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阿爾茨海默病血液標志物研究進展

孔祥怡石鍇1趙晴1

(吉林大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，吉林長春130021)

〔關(guān)鍵詞〕阿爾茨海默??；生物標志物

阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機制目前尚不清楚，存在多種假說，其中影響較廣的有β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布理論和tau蛋白學(xué)說，后又相繼提出氧化應(yīng)激、炎性機制、線粒體功能障礙等多種假說。截止2015年，全球約有4千6百萬人罹患癡呆癥，預(yù)測到2050年，將增加至1億3千萬〔1〕。而AD是最常見的癡呆類型，約占50%~75%〔2〕。因此，找到一種能夠用于臨床診斷AD的生物標志物具有深遠意義。目前通過運用功能磁共振成像、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)及腦脊液檢測等技術(shù)，研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些具有診斷價值的生物標記物，且證明這些標志物與AD病理生理過程相關(guān)〔3〕。但以上這些標記物由于檢測技術(shù)要求高、價格昂貴及檢查存在有創(chuàng)性，不能廣泛運用于實際臨床工作中。因此，尋找一種易操作、性價比高且無創(chuàng)的血液學(xué)標志物是對AD臨床診斷工作的迫切需要。本文就AD相關(guān)的血液生物標志物的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1Aβ相關(guān)生物標志物

AD發(fā)病機制中的Aβ毒性學(xué)說認為在AD患者腦中Aβ過度沉積導(dǎo)致細胞膜功能降低，提高細胞分子溶質(zhì)性G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRK)2/GRK5的表達，而增高的溶質(zhì)性GRK2與神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)和損傷的線粒體產(chǎn)生共區(qū)域化，另一方面，GRK5的減少破壞了突觸前膜自身2型毒蕈堿受體(M2)的脫敏化，導(dǎo)致乙酰膽堿釋放減少，神經(jīng)突觸功能退化與認知功能減退是密切相關(guān)的。而GRK2/GRK5的異常進一步導(dǎo)致Aβ沉積，兩者相互作用產(chǎn)生惡性循環(huán)〔4〕。因此，Aβ被廣泛用于研究AD的臨床診斷。Mehta等〔5〕應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法對78例AD患者及61例對照受試者的血漿進行檢測，發(fā)現(xiàn)AD患者血漿Aβ40水平高于對照組，但結(jié)果有很大的重疊性，而血漿Aβ42水平在兩組未見明顯差異。Ertekin-Taner等〔6〕對患有家族性AD患者進行血漿Aβ檢測，結(jié)果顯示晚發(fā)性和早發(fā)性的家族性AD患者血漿Aβ水平均較對照組明顯升高。Quiroz等〔7〕報道對于攜帶常染色體顯性遺傳AD(ADAD)基因突變的兒童血樣檢測，發(fā)現(xiàn)其血漿Aβ42水平明顯高于非攜帶基因突變的兒童。Koyama等〔8〕做了一項包括13項研究和10 303例受試者在內(nèi)的有關(guān)血漿 Aβ1~42及Aβ1~42/Aβ1~40作為癡呆和AD的預(yù)測指標的回顧分析認為，血漿中Aβ1~42/Aβ1~40比值的下降在預(yù)測認知功能下降方面具有統(tǒng)計學(xué)及臨床意義。Toledo等〔9〕報道通過檢測162例AD患者、348例輕度認知功能障礙(MCI)患者及205例正常受試者的血漿Aβ水平推測Aβ作為AD生物標志物的可用性，結(jié)果顯示血漿Aβ的水平與臨床病情相關(guān)性有限。除Aβ42和Aβ40被用于研究，Aβ17也被提出可用于AD的診斷。Pérez-Grijalba等〔10〕報道血漿游離型Aβ17/細胞結(jié)合型Aβ17比率升高與認知功能減退呈正相關(guān)，且在AD組、MCI組及正常對照組之間有明顯差異。Portelius等〔11〕報道了在一項關(guān)于γ-泌肽酶抑制劑LY450139治療AD的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)腦脊液中Aβ14、Aβ15和Aβ16水平呈劑量依賴性升高，而Aβ40和Aβ41沒有這種現(xiàn)象，提示這些短鏈Aβ有潛在成為監(jiān)測AD治療效果的標記物。雖然目前有關(guān)血漿Aβ用于AD生物標志物已經(jīng)進行大量的研究，但研究結(jié)果差異較大，且因血腦屏障的存在，血液中的Aβ水平是否能夠準確反映AD的病情仍存在較大爭議，需要進一步研究。

2tau蛋白相關(guān)生物標志物

tau蛋白是一種表達于神經(jīng)系統(tǒng)中的未折疊型微管結(jié)合蛋白，有6種不同的亞型，分子量分別由50~60 kD〔12〕。AD發(fā)病機制中tau蛋白學(xué)說，認為過度磷酸化的tau蛋白破壞神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致NFT，破壞神經(jīng)元及突觸功能。目前主要用于AD研究的Tau蛋白亞型為腦脊液中的t-tau蛋白和p-tau蛋白〔13〕。有文獻報道，在AD患者腦脊液中t-tau蛋白水平較正常人高2~3倍〔14〕。而與t-tau蛋白相比，腦脊液p-tau水平升高對AD的特異性更高些而且被認為能反映NFT的病理改變〔15〕。但由于血液中tau蛋白的水平低于技術(shù)可檢測閾值，目前有關(guān)AD血液中tau蛋白水平的報道較少。有學(xué)者〔16〕認為tau蛋白可發(fā)生裂解并釋放到外周血中，因此通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)檢測這些片段，進而推測出血液中tau蛋白水平，Henriksen等〔16〕報道應(yīng)用數(shù)字化ELISA技術(shù)可檢測血清中tau蛋白水平，而且認為這種技術(shù)也可以用于Aβ裂解片段的檢測。目前研究者們將進一步研究tau蛋白片段是否與疾病進程有關(guān)〔17〕。

3炎性因子相關(guān)生物標志物

長期以來研究者們普遍認為具有神經(jīng)毒性的Aβ沉積和tau蛋白所致的NFT是AD主要的兩種病理學(xué)標志，但近來研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥病變也是AD神經(jīng)病理改變的重要組成部分，神經(jīng)炎癥病變導(dǎo)致疾病漸進性的進展。研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦中的星形膠質(zhì)細胞和活化小膠質(zhì)細胞分泌多種炎性介質(zhì)，包括細胞因子、趨化因子、補體系統(tǒng)成分和氧化自由基等〔18〕。而系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可改變機體的免疫功能，使致敏型免疫細胞功能激活，促進細胞因子大量釋放，進而導(dǎo)致神經(jīng)損傷〔19〕。Holmes等〔20〕報道通過研究300例受試者血樣及6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)存在系統(tǒng)性炎癥的受試者血清中具有高水平的腫瘤壞死因子(TNF)-α，而在接下來6個月隨訪中，這些受試者有高于低水平組2~4倍的風(fēng)險出現(xiàn)認知功能的減退。Laske等〔21〕報道通過應(yīng)用液相芯片技術(shù)檢驗82例AD組及82例對照組的血樣，發(fā)現(xiàn)AD患者中可溶性TNF-受體(sTNF-R)1水平較對照組明顯升高，而且認為有巨大潛力成為篩查AD的生物標記物。Sun等〔22〕報道通過檢測64例AD患者，88例MCI患者和50例健康人的血樣，發(fā)現(xiàn)在MCI組和AD組中血漿TNF-α轉(zhuǎn)移酶(TACE)的活性明顯升高，而且TACE活性與腦脊液中t-tau蛋白水平呈正相關(guān)，與腦脊液Aβ42水平呈負相關(guān)，這也進一步支持了TNF-α參與AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥改變，認為血漿TACE活性可用于AD早期篩查及臨床輔助診斷。Wu等〔23〕通過檢測40例輕度AD組和40例正常對照組的血樣，發(fā)現(xiàn)在AD組血漿中白細胞介素(IL)-6水平升高及TNF凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)水平降低，而且這種現(xiàn)象在腦脊液的檢測中更為明顯，認為IL-6和TRAIL可用于AD的早期輔助診斷。近來研究者們建議對于AD炎癥因子的相關(guān)研究不僅要包括細胞因子和趨化因子的評估，而且要進一步探究外周血單個核細胞(PBMCs)刺激活化后的免疫信號表達〔24〕。對于免疫炎癥相關(guān)的生物標記物的研究需要多試驗與多學(xué)科相結(jié)合的研究方法，同時要注意根據(jù)是否存在系統(tǒng)性炎癥和其他感染并發(fā)癥進行分組研究。

4脂類代謝相關(guān)生物標志物

Corder等〔25〕和Strittmatter等〔26〕首次強調(diào)脂類代謝在AD發(fā)病過程中所起的作用。而隨后大量的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶載脂蛋白(Apo)Eε4等位基因是罹患散發(fā)型AD的高風(fēng)險因素。APOE是中樞系統(tǒng)中介導(dǎo)脂類轉(zhuǎn)運的一種重要Apo，其在保護和修復(fù)神經(jīng)損傷方面起著重要的作用。ApoE不僅在維持神經(jīng)元細胞膜結(jié)構(gòu)上起重要作用，而且可以直接影響細胞膜的水溶性和流動性〔27〕，同時對細胞功能產(chǎn)生重要影響，尤其是神經(jīng)鞘脂，其異常可以導(dǎo)致多種神經(jīng)精神疾病。其中，神經(jīng)鞘脂的代謝物包括神經(jīng)鞘磷脂、神經(jīng)酰胺及硫酯。Mielke等〔28〕報道通過對100例受試者血樣檢測及9年的隨訪，橫向研究發(fā)現(xiàn)，血清中低水平的神經(jīng)鞘磷脂和神經(jīng)酰胺與記憶損害有關(guān)，而縱向研究發(fā)現(xiàn)，在較長時間的隨訪中，高水平的神經(jīng)酰胺可預(yù)測認知功能損害。隨后Mielke等〔29〕一項包括21例早期AD患者、17例遺忘型MCI(aMCI)患者及25例正常人的血樣檢測，發(fā)現(xiàn)與AD組和正常對照組相比，aMCI患者血中神經(jīng)酰胺的水平明顯降低。Mielke等〔30〕認為神經(jīng)酰胺水平的高低與疾病病程有關(guān)，血中神經(jīng)酰胺的水平可早于發(fā)病前幾年就出現(xiàn)升高，而在已經(jīng)出現(xiàn)記憶損害的早期其水平是降低的。因此，血中神經(jīng)酰胺水平可用作觀察AD病程進展的指標〔30〕。Teng等〔31〕報道通過對541例受試者(包括375例MCI患者、109例輕度AD患者和57例正常對照組)的血樣檢測及海馬體積測量發(fā)現(xiàn)，在MCI組和正常對照組中，血中低水平的ApoE與海馬體積縮小呈明顯的相關(guān)性。因此在AD相關(guān)的高危險人群中，血漿中ApoE的水平異常提示顱內(nèi)可能存在著AD神經(jīng)病理改變〔31〕。

5微血管損傷相關(guān)標志物

近些年研究發(fā)現(xiàn)血管因素也參與了AD的神經(jīng)病理改變。而且在AD患者腦中，微血管損傷和神經(jīng)元損傷是另外兩個常見的神經(jīng)病理改變〔32〕。而血管內(nèi)皮功能紊亂與細胞黏附分子和細胞因子的過度表達有關(guān)。因此，微血管損傷的可能標志物主要為細胞黏附分子，包括細胞間黏附分子(ICAM)-1，血管細胞黏附分子(VCAM)-1和選擇素。Zuliani等〔33〕發(fā)現(xiàn)在遲發(fā)型AD(LOAD)和血管型癡呆患者中，血漿VCAM-1水平較正常組升高，提示在這兩種類型癡呆中存在血管內(nèi)皮功能紊亂。

6AD相關(guān)的新型生物標志物和研究技術(shù)

近幾年來，研究者們通過應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和基因?qū)W等技術(shù)，使得生物信息標記物技術(shù)得到迅速發(fā)展。Soares等〔34〕應(yīng)用一種包含18種血漿分析物的多元定量蛋白免疫測定套餐技術(shù)，其診斷早期AD的準確率可達70%。Thambisetty等〔35〕應(yīng)用凝膠型蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)檢測了79例AD患者、88例MCI患者及95例正常對照組的血樣，發(fā)現(xiàn)與補體激活和凝聚有關(guān)的5種蛋白質(zhì)組合(補體C3、補體C3a、補體因子-1、γ-纖維蛋白原和α1-微球蛋)，而且這些血漿蛋白是提示存在AD病理的重要指標。另外有文獻報道認為，與AD相關(guān)的分子蛋白裂解成片段后釋放到血液中，而通過檢測血中這些修飾后的片段可用于AD的鑒別診斷或觀察病程進展〔36〕。

AD可能與腦內(nèi)基因表達信號有關(guān)，而這些生物信號與血中類似的生物信號有關(guān)〔37〕。但在AD或其他神經(jīng)疾病中，血液中基因表達的改變與腦內(nèi)基因表達是否有關(guān)尚有爭議。Rye等〔38〕選取96種基因序列組合用于輕中度AD的輔助診斷，通過對100例AD患者和104例正常老年人血樣檢測，結(jié)果顯示其診斷率可達71.6%。Fehlbaum-Beurdeley等〔39〕驗證應(yīng)用AclarusDx技術(shù)(一種檢測基因轉(zhuǎn)錄信號的血液測試)，鑒別AD患者與正常老年人，其靈敏度為81.3%和特異度為67.1%，認為AclarusDx檢測可以為AD的診斷提供有價值的和客觀的數(shù)據(jù)。有學(xué)者報道了一種與AD有關(guān)基因標記物線粒體外膜轉(zhuǎn)移酶(TOMM)40(其主要作用是將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)入線粒體內(nèi))，在全基因組相關(guān)聯(lián)系研究(GWAS)中發(fā)現(xiàn)，TOMM40基因表達在AD患者中出現(xiàn)下調(diào)情況〔40〕。Chong等〔41〕發(fā)現(xiàn)血中TOMM40基因表達水平下調(diào)不僅可以作為AD的標志物，而且與疾病病程也有關(guān)。叢生蛋白，又稱ApoJ，是一種淀粉樣分子伴侶蛋白，其作用包括調(diào)節(jié)生殖、組織修復(fù)、調(diào)節(jié)免疫、脂質(zhì)運輸和細胞程序性死亡等。Lambert等〔42〕發(fā)現(xiàn)一個AD相關(guān)的風(fēng)險基因位點(CLU)，位于8號染色體，其主要作用為編碼叢生蛋白。Silajdzic等〔43〕發(fā)現(xiàn)血漿叢生蛋白水平在AD患者并不沒有特異性的升高，但發(fā)現(xiàn)其水平與AD的病情嚴重程度和發(fā)病風(fēng)險有相關(guān)性〔44〕。Song等〔45〕發(fā)現(xiàn)在MCI患者中，血漿叢生蛋白的水平與認知功能水平呈負相關(guān)。Thambisetty等〔46〕報道在MCI患者中，血漿叢生蛋白水平升高不僅與認知功能下降有關(guān)，還與大腦萎縮程度有關(guān)。

人類血清中含有大量的抗體分子，而這些抗體分子有可能是提示某些疾病的信號。Nagele等〔47〕報道應(yīng)用10種抗體標志物組合區(qū)別AD患者與非癡呆受試者，結(jié)果顯示其靈敏度為96%，特異度為92.5%，同時又報道應(yīng)用5種抗體標志物組合區(qū)別AD患者與PD患者，其準確率可達86%。

7挑戰(zhàn)與前景

截止目前為止，研究者們已經(jīng)對于AD相關(guān)血液生物標志物做了大量研究，但因其結(jié)果可重復(fù)性差，其診斷價值存在較大爭議。而造成結(jié)果變異性較大的原因有很多，其中包括血樣的有效性、血樣自身的多樣性、試驗分析前處理及分析方法。試驗分析前處理包括采血順序、采血管是否加有抗凝劑、抗凝劑的選擇、血樣的存儲條件及樣品的解凍周期等。因為血液是一種復(fù)雜且包含多種細胞成分的物質(zhì)，其所含的成分也在不斷發(fā)生變化。而對于血樣分析前處理程序不同也會造成結(jié)果的不同。在試驗分析方面影響結(jié)果的因素有分析方法、評估平臺及觀察指標。另外，由于存在血腦屏障，腦脊液中相關(guān)的生物標志物可能不會出現(xiàn)在血液中或低于可檢測水平，這些都是研究血液標志物所要面對的挑戰(zhàn)。而要應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，研究者們需要國際合作，將相關(guān)研究試驗的程序及數(shù)據(jù)參考進行標準化。相對于其他檢測技術(shù)，血液樣本的采集更加簡易、方便，因此更有潛力得到廣泛推廣應(yīng)用。

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47Nagele E，Han M，Demarshall C，etal.Diagnosis of Alzheimer′s disease based on disease-specific autoantibody profiles in human sera〔J〕.PLoS One,2011；6(8)：e23112.

〔2014-12-23修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R743

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1260-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.108

通訊作者：石鍇(1987-)，男，在讀碩士，主要從事腦血管疾病及癡呆研究。

基金項目：吉林省科技廳資助項目(No.20130727029YY)；吉林省發(fā)改委項目(No.20150204057SF)

1吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

趙晴(1969-)，女，博士，教授，主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病及癡呆研究。

第一作者：孔祥怡(1995-)，女，本科在讀，主要從事腦血管疾病及癡呆研究。