 163．com

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)( percutaneous coronary intervention，PCI)作為血運(yùn)重建的有效方法之一，目前已經(jīng)成為治療冠心病的主要手段。然而，目前PCI術(shù)后會(huì)面臨兩個(gè)臨床問(wèn)題，一是支架內(nèi)再狹窄( in-stent restenosis，ISR)，二是支架內(nèi)血栓的形成。藥物洗脫支架( drug-eluting stent，DES)的問(wèn)世被譽(yù)為介入心臟病學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，可以明顯降低ISR發(fā)生率［1］。血管平滑肌細(xì)胞( vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖在ISR發(fā)生中發(fā)揮重要作用。因而，抑制VSMCs增殖成為防治ISR的新靶點(diǎn)。近年來(lái)研究表明，莪術(shù)提取物具有抑制VSMCs增殖的作用，本文就近年來(lái)莪術(shù)提取物調(diào)控支架后再狹窄VSMCs增殖的研究進(jìn)展作一綜述。

1　血管平滑肌細(xì)胞增殖與支架后再狹窄

藥物洗脫支架問(wèn)世之前，ISR發(fā)生率約為30%，然而DES應(yīng)用后，仍存在7%～13%的再狹窄率［1］。如何防止再狹窄的發(fā)生，成為血管介入治療的難題。ISR發(fā)生發(fā)展的機(jī)制主要包括:血小板的聚集、生長(zhǎng)因子的釋放、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、VSMCs增殖和遷移、細(xì)胞外基質(zhì)重塑。其中，VSMCs異常增殖是ISR發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。VSMCs有收縮型和合成型兩種類(lèi)型。生理狀態(tài)下，血管中層平滑肌細(xì)胞為收縮型，以維持血管壁的張力。血管損傷后，在細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的刺激下，VSMCs由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，表現(xiàn)為復(fù)制能力增強(qiáng)，造成VSMCs異常增殖、向內(nèi)膜下遷移等病理改變，最終導(dǎo)致ISR的發(fā)生［2］。刺激ISR VSMCs增殖的細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子主要包括:血小板源性生長(zhǎng)因子( platelet-derived growth factor，PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子( insulin-like growth factor，IGF)、血管緊張素Ⅱ( angiotensinⅡ，AngⅡ)和炎癥因子如白細(xì)胞介素( interleukin，IL)等［3］。

細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子刺激VSMCs后，通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致VSMCs增殖。參與VSMCs增殖的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路主要有: ( 1)絲裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase，MAPKs)信號(hào)通路，其下游主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶( extracellular signal-regulated kinase，ERK) -MAPK、p38-MAPK、c-Jun氨基末端激酶( JNK) -MAPK三個(gè)途徑; ( 2)環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A ( cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A，cAMP-PKA)信號(hào)通路; ( 3)蛋白激酶C ( Protein kinase C，PKC)信號(hào)通路［4］。

此外，研究表明，多種microRNA ( miRNAs)在VSMCs表達(dá)，并參與調(diào)控ISR平滑肌細(xì)胞增殖，如miRNA-143、miRNA-145［5］、miRNA-1［6］、miRNA-126［7］等。

值得注意的是，VSMCs增殖也是動(dòng)脈粥樣硬化( arteriosclerosis，AS)、高血壓等疾病的重要病理改變。與ISR不同的是，AS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，除了內(nèi)皮細(xì)胞損傷后引起的細(xì)胞因子(如PDGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血栓素A2等)釋放外，血液中增高的脂質(zhì)如極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白等經(jīng)氧化修飾后，亦可使VSMCs增殖。而在高血壓發(fā)病過(guò)程中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)( renin-angiotensin system，RAS)發(fā)揮重要作用，其中AngⅡ具有血管收縮作用，其促進(jìn)VSMCs增殖的作用在高血壓發(fā)病過(guò)程中尤為重要。

2　莪術(shù)提取物調(diào)控支架后再狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖的研究進(jìn)展

2．1莪術(shù)主要化學(xué)成分及藥理作用中藥莪術(shù)為姜黃科姜黃屬多年生草本植物蓬莪術(shù)( Curcuma phaeocaulis Val)、廣西莪術(shù)( C．kwangsiensis S．G．Lee et C．F．Liang)、溫郁金( Curcuma wenyujing Y．H．Chen et C．Ling)的干燥根莖，性溫，味辛、苦，歸肝、脾經(jīng)，具有行氣破血、消積止痛的功效，是臨床上常用的活血化瘀中藥。莪術(shù)的主要活性成分為揮發(fā)油和姜黃素類(lèi)( curcuminoid)。目前，已從莪術(shù)油中提取出50余種成分，主要為莪術(shù)醇( curcumenol)、莪術(shù)二酮( curdione)、β-欖香烯(β-elemene)、吉瑪酮( germacrone)以及倍半萜類(lèi)化合物［8］。姜黃素類(lèi)化學(xué)成分主要包括姜黃素( curcumin)、去甲氧基姜黃素( demethoxycurcumin)及雙去甲氧基姜黃素( bisdemethoxycurcumin)［9］。

基礎(chǔ)研究表明，莪術(shù)提取物作用的分子靶點(diǎn)種類(lèi)繁多，包括轉(zhuǎn)錄因子、生長(zhǎng)因子及其受體、調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡的基因、酶類(lèi)等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，莪術(shù)提取物具有多重藥理作用，如抗炎、降脂、抗氧化、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抗血栓形成、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等［10］。近年來(lái)，莪術(shù)提取物預(yù)防支架后再狹窄的作用得到廣泛的關(guān)注，其重要的機(jī)制是抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖［11］。

2．2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

2．2．1莪術(shù)油類(lèi)趙軍禮等［12］將裸金屬支架、聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅涂層支架、莪術(shù)油涂層洗脫支架隨機(jī)植入犬冠狀動(dòng)脈回旋支或前降支，術(shù)后4周分析支架段血管組織形態(tài)學(xué)變化。光鏡下觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，各組支架段血管內(nèi)膜均有不同程度的增厚，而莪術(shù)油組內(nèi)膜最薄;形態(tài)學(xué)分析結(jié)果顯示，術(shù)后4周莪術(shù)油組平均新生內(nèi)膜厚度、新生內(nèi)膜面積、管腔面積狹窄率均明顯小于裸金屬支架組和單涂層組。新生內(nèi)膜主要由VSMCs構(gòu)成，該研究結(jié)果提示，莪術(shù)油可能通過(guò)抑制VSMCs增殖，從而抑制冠狀動(dòng)脈支架后內(nèi)膜增生。Zhao等［13］以球囊損傷小型豬建立支架后再狹窄模型，隨機(jī)分為莪術(shù)組分涂層支架( ZES)組、雷帕霉素涂層支架( SES)組以及裸金屬支架( BMS)組。與BMS組相比，術(shù)后30 d及90 d ZES組、SES組平均管腔面積、管腔直徑均明顯大于BMS組，ZES組與SES組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ZES具有良好的抑制內(nèi)膜增生的作用，其效果與SES類(lèi)似，其機(jī)制可能與抑制VSMCs增殖相關(guān)。Wu等［14］觀(guān)察腹腔注射β-欖香烯( 40 mg·kg－1·d－1)對(duì)大鼠頸動(dòng)脈血管球囊損傷后內(nèi)膜增生的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，處理14 d后，與模型組相比，腹腔注射β-欖香烯組新生內(nèi)膜面積減小，管腔面積增大，內(nèi)膜/中膜比值減少，提示β-欖香烯在預(yù)防內(nèi)膜增生和ISR方面具有潛在價(jià)值。

2．2．2姜黃素類(lèi)Jang等［15］觀(guān)察不同濃度姜黃素( 50 μg，500 μg)涂層支架( curcumin-coated stents，CCS)預(yù)防兔髂動(dòng)脈再狹窄的效果，研究發(fā)現(xiàn)低劑量組藥物僅持續(xù)釋放3 d，而高劑量組姜黃素可持續(xù)釋放達(dá)21 d，且CCS以濃度依賴(lài)方式抑制兔髂動(dòng)脈新生內(nèi)膜形成。4周后取支架處髂動(dòng)脈進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析，結(jié)果顯示，與裸金屬支架組相比，CCS組內(nèi)膜橫切面面積、再狹窄率明顯降低，管腔面積增大;免疫組化結(jié)果顯示，與裸金屬支架組相比，高劑量CCS組增殖細(xì)胞核抗原( proliferating cell nuclear antigen，PCNA)陽(yáng)性細(xì)胞明顯減少。PCNA是真核細(xì)胞DNA聚合酶δ的推動(dòng)因子，協(xié)調(diào)DNA復(fù)制過(guò)程，是細(xì)胞異常增殖的重要標(biāo)志［16］。該研究結(jié)果提示高劑量CCS可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。Yang等［17］建立大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型，并向損傷動(dòng)脈周?chē)o予含72 μg姜黃素的pluronic gel溶液200 μL，以含二甲基亞砜( dimethyl sulfoxide，DMSO)的pluronic gel溶液作為溶劑對(duì)照。損傷后14 d，取病變處血管用于HE染色及免疫組化分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與溶劑對(duì)照組相比，姜黃素組內(nèi)膜與中膜比值明顯下降(約40%)，且PCNA染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯減少，提示姜黃素可通過(guò)抑制VSMCs增殖，抑制新生內(nèi)膜形成。

2．3細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

2．3．1莪術(shù)油類(lèi)筆者以［“莪術(shù)”or“莪術(shù)油”or“莪術(shù)二酮”or“莪術(shù)醇”or“吉馬酮”or“倍半萜”or“β-欖香烯”］AND“血管平滑肌細(xì)胞”為檢索式，檢索CNKI、萬(wàn)方、維普、pubmed等常用電子檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)果顯示，研究莪術(shù)油類(lèi)化合物抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的研究?jī)H1篇，選用的藥物為β-欖香烯。該研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度( 5～100 mg· L－1)的β-欖香烯在24～72 h范圍內(nèi)，可劑量依賴(lài)性抑制VSMCs增殖，并能誘導(dǎo)其凋亡。40 mg·L－1β-欖香烯作用于VSMCs 48 h，對(duì)細(xì)胞增殖的抑制率達(dá)46. 71%［14］。

2．3．2姜黃素類(lèi)縱觀(guān)近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)姜黃素類(lèi)化合物抑制VSMCs增殖作用的研究較多。王天紅等［18］觀(guān)察不同濃度姜黃素抑制大鼠VSMCs增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯的作用。四甲基偶氮唑鹽( methyl thiazoliltetracolium，MTT)結(jié)果顯示，不同濃度姜黃素( 7. 5～120 μmol·L－1)在24～72 h范圍內(nèi)，可濃度時(shí)間依賴(lài)性抑制VSMCs增殖。30 μmol ·L－1以上濃度姜黃素可明顯抑制VSMCs周期進(jìn)程，使S期及G2/M期細(xì)胞數(shù)減少，G0/G1期增加; 30 μmol·L－1姜黃素處理VSMCs 12 h后，細(xì)胞周期蛋白D1( cyclin D1)表達(dá)開(kāi)始下降，且隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)，其表達(dá)呈時(shí)間依賴(lài)性降低，而p21waf1/cip1隨作用時(shí)間的延長(zhǎng)，其表達(dá)上調(diào)。該研究提示，姜黃素具有明顯的抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，使細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，可上調(diào)G1期細(xì)胞周期蛋白cyclin D1的蛋白表達(dá)，同時(shí)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制蛋白p21表達(dá)。Hua等［19］比較了姜黃素和雙去甲氧基姜黃素抑制VSMCs增殖的效果。用不同濃度的姜黃素和雙去甲氧基姜黃素處理經(jīng)PDGF-BB ( 10 μg·L－1)刺激的大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，采用H3-胸腺嘧啶核苷參入法( H3-TdR)檢測(cè)細(xì)胞增殖情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，濃度為1、10、25 μmol·L－1時(shí)，雙去甲氧基姜黃素抑制增殖的作用明顯強(qiáng)于姜黃素，且抑制PDGFβ、Akt、ERK磷酸化的作用也優(yōu)于姜黃素，而兩者抑制活性氧( reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生的作用相近。

2．4莪術(shù)提取物調(diào)控支架后再狹窄VSMCs增殖的機(jī)制

Yang等［17］用PDGF-BB誘導(dǎo)大鼠VSMCs增殖，并探討姜黃素對(duì)VSMCs增殖的抑制作用。Western blot結(jié)果顯示，姜黃素可抑制PDGF-BB引起的ERK1/2、Akt磷酸化，而對(duì)PDGF受體的表達(dá)無(wú)影響;受體結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果表明，姜黃素可抑制PDGF-BB與VSMCs細(xì)胞膜表面PDGF受體的結(jié)合。該研究結(jié)果提示姜黃素可能是通過(guò)抑制PDGF-BB與PDGF受體的結(jié)合，抑制信號(hào)通路下游ERK1/2、Akt磷酸化，從而發(fā)揮抑制VSMCs增殖的作用。

鐘毅等［20］發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制氧化型低密度脂蛋白( oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)血紅素氧合酶-1 ( hemeoxygenase-1，HO-1)蛋白表達(dá)，并降低PCNA蛋白表達(dá)，該作用呈現(xiàn)濃度依賴(lài)性。以HO-1抑制劑ZnPPⅣ和姜黃素共同處理ox-LDL誘導(dǎo)增殖的VSMCs，發(fā)現(xiàn)ZnPPⅣ可抵消姜黃素抑制VSMCs增殖的作用。HO-1是血紅素降解的起始酶和限速酶，可通過(guò)降解血紅素產(chǎn)生一氧化碳( carbon monoxide，CO)、膽綠素和鐵離子，CO和膽色素可通過(guò)調(diào)節(jié)VSMCs增殖和遷移發(fā)揮保護(hù)受損血管的作用［21］。該研究結(jié)果提示，姜黃素抑制VSMCs增殖的機(jī)制可能與上調(diào)HO-1的表達(dá)，下調(diào)PCNA蛋白的表達(dá)相關(guān)。

近期有研究表明［22］，姜黃素抑制細(xì)胞增殖的作用可能與蛋白質(zhì)羧基化、DNA氧化損傷以及核仁活動(dòng)(核仁大小及數(shù)量、核蛋白水平和定位等)異常相關(guān)。姜黃素干預(yù)VSMCs后，核仁內(nèi)活動(dòng)發(fā)生一系列變化:①SIRT7表達(dá)下調(diào)和核糖體RNA ( rRNA)啟動(dòng)子異常甲基化導(dǎo)致rRNA合成受阻;②核蛋白表達(dá)水平及定位受到影響:羧基化蛋白可在核質(zhì)和胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，8-羥基鳥(niǎo)腺嘌呤水平升高提示DNA單鏈斷裂，且核蛋白均轉(zhuǎn)位至核質(zhì)或胞質(zhì);③轉(zhuǎn)位的核蛋白抑制MDM2表達(dá)，從而導(dǎo)致p53在核內(nèi)堆積。沉積的p53可促進(jìn)靶蛋白的表達(dá)，如細(xì)胞周期抑制因子p21，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，抑制VSMCs增殖。該研究進(jìn)一步闡明了姜黃素抑制VSMCs增殖的分子機(jī)制，為姜黃素在心血管疾病的應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。

3　結(jié)語(yǔ)

VSMCs 增殖是ISR發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。因而，抑制VSMCs對(duì)防治ISR具有重要意義。研究顯示，莪術(shù)提取物具有抑制VSMCs增殖的作用。該類(lèi)研究ISR動(dòng)物模型以球囊損傷為主，給藥途徑主要有藥物涂層支架緩慢釋放及腹腔注射給藥，而VSMCs增殖模型以ox-LDL及PDGF-BB為主。莪術(shù)提取物調(diào)控支架后再狹窄VSMCs增殖的機(jī)制可能與抑制HO-1表達(dá)、MAPK/ERK、Akt信號(hào)通路，阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān)?？v觀(guān)目前研究來(lái)看，仍存在以下幾個(gè)問(wèn)題: ( 1)莪術(shù)眾多提取物中，對(duì)姜黃素的研究較多，而其余提取物的抗ISR研究較少，其化學(xué)構(gòu)成和作用機(jī)制仍待我們進(jìn)一步探索; ( 2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)周期仍較短，最長(zhǎng)為90 d，因而莪術(shù)提取物抗ISR的遠(yuǎn)期效應(yīng)仍有待證實(shí); ( 3)莪術(shù)提取物作為涂層支架藥物使用，其質(zhì)量的穩(wěn)定性和安全性方面的研究仍缺乏。

綜上所述，莪術(shù)提取物在預(yù)防和治療ISR方面，展現(xiàn)出廣闊的前景，應(yīng)進(jìn)一步完善藥物的安全性和有效性研究。在此基礎(chǔ)上，可嘗試開(kāi)展臨床研究，以明確其作用機(jī)制和臨床效果，這對(duì)研制具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥涂層支架具有重要意義。

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Research progress on curcuma zedoary extracts inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation in pathological process of in-stent restenosis

MAO Hui-min1，2，LIU Jian-gang2，ZHAO Fu-hai2，SHI Da-zhuo2，LIU Xiu-hua3
( 1．Graduate School，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2．Cardivascular Diseases Center，Xiyuan Hospital，China Academy of ChineseMedical Sciences，Beijing 100091，China; 3．Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China)

Abstract:Vascular smooth muscle cells ( VSMCs) proliferation is the critical pathological process of in-stent restenosis ( ISR)．Recent researches indicate that the traditional Chinese medicine curcuma zedoary ( E’zhu) can inhibit VSMCs proliferation，with a potential value in preventing and treating ISR．The major active components of curcuma zedoary are curcuma and β-elemene．The underlying mechanisms involve the inhibition of hemeoxygenase-1 expression，blockade of extracellular signal-regulated kinase–MAPK and Akt pathways，and subsequent cell cycle arrest．This article reviews the recent progress on curcuma zedoary extracts regulating VSMCs proliferation in ISR．

Key words:in-stent restenosis; vascular smooth muscle cell; curcuma zedoary; proliferation; molecular mechanisms; curcumin

作者簡(jiǎn)介:冒慧敏( 1989－)，女，博士生，研究方向:中西醫(yī)結(jié)合心血管病，E-mail: maomolly@ sina．com;

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目( No 81473530) ;國(guó)家衛(wèi)生基金課題項(xiàng)目( No CMH200701110) ;中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院自主課題項(xiàng)目( No ZZ0708106)

收稿日期:2015－10－20，修回日期: 2015－12－05

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1001－1978( 2016) 01－0019－04

doi:10．3969/j．issn．1001－1978．2016．01．005