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冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的研究新進展

張冠龍王繼群辛若丹管考華趙學(xué)忠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診治中心,吉林長春130021)

〔關(guān)鍵詞〕冠心病；冠脈支架內(nèi)再狹窄；平滑肌細胞增生；防治新進展

近年來，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已經(jīng)發(fā)展成為冠心病的最有效的治療方法之一。但PCI尚存在支架內(nèi)再狹窄(ISR)的難題〔1〕。藥物洗脫支架(DES)可以減少ISR的發(fā)生，但不能完全解決。據(jù)統(tǒng)計，每年在美國DES發(fā)生ISR的患者仍有近20萬〔2〕。目前，ISR的發(fā)生機制及處理策略尚無統(tǒng)一意見，本文就此進行了系統(tǒng)分析和綜述

1TSR的概念和分型

ISR 是指PCI后冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)支架本身及支架邊緣5 mm內(nèi)管腔丟失≥50%〔3，4〕。出現(xiàn)臨床癥狀的 ISR定義〔5，6〕為冠脈造影發(fā)現(xiàn)管腔直徑狹窄≥50%,而且具有下列癥狀之一者:①再次出現(xiàn)心絞痛癥狀,且考慮與靶血管病變相關(guān);②靜息或運動狀態(tài)下心電圖出現(xiàn)心肌缺血改變,且考慮與靶血管病變有關(guān);③壓力導(dǎo)絲檢查發(fā)現(xiàn)靶血管血流儲備分數(shù)(FFR)<0.80或血管內(nèi)超聲(IVUS)發(fā)現(xiàn)靶血管段最小管腔面積<4 mm2。

臨床上關(guān)于ISR的分型,最常用的是Mehran 分型,Mehran等〔4〕根據(jù)造影病變的形態(tài)和再次PCI 治療的預(yù)期效果，將再狹窄進行分型。Ⅰ型：局限型，狹窄長度≤ 10 mm,狹窄位于支架內(nèi)或支架邊緣部。Ⅱ型：彌漫型，即ISR的病變長度>10 mm,但不超出支架邊緣。Ⅲ型：彌漫增生型：即ISR的病變長度 > 10 mm,并且延伸到支架外。 Ⅳ型： 完全閉塞型,即支架內(nèi)完全閉塞,前向血流TIMI 0級。其中以1型最為常見,在首次診斷的DES-ISR中,大約有超過60% 為1 型,其次是2 型,大約占總數(shù)的1/4。

2ISR的發(fā)生機制

ISR的發(fā)生涉及病理生理學(xué)中的多種機制，包括血管內(nèi)皮細胞損傷、持續(xù)存在的相關(guān)炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(VSMC)的過度增殖與遷移以及血管新生內(nèi)膜組織過度增生，且相關(guān)組織中細胞凋亡不足也參與其中。冠脈內(nèi)急性、亞急性、晚期血栓的形成也起了一定的作用。

2.1血小板激活血栓形成PCI整個過程可能導(dǎo)致病變及正常血管破裂，血管內(nèi)皮細胞受損，嚴重者甚至損傷血管壁中層組織。隨即使內(nèi)皮組織暴露于血液當(dāng)中，刺激促凝成分釋放，組織細胞通過一定傳導(dǎo)通路，相關(guān)因子釋放。導(dǎo)致局部凝血、抗凝和纖溶成分失衡，導(dǎo)致血栓形成。有學(xué)者研究表明，組織因子暴露是支架置入后刺激血栓形成的強烈因素〔7〕，血小板聚集并形成血栓，大約在1 w左右達到最高值。血栓形成本身加重再狹窄，血小板活化過程中釋放的血小板源性生長因子(PDGF)等分子，反過來刺激中層VSMC遷移和增殖，導(dǎo)致一系列修復(fù)反應(yīng)，這些自身修復(fù)反應(yīng)，又加重支架內(nèi)再狹窄。血管損傷不僅導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞完整性破壞，同時發(fā)生血管舒縮功能障礙，以及血液流場等血液流變學(xué)改變，進一步加重支架部位再狹窄的發(fā)生。

2.2炎癥反應(yīng)多種研究表明，血管損傷、炎癥反應(yīng)程度及新生內(nèi)膜增生程度三者互相滲透共同影響并導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。PCI導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，而冠脈支架作為異物也會引起機體的免疫應(yīng)答，冠脈損傷及異物植入后，吸引以中性粒細胞、單核細胞等白細胞遷移到受損部位，并釋放多種炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，并建立生理性屏障阻止炎癥擴散，冠脈血管持續(xù)受到支架刺激，血管中層繼發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，并持續(xù)較長時間，進而刺激內(nèi)膜增生。炎癥細胞在ISR的各個階段都能觀察到，并且相關(guān)炎癥分子高水平表達，因此推斷炎癥反應(yīng)可能是ISR發(fā)生、發(fā)展的重要機制之一〔8〕。

2.3血管內(nèi)膜增生與血管重構(gòu)血管內(nèi)超聲(IVUS)研究表明，ISR是新生內(nèi)膜增生的結(jié)果，支架局部的內(nèi)膜過度增生是ISR的主要原因〔9,10〕。ISR的主要病理改變是在血管內(nèi)膜剝脫、損傷后，血管平滑肌細胞過度增殖及遷移，內(nèi)膜增生既存在于支架內(nèi)表面，在支架外表面和血管壁支架上也有內(nèi)膜組織增生。在血管壁中層，大量纖維組織增生最終引起ISR發(fā)生。

3ISR的危險因素

3.1年齡Kasaoko等〔11〕報道,年齡每增加10歲,受損血管處發(fā)生狹窄的相對危險性增加14%~19%。但國內(nèi)多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，ISR組與非ISR組患者年齡無明顯差異，這一結(jié)論與Kasalko等〔11〕的報道并不一致。

3.2生活方式傳統(tǒng)觀念認為吸煙是冠脈動脈粥樣硬化的危險因素之一,并加重動脈粥樣硬化。多項研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈支架植入術(shù)后開始戒煙，可以有效減少再狹窄的發(fā)生率，并且吸煙人群中發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的比率更高。但Hu等〔12〕發(fā)現(xiàn),吸煙與冠脈支架術(shù)后的患者ISR及MACE事件無明顯相關(guān)性，但卻是心腦血管病Mace事件的獨立危險因素。尚有小規(guī)模的研究證實吸煙只是靶血管重塑的低危因素。Niroomand等〔13〕研究證實,少量飲酒可以減少ISR的發(fā)生，并且明顯減少需要再次血管成形的發(fā)生率。

3.3代謝因素國內(nèi)外多項研究已經(jīng)證實2型糖尿病是支架置入術(shù)后ISR發(fā)生的獨立危險因素之一〔11,14〕,并且糖尿病的患者冠脈血管更重。其病理機制可能是機體利用葡萄糖氧化障礙，進而體內(nèi)長期持續(xù)高血糖，導(dǎo)致內(nèi)皮功能不全并導(dǎo)致血小板聚集，刺激多種生長因子合成并釋放，進而促進平滑肌細胞的增殖，導(dǎo)致支架術(shù)后再狹窄。有研究通過對照分析認為，糖尿病病人在支架植入術(shù)后，最小管腔直徑更小，內(nèi)皮增生更多；生長激素滴度更多，需要更多的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，這些因素都會增加ISR的發(fā)生率增加。其他的一些臨床研究也有相似的報道，由此可以肯定，糖尿病也是支架植入術(shù)后發(fā)生ISR的獨立危險因子。多項研究表明,高尿酸血癥、高脂血癥、高纖維蛋白原亦與ISR相關(guān)〔15〕。

3.4與冠脈病變相關(guān)的因素陳韻岱等〔16〕認為,左前降支開口病變發(fā)生ISR的危險程度明顯升高。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，前降支發(fā)生ISR的比率明顯高于回旋支和右冠狀動脈。ISR的發(fā)生率升高與原血管病變長度呈正相關(guān)。原血管管徑越小，冠脈病變程度較重者,也更容易發(fā)生ISR。

3.5與置入支架相關(guān)的因素由于支架的材料、制作工藝不同，不同種類的支架其再狹窄的發(fā)生率也不相同，但由于個體差異，目前無相關(guān)統(tǒng)計資料證實。同一靶病變一次性置入多個支架是ISR的顯著危險因素〔17〕,直徑<3 mm的小血管病變及長度>30 mm的長病變〔10,13〕再狹窄率偏高。

3.6與術(shù)中操作相關(guān)的因素術(shù)者的熟練程度及經(jīng)驗是影響支架內(nèi)再狹窄的因素之一。介入治療醫(yī)生為病人選擇支架時必須充分考慮支架種類、支架直徑、血管內(nèi)徑比值。支架直徑過小，擴張不充分，支架過大，血管壁損傷重，都易導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。盡管經(jīng)球囊高壓擴張,獲得較好的管徑容積，但置入支架的對稱性不好,長短、粗細不完全匹配靶血管，容易導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄;在橋血管內(nèi)置入支架;置入支架前后無IVUS指導(dǎo);同一病變部位短時間內(nèi)反復(fù)PCI等都是ISR的高危因素。

3.7其他目前認為遺傳因素也參與再狹窄，家族中有ISR的PCI患者其發(fā)生ISR的相對危險度更高，不穩(wěn)定心絞痛比穩(wěn)定性心絞痛更易發(fā)生ISR。

4ISR的防治策略

臨床上已采用一系列治療方法來應(yīng)對ISR。包括控制相關(guān)危險因素，強化藥物治療來預(yù)防及減少ISR的發(fā)生，介入治療方面包括初期的規(guī)范介入治療，針對高?；颊呒訌婋S訪，到后期的單純球囊擴張術(shù),應(yīng)用切割球囊擴張術(shù),冠狀動脈旋磨術(shù),旋切術(shù)等,各種治療方法療效不一,故針對ISR的治療措施是目前的研究熱點之一。

4.1盡量避免或減少ISR的危險因素改變不良的生活習(xí)慣,戒煙、限酒，控制飲食，適度運動，相關(guān)疾病的治療(包括高血壓、糖尿病、高脂血癥等)、控制體重等，根據(jù)患者臨床危險因素,病變特點，采用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的原理，圍繞著基因組、蛋白組等方面的檢測，也就是圍繞分子生物學(xué)的特性，針對個體化的病理特征進行治療。比如對于再狹窄風(fēng)險比較高的手術(shù)，由手術(shù)熟練程度高，經(jīng)驗豐富的術(shù)者開展，術(shù)中盡可能減少血管內(nèi)膜損傷,以減少ISR的發(fā)生。

4.2口服藥物通常冠脈支架植入術(shù)后常規(guī)的抗凝、抗血小板聚集藥物可減少冠脈血栓形成,減少支架內(nèi)血栓形成和再狹窄。AT受體拮抗劑具有保護內(nèi)皮功能,減少平滑肌細胞增生遷移,抑制損傷反應(yīng)，減少ISR的發(fā)生。他汀類藥物除了調(diào)脂,尚有抗炎、抗增殖、抗氧化作用,保護受損的內(nèi)皮細胞,促進冠脈血管內(nèi)皮化，降低ISR的發(fā)生〔18〕。Ribichini等〔19〕發(fā)現(xiàn)口服強的松進行免疫抑制治療，一定程度上對ISR有一定預(yù)防作用。全身作用的藥物雷帕霉素以及其他抑制細胞增殖的新藥目前尚處于試驗階段,臨床療效及安全性尚未肯定。

4.3放射治療使用冠狀動脈內(nèi)放射治療，來抑制血管平滑肌細胞過度增殖，進而治療ISR。其治療可以抑制血管內(nèi)膜增生,減輕支架內(nèi)再狹窄,明顯降低ISR的發(fā)生率。但是關(guān)于如何有效控制放射劑量以及放射對外周血管的影響正在研究中,而且近距離放射治療對設(shè)備要求高，晚期血栓形成風(fēng)險高，該治療方法尚存在不足之處。

4.4基因治療我國目前正大力推進精準(zhǔn)醫(yī)療的理念，利用分子生物學(xué)的理論和技術(shù),通過特制導(dǎo)管,將特定的基因(血管活性物質(zhì)的基因、癌基因與抗癌基因、生長因子、細胞因子基因等)導(dǎo)入靶細胞(內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞),使其轉(zhuǎn)錄翻譯,發(fā)揮特定的治療效果〔20〕。它們基本是通過逆轉(zhuǎn)錄的方式，轉(zhuǎn)染血管內(nèi)皮細胞，從而促進內(nèi)皮細胞修復(fù)。或者影響平滑肌細胞以抑制其增殖或誘導(dǎo)其凋亡?；蛑委熢谛难茴I(lǐng)域取得了很大進展,部分研究已進入臨床,相信在支架內(nèi)再狹窄方面,基因治療必將取得巨大進步。

4.5內(nèi)皮細胞治療內(nèi)皮種植能迅速修復(fù)受損的血管,恢復(fù)血管的完整性,防止血栓形成，維持血液在血管內(nèi)的正常流動，減少急性、亞急性血栓形成和再狹窄發(fā)生。目前尚有將內(nèi)皮細胞經(jīng)修飾后應(yīng)用與臨床的,通過內(nèi)皮細胞來應(yīng)對機體自身對于支架的一系列炎癥、細胞應(yīng)答,通過抗增殖作用來降低再狹窄,這種研究目前主要處在動物試驗和體外實驗,缺乏大規(guī)模臨床實踐,其潛在的應(yīng)用價值有待進一步研究〔21〕。

4.6斑塊消融治療常用的斑塊消融術(shù)有冠狀動脈斑塊切除術(shù),冠狀動脈斑塊旋磨術(shù),冠狀動脈內(nèi)激光成型術(shù)等,初次PCI時采用斑塊切除技術(shù)可以減少支架內(nèi)斑塊組織量，擴大管腔容積，從而降低臨床發(fā)生率。斑塊切除術(shù)特別適用于大血管直病變的治療，與普通球囊擴張術(shù)相比，斑塊切除術(shù)不僅操作復(fù)雜，技術(shù)較難掌握，且早期并發(fā)癥增多，臨床獲益與單純球囊擴張術(shù)相比療效并不明顯。

4.7切割球囊切割球囊能夠切開斑塊的同時擴張病變，給予理想的血管容積，被證明能有效防治ISR,臨床安全有效。與普通球囊相比能減少球囊滑脫導(dǎo)致的血管損傷，顯著降低再狹窄率,并且對于小血管同樣有效〔22〕。但PARK等研究認為，切割球囊組與普通球囊組術(shù)后ISR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但切割球囊組發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險更高。

4.8DES考慮到ISR發(fā)生的機制,試圖尋找到能抑制血管內(nèi)膜增生的物質(zhì)。全身給藥缺乏靶向性,并且組織藥物濃度低,達不到治療劑量,療效欠佳而局部藥物釋放較好地解決了這一問題。

DES:抗血栓藥或抗增殖藥物以膜包被的方式存在于支架表面,支架植入后藥物在局部緩慢釋放,既達到治療劑量的藥物濃度,又減少了全身用藥的副作用。DES通過與血管壁持續(xù)接觸,發(fā)揮治療作用，減少ISR的發(fā)生。

臨床研究結(jié)果已經(jīng)證實〔23〕,應(yīng)用DES治療BMS-ISR,DES要明顯優(yōu)于單純球囊擴張術(shù)。關(guān)于DES-ISR的治療是植入相同的藥物涂層支架還是植入不同的藥物涂層支架,目前還未有統(tǒng)一意見。Piccolo等〔24〕最新研究證實，依維莫司藥物涂層支架和紫衫醇藥物球囊治療DES-ISR要優(yōu)與單純藥物球囊、紫杉醇藥物涂層支架，并且紫杉醇藥物涂層球囊在二次ISR患者具有優(yōu)勢，且能減少晚期管腔丟失。隨著藥物涂層支架進入臨床時間的延長,部分藥物涂層支架術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)型支架內(nèi)再狹窄會進一步增多,關(guān)于DES-ISR的治療,需要進一步研究。

4.9藥物涂層球囊藥物球囊在治療ISR方面的有效性已被眾多研究證實。最新的ISAR-DESIRE 3 研究結(jié)果證實紫衫醇藥物涂層球囊與藥物涂層支架治療ISR方面并無統(tǒng)計學(xué)差異。Mamuti等〔25〕最新的研究顯示，藥物涂層球囊在ISR方面(包括管腔丟失、主要心血管不良事件方面)療效確切。多項研究也證實與藥物涂層支架相比，藥物球囊治療ISR療效相當(dāng)〔26,27〕.并且在狹窄段植入過多支架,以及長期抗栓治療出血風(fēng)險較大的患者,藥物球囊顯示了其優(yōu)越性。DES在病變廣泛、及不適再次植入支架的患者中應(yīng)用具有優(yōu)勢。

4.10冠脈旁路移植術(shù)冠脈旁路移植術(shù)被認為是治療ISR最后一種方法,特別是對于多支病變,彌漫性長病變患者，該方法可以考慮,但其長期療效，缺乏大規(guī)模研究證實。

4.11高分子生物支架高分子支架可以分為生物穩(wěn)定支架和可降解支架，高分子具有很好的生物相容性，不需要長期抗凝、抗血小板治療。并且高分子支架可以攜帶相關(guān)藥物到達病變局部釋放，從而抑制平滑肌細胞的增殖,達到減少再狹窄的目的。其抗狹窄及恢復(fù)血管生理的作用需臨床試驗證實，并且其操作性及支架強度，持久的生物相容性都需要考慮，其臨床應(yīng)用還有多工作要做。

經(jīng)過廣大科學(xué)工作者的不斷探索，再狹窄的防治取得一個又一個成果，ISR的發(fā)生率不斷下降,伴隨著對支架內(nèi)再狹窄機制及危險因素的進一步研究,以及支架內(nèi)再狹窄一些新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)，如藥物球囊,藥物涂層支架,基因治療、放射治療的普遍開展,其相關(guān)研究結(jié)果的公布，相信其發(fā)生率會進一步下降,冠脈支架治療冠心病的長期治療效果也會明顯改善。

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〔2015-10-19修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

〔中圖分類號〕R541.4

〔文獻標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1264-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.109

通訊作者：趙學(xué)忠(1956-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事高血壓、冠心病的臨床診治與發(fā)病機制、冠心病介入治療研究。

第一作者：張冠龍(1988-)，男，在讀碩士，主要從事心內(nèi)科疾病的臨床研究。