楊海光，方蓮花，杜冠華

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京　100050)

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芒果苷的藥理作用研究進(jìn)展

楊海光，方蓮花，杜冠華

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100050)

中國圖書分類號(hào): R-05; R282．71; R284．1; R285

摘要:芒果苷又稱知母寧、芒果素，主要存在于漆樹科和龍膽科植物中。因其是多酚酸類化合物，具有較強(qiáng)的抗氧化活性和多種藥理作用。近年來，國內(nèi)外大量研究報(bào)道芒果苷的各種藥理學(xué)活性，包括抗糖尿病及其并發(fā)癥、調(diào)節(jié)脂代謝異常、抗腫瘤、心血管保護(hù)、抗高尿酸血癥、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒、抗輻射、保肝、促進(jìn)骨骼發(fā)育、抗過敏和免疫調(diào)節(jié)等廣泛的藥理作用，具有進(jìn)一步研究和開發(fā)的可能性。該文對(duì)近年來國內(nèi)外芒果苷藥理學(xué)作用的研究進(jìn)展歸納、分析和總結(jié)，為進(jìn)一步的藥物研究和開發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞:芒果苷;藥理作用;抗氧化;抗糖尿病及其并發(fā)癥;脂代謝異常;抗腫瘤;心血管保護(hù);抗高尿酸血癥

方蓮花( 1963－)，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向:心腦血管藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，通訊作者，Tel: 010-63165313，E-mail: fanglh@ imm．a(chǎn)c．cn;

杜冠華( 1956－)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向:神經(jīng)藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，通訊作者，Tel: 010-63165184，E-mail: dugh@ imm．a(chǎn)c．cn

芒果苷( mangiferin，2-β-D-吡喃葡萄糖苷-1，3，6，7-四羥基-9H-氧雜蒽酮，1，3，6，7-Tetrahydroxyxanthone C2-β-D-glucoside)又稱知母寧、芒果素，主要從漆樹科和龍膽科植物的葉、莖、果實(shí)、樹皮中提取得到，也是中藥知母的主要活性成分。其結(jié)構(gòu)由氧雜蒽酮的苷元和1個(gè)葡萄糖以糖苷鍵的形式相連而成。近年來有大量的國內(nèi)外研究報(bào)道芒果苷的各種藥理學(xué)作用，本文針對(duì)芒果苷在抗糖尿病及其并發(fā)癥、調(diào)節(jié)脂代謝異常、心血管保護(hù)以及抗高尿酸血癥方面藥理學(xué)研究進(jìn)行歸納、分析和總結(jié)，為進(jìn)一步的藥物研究和開發(fā)提供參考。

1　抗糖尿病及其并發(fā)癥的作用

糖尿病是一種代謝性疾病。機(jī)體在長期高糖應(yīng)激下出現(xiàn)各種病理生理反應(yīng)，最終發(fā)展成糖尿病腎病、糖尿病血管病變等并發(fā)癥。芒果苷作為中藥提取的單體化合物，具有直接降糖以及治療糖尿病并發(fā)癥的藥理作用。降糖是治療糖尿病并發(fā)癥的根本，因此考察芒果苷是否具有降糖活性尤為重要。早在1998年就有研究人員發(fā)現(xiàn)芒果苷及糖苷化合物對(duì)KK糖尿病小鼠具有降糖的藥理作用。近期文獻(xiàn)報(bào)道顯示，芒果苷通過提高胰島素細(xì)胞再生能力、胰島素水平、胰島素敏感性、葡萄糖利用率等機(jī)制發(fā)揮直接降糖作用。研究表明，灌胃40 mg·kg－1，連續(xù)30 d，可以降低糖尿病大鼠血糖、改善尿素、尿酸、尿肌酐水平［1］。高糖高脂與鏈尿佐菌素( STZ)聯(lián)用誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腹腔注射芒果苷20mg·kg－1，連續(xù)給藥28 d，可以恢復(fù)其胰島素敏感水平［2］。

芒果苷對(duì)糖尿病腎臟病變具有一定的治療作用。灌胃給予芒果苷40mg·kg－1，每天1次，連續(xù)給藥30 d，發(fā)現(xiàn)能夠減輕糖尿病大鼠體重、腎臟重量，降低血糖、血肌酐、尿素氮、血尿酸、尿蛋白，減輕腎小球大小和近曲小管水腫［3］。而給予芒果苷15、30、60 mg·kg－1，每天1次，連續(xù)9周，可以減少糖尿病腎病大鼠尿蛋白、血尿素氮、腎臟重量、腎小球系膜基質(zhì)面積、腎小球胞外基質(zhì)擴(kuò)張和堆積、腎小球基底膜增厚。機(jī)制研究顯示，芒果苷明顯提高乙二醛酶-1( Glo-1) mRNA轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)和活性，減少腎皮質(zhì)晚期糖基化終末產(chǎn)物( AGEs)和糖化終末產(chǎn)物受體( RAGE)的mRNA和蛋白表達(dá)［4］。還能夠減少大鼠腎臟IV型膠原蛋白、腎皮質(zhì)中骨橋蛋白( OPN)、環(huán)氧酶-2( COX-2)、轉(zhuǎn)錄因子( NF-κB-p65)的蛋白表達(dá)，抑制血清和腎臟中炎癥因子IL-1β，預(yù)防糖尿病腎病引起的腎小球纖維化［5］。

糖尿病引發(fā)的心血管病變?cè)谛难懿“l(fā)病中占有很高的比率，并且能夠明顯加速心血管疾病的發(fā)病進(jìn)程，而芒果苷可以延緩糖尿病所致的氧化應(yīng)激下的心血管病變。芒果苷15、30、60 mg·kg－1連續(xù)灌胃12周后發(fā)現(xiàn)［6］，高劑量組可降低STZ所致糖尿病模型大鼠的血糖，減少心肌細(xì)胞凋亡，下調(diào)心肌細(xì)胞肌醇酶( IRE1)、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶( ASKl)、JNK的蛋白表達(dá)。提示其發(fā)揮的藥理作用機(jī)制可能與下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中IRE1介導(dǎo)的JNK信號(hào)通路表達(dá)有關(guān)。離體給于芒果苷0. 1、1、10 μmol·L－1可以通過抑制高血糖所致TXNIP/NLRP3炎癥體活性發(fā)揮改善血管內(nèi)皮功能紊亂的作用［7］。

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明［8］，芒果苷可以同時(shí)提高正常大鼠的成肌細(xì)胞( L6)和胰島素抵抗的L6細(xì)胞葡萄糖利用率和胰島素敏感性，而這種作用與上調(diào)AMPK的磷酸化水平相關(guān)。

2　調(diào)節(jié)脂代謝作用

隨著人們生活水平的提高，高血脂癥、肥胖癥、脂肪肝等脂代謝異常疾病發(fā)病率持續(xù)增高。近年來芒果苷對(duì)脂代謝異常的調(diào)節(jié)研究愈發(fā)深入。

Na等［9］首次將芒果苷應(yīng)用于調(diào)節(jié)血脂的臨床治療研究。該團(tuán)隊(duì)分別口服給予高血脂癥的超重病人芒果苷150 mg和安慰劑，連續(xù)服藥12周后發(fā)現(xiàn)芒果苷可以明顯降低血清甘油三酯( TG)、游離脂肪酸( FFAs)、胰島素抵抗指數(shù)( IRI) ;升高高密度脂蛋白( HDL)、左旋肉堿、β-羥丁酸和乙酰乙酸水平，增加脂肪蛋白酶( LPL)活性，而對(duì)總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖、胰島素含量無影響。在嚙齒動(dòng)物體內(nèi)的藥理作用研究顯示，將芒果苷以0%、2. 5%、5. 0%( g·g－1)的比例與高脂飼料混合，喂養(yǎng)16周，發(fā)現(xiàn)高劑量組(約每天400 mg·kg－1)可以明顯增加C57BL6/J小鼠葡萄糖氧化而不改變脂肪酸氧化，明顯減低模型小鼠體重、體內(nèi)脂肪堆積，促進(jìn)能量消耗和碳水化合物的利用，提高胰島素敏感性［10］。對(duì)高脂飼料所致的高脂血癥倉鼠連續(xù)18周給予芒果苷50、150 mg·kg－1，能夠明顯改善模型倉鼠血液和肝臟中脂代謝指標(biāo)，上調(diào)肝臟和肌肉中過氧化物酶體增殖物激活受體( PPAR-α)、脂肪酸轉(zhuǎn)移酶( CD36)、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1 ( CPT-1) mRNA水平，下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c ( REBP-1c)、乙酰輔酶A羧化酶( ACC)、二?；视王；D(zhuǎn)移酶( DGAT-2)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白( MTP)的mRNA水平，說明芒果苷參與調(diào)節(jié)脂肪氧合成的有關(guān)基因的表達(dá)［11－12］。

對(duì)芒果苷的調(diào)脂活性進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析研究，給予C57BL/6J小鼠芒果苷與高脂飼料混合制成飼料顆粒連續(xù)18周，發(fā)現(xiàn)在檢測(cè)的865個(gè)蛋白中有87個(gè)蛋白含量發(fā)生明顯變化。其中包括增加線粒體內(nèi)酮戊二酸脫氫酶E1 ( Dhtkd1)、細(xì)胞色素C氧化酶亞基( Cox6b1)、延胡索酸水合酶( Fh1)、短鏈特異?；o酶脫氫酶( Acads)、烯酰輔酶A水合酶( ECHS1)、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2 ( Cpt2)活性表達(dá)還可以增加鈣結(jié)合線粒體載體蛋白、膽汁?；o酶A合成酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1( Gstp1)。同時(shí)，芒果苷還可以增加部分細(xì)胞色素P450的亞基蛋白表達(dá)，包括P4502F2、P4501A、P4502C50、P4501A2，減少脂肪酸硬脂酰輔酶A去飽和酶( Scd1)、乙酰輔酶a羧化酶1( Acac1)等脂肪合成相關(guān)蛋白的表達(dá)。通過Western blot進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，在200 μmol· L－1芒果苷作用下，原代肝細(xì)胞中Dhtkd1、Cox6b1、Scd1、Acads 4個(gè)蛋白的表達(dá)水平與蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果一致。說明芒果苷可能通過改善線粒體合成和脂肪合成中有關(guān)蛋白的表達(dá)譜，發(fā)揮治療肥胖相關(guān)的代謝紊亂的作用［13］。

通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，探究芒果苷的調(diào)脂作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)芒果苷( 10 μmol·L－1)能夠通過抑制ERK和IKK的磷酸化來阻斷AGE介導(dǎo)的SREBP-DNA的結(jié)合，增加PPARγ的活性，減少脂質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)，抑制脂肪的合成［14］，還可以增加給予油酸的HepG2細(xì)胞AMPK磷酸化水平，降低?；o酶A( acyl-CoA)［11］，加速成肌細(xì)胞( C2C12)碳水化合物消耗［10］。

3　抗腫瘤作用

目前對(duì)抗腫瘤藥物的研發(fā)呈多樣性，免疫治療等各種新穎的治療策略正在蓬勃發(fā)展，但是目前的臨床治療藥物仍舊以化療藥物為主。芒果苷作為中藥單體，在腫瘤治療中發(fā)揮直接或輔助治療作用。

細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，芒果苷可以時(shí)間和劑量依賴( 0～250 μmol·L－1)地抑制人骨髓性白血病細(xì)胞( HL60)的增長，增加G2/M期［15］。明顯改變蛋白激酶和細(xì)胞周期相關(guān)因子wee1、Chk1、cdc25c mRNA和cdc25c、cyclin B1、Akt蛋白表達(dá)以及ATR、Chk1、Wee1、Akt、ERK1/2蛋白的磷酸化水平，提示其是通過ATR-Chk1通路使腫瘤細(xì)胞停滯在G2/M期發(fā)揮抗白血病作用。通過抑制NF-kappaB介導(dǎo)的金屬蛋白酶-9( MMP-9)蛋白的表達(dá)，芒果苷還能夠起到抗人前列腺癌細(xì)胞( LNCaP)侵襲作用［16］。對(duì)于體外抗人鼻咽癌細(xì)胞( CNE2)增殖研究［17］發(fā)現(xiàn)，12. 5～200 μmol·L－1芒果苷下調(diào)抑制凋亡基因Bcl-2，上調(diào)促凋亡基因Bax。對(duì)乳腺癌細(xì)胞( MDA-MB-231、BT-5490、MCF-7、T47D細(xì)胞株)作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷( 75、150、300 μmol·L－1)可以劑量依賴性地抑制細(xì)胞的遷移和侵襲，逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化( EMT)，明顯抑制β-連環(huán)蛋白通路活性［18］。

芒果苷與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以成為防治抗腫瘤藥物多藥耐藥的另一條可行途徑。與阿霉素單獨(dú)用藥比較，50 μmol·L－1芒果苷與阿霉素聯(lián)合用藥可以明顯提高抑制人乳腺癌細(xì)胞( MCF-7)增殖的作用，機(jī)制研究顯示芒果苷能夠通過抑制P-糖蛋白的表達(dá)發(fā)揮增加化療藥物的治療作用［19］。

近期研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷在發(fā)揮輔助抗腫瘤作用的同時(shí)，還可以特異地保護(hù)正常細(xì)胞生長。50 μmol·L－1芒果苷可以在不影響順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用的同時(shí)，減輕順鉑對(duì)人臍靜脈血單核細(xì)胞( MNCs)的毒副作用［20］。對(duì)這種保護(hù)機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)［21］，其可以上調(diào)人臍帶血單核細(xì)胞內(nèi)醌氧化還原酶( NQO1)的表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，提高Nrf2與NQO1-ARE的結(jié)合活性，進(jìn)而降低依托泊苷對(duì)MNCs細(xì)胞DNA的損傷。

對(duì)上述抗腫瘤活性機(jī)制總結(jié)，提示芒果苷可能通過ATR-Chk1和NF-kappaB通路抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用，通過Nrf2-NQO1-ARE通路還可以有效減輕化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。

在體研究發(fā)現(xiàn)，灌胃給予瑞士白化肺癌小鼠芒果苷100 mg·kg－1，可以增加肺癌小鼠體重，使肺重量、致癌物質(zhì)水平和肝臟標(biāo)記酶的水平恢復(fù)至正常狀態(tài)，增強(qiáng)苯并( a)芘誘導(dǎo)的肺癌病變的溶酶體酶活性［22］。芒果苷100 mg·kg－1，可以降低實(shí)體瘤體積、重量，降低金屬蛋白酶-7、金屬蛋白酶-9、波形蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，提高鈣黏蛋白的表達(dá)［23］。

4　心血管保護(hù)作用

近年來，芒果苷對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用有了較為深入的研究。對(duì)心臟的保護(hù)機(jī)制是主要通過抗氧化、抗炎、抑制凋亡改善心臟的生理學(xué)指標(biāo);而對(duì)血管的保護(hù)多以改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加細(xì)胞活力為主。

在保護(hù)心肌的在體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，單次靜脈注射給予大鼠5、10、20 mg·kg－1芒果苷，可劑量依賴性的改善心肌缺血/再灌注后心臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、心肌線粒體腫脹和肌纖維紊亂［24］。而連續(xù)4周口服芒果苷20 mg·kg－1后，其能恢復(fù)心臟射血功能，降低心梗后TNF-α、caspase-3和Bcl-2的表達(dá)，減少膠原沉積進(jìn)而抑制纖維化發(fā)展，說明芒果苷可以用于治療心梗后左心室重構(gòu)、提高心肌功能。連續(xù)5周灌胃給予大鼠50、100mg·kg－1后注射阿霉素造成心臟損傷研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷能夠減少動(dòng)物死亡率和心電圖異常，降低乳酸脫氫酶( LDH)、肌酸磷酸激酶( CK)、MDA含量，病理觀察結(jié)果也顯示炎癥細(xì)胞、纖維化區(qū)域和壞死點(diǎn)明顯減少［25］。與手術(shù)治療相結(jié)合也可以發(fā)揮芒果苷的在體心肌保護(hù)功能，在大鼠心臟主動(dòng)脈手術(shù)卸負(fù)荷并聯(lián)合術(shù)后灌胃給予芒果苷20 mg·kg－1連續(xù)4周后，可明顯改善單一超負(fù)荷大鼠心室肥厚，較單一手術(shù)組改善效果更加明顯［26］。

在保護(hù)血管內(nèi)皮的研究發(fā)現(xiàn)，給予臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞( HUVECs) 20 μmol·L－1芒果苷后，可以改善百草谷誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性，調(diào)節(jié)120-ctn蛋白的表達(dá)［27］。10、20 μmol·L－1芒果苷可以提升H2O2損傷的HUVEC的細(xì)胞活力［28］，提示芒果苷具有良好的內(nèi)皮保護(hù)作用。

5　抗高尿酸血癥作用

高尿酸血癥是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，內(nèi)源性的嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成過多，當(dāng)機(jī)體長期處于血尿酸濃度過高和(或)在酸性環(huán)境下，尿酸可析出結(jié)晶，沉積在骨關(guān)節(jié)、腎臟和皮下等組織，造成組織病理學(xué)改變，導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)腎和痛風(fēng)石等。研究顯示芒果苷具有一定的排除尿酸和抑制嘌呤代謝酶的作用。

灌胃給予高尿酸血癥小鼠和大鼠芒果苷( 1. 5～24. 0 mg ·kg－1)，發(fā)現(xiàn)可以濃度和時(shí)間依賴地減少血清中尿酸水平，增加尿酸排泄分?jǐn)?shù)( FEUA)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，芒果苷可以明顯抑制高尿酸血癥大鼠尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體( URAT1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體( OAT10)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體( GLUT9)的mRNA和蛋白表達(dá)。說明芒果苷通過減少腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體從而抑制尿酸重吸收，進(jìn)而促進(jìn)尿酸排泄［29］。灌胃給予芒果苷( 1. 5～24 mg·kg－1)可明顯降低氧嗪酸鉀所致慢性高尿酸血癥模型大鼠血漿尿酸水平，但不影響正常組的尿酸水平。同時(shí)，還可以降低高尿酸血癥大鼠肝臟黃嘌呤脫氫酶水平而對(duì)黃嘌呤氧化酶無作用。其效價(jià)與治療高尿酸血癥藥物苯溴馬隆基本一致，但要弱于別嘌呤，且對(duì)肝腎功能均無明顯不良影響［30－31］。機(jī)制研究顯示，芒果苷除明顯下調(diào)尿酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體( URAT1、OAT10、GLUT9)水平外，還可以上調(diào)腎臟有機(jī)陽離子和肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)體( mOCT1、mOCT2、mOCTN1、mOCTN2)表達(dá)水平、提高尿液調(diào)尿蛋白( mUMOD)水平并降低血清和腎臟mUMOD水平［32］。

6　結(jié)語與展望

芒果苷具有極其廣泛的藥理作用，但是因?yàn)槠淙芙庑圆?，生物利用度低等原因限制進(jìn)一步的研究和開發(fā)。目前已有研究團(tuán)隊(duì)通過去除極性基團(tuán)、改變晶型、變換劑型等途徑增加其溶解性和生物利用度。同時(shí)，作者在對(duì)文獻(xiàn)匯總、歸納和分析認(rèn)為，芒果苷在整體和離體藥理實(shí)驗(yàn)研究中多以預(yù)防給藥為主，不利于與進(jìn)一步的臨床研究相吻合，同時(shí)對(duì)芒果苷藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用的研究還有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

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Research progress of pharmacological effects of Mangiferin

YANG Hai-guang，F(xiàn)ANG Lian-hua，DU Guan-hua
( Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening，Instiute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China)

Abstract:Mangiferin also called Chinonin or mango，is mainly extracted from the Anacardiaceae and Gentianaceae plants．As polyphenol compounds，Mangiferin shows a strong antioxidant activity and a variety of pharmacological effects．In recent years，laboratory study has identified a variety of pharmacological effects associated with Mangiferin including preventing diabetes and its complications，regulating lipid metabolism abnormalities，antitumor，cardiovascular protection，anti hyperuricemia，neuroprotection，anti oxidation，anti-inflammation，antipyresis and analgesia，anti-bacteria and antivirus，antiradiation，liver protection，promoting skeletal growth，anti allergy and immune regulation，etc．In this paper，the research progress of pharmacological effects of Mangiferin is reviewed，analyzed and summarized in order to provide reference for further research and development．

Key words:Mangiferin; pharmacological effects; anti oxidantion; preventing diabetes and its complications; lipid metabolism abnormalities; anti tumor; cardiovascular protection; anti hyperuricemia

作者簡介:楊海光( 1984－)，男，碩士生，主管技師，研究方向:心腦血管藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，Tel: 010-63165313，E-mail: yhg@ imm．a(chǎn)c．cn;

基金項(xiàng)目:國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目( No 2013ZX09102106，2013ZX09508104)

收稿日期:2015－10－12，修回日期: 2015－11－29

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1001－1978( 2016) 01－0005－04

doi:10．3969/j．issn．1001－1978．2016．01．002