周曉勐 張媛 傅力

1 天津醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)與病理生理學(xué)系（天津 300070）

2 航空總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科（北京 100012）

mTORC2在運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體胰島素抵抗過(guò)程中的潛在作用

周曉勐1，2張媛1傅力1

1 天津醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)與病理生理學(xué)系（天津 300070）

2 航空總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科（北京 100012）

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物 2（mammalian target of rapamycin complex 2，mTORC2）作為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物之一，已被證實(shí)在調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝，改善胰島素抵抗（insulin resistance，IR）方面具有重要作用。運(yùn)動(dòng)作為健康生活方式之一，在控制機(jī)體血糖水平、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，而運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體細(xì)胞胰島素信號(hào)的調(diào)控是否與mTORC2蛋白表達(dá)水平相關(guān)，相關(guān)研究尚不多見(jiàn)。本文就近年來(lái)有關(guān)mTORC2在機(jī)體細(xì)胞胰島素信號(hào)調(diào)控中的作用以及運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體糖代謝的影響展開(kāi)綜述，為揭示運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體 IR、防治肥胖相關(guān)代謝性疾病的機(jī)制提供新思路。

mTORC2/Rictor；運(yùn)動(dòng)；胰島素抵抗

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，國(guó)人飲食習(xí)慣改變導(dǎo)致機(jī)體能量攝入顯著增加，過(guò)高的能量攝入能夠誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IR、高脂血癥及2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）等一系列代謝性疾病[1]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育和代謝調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用，根據(jù)其結(jié)合蛋白的不同被分為兩種復(fù)合物，分別是 mTOR復(fù)合物1（mTOR complex 1，mTORC1）和mTORC2[2]。以往由于缺乏特異性的mTORC2抑制劑，關(guān)于mTORC2在細(xì)胞內(nèi)作用機(jī)制的研究所知甚少。近年來(lái)，隨著基因工程技術(shù)的飛速進(jìn)步，已有研究證實(shí)mTORC2在組織細(xì)胞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2]。而運(yùn)動(dòng)作為健康生活方式的重要組成部分，已被證實(shí)能夠通過(guò)Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)機(jī)體胰島素代謝，調(diào)節(jié)機(jī)體靶器官胰島素敏感性，但是運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體 IR的具體作用機(jī)制還不甚明確[1]。因此，我們推測(cè)運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)激活mTORC2等相關(guān)效應(yīng)因子，進(jìn)而調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路活性，改善機(jī)體胰島素代謝異常。本文就近年來(lái)有關(guān)mTORC2在機(jī)體胰島素代謝中的作用以及運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體胰島素代謝的影響展開(kāi)綜述，為揭示運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體IR、防治肥胖相關(guān)代謝性疾病提供新思路。

1 概述

mTOR在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育和代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)根據(jù)其結(jié)合蛋白的不同，分為 mTORC1和mTORC2。其中 mTORC1是一種由Raptor（regulatory associated protein of mTOR）、哺乳動(dòng)物L(fēng)ST8（mammalian lethal with SEC13 protein 8，mLST8）、PRAS40（proline-rich Akt substrate of 40kD）和 Deptor（DEP domain-containing mTOR-interacting protein）構(gòu)成的對(duì)雷帕霉素敏感的復(fù)合物[1，2]。mTORC1能夠直接參與細(xì)胞自噬，并參與細(xì)胞線粒體的生物合成等生理過(guò)程。mTORC2包括mTOR，Rictor（rapamy?cin insensitive companion of mTOR），mLST8，mSIN1 （mitogen-activated protein kinase-associated protein 1），以及后來(lái)發(fā)現(xiàn)的保守程度較低的Protor，Hsp70和Deptor等?，F(xiàn)已證實(shí)mTORC2在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組織和細(xì)胞存活方面發(fā)揮重要作用[3]。

Rictor是決定mTORC2活性的關(guān)鍵結(jié)合蛋白，具有募集其他結(jié)合蛋白的作用。mTORC2對(duì)雷帕霉素不敏感，一般情況下雷帕霉素不影響mTOR-Rictor結(jié)合的穩(wěn)定性[4]。但有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期雷帕霉素干預(yù)能夠使mTORC2發(fā)生解離，進(jìn)而對(duì)胰島素信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用[5]。mSIN1作為mTORC2的另一重要組成元件，在維持mTORC2結(jié)構(gòu)的完整性方面發(fā)揮著重要作用[6]。根據(jù)片段長(zhǎng)短的不同，mSIN1能夠被剪切成5種亞基，其中兩個(gè)片段最長(zhǎng)的亞基包含了血小板—白細(xì)胞激酶C底物的同源結(jié)構(gòu)域（PH），該結(jié)構(gòu)域能夠與脂質(zhì)相結(jié)合，同時(shí)還包含有能夠結(jié)合活化Ras的Ras結(jié)合域（Ras-binding domain，RBD）[7]。并且Rictor和mSIN1共同維持mTORC2的穩(wěn)定性和完整性，在mTOR水平不變的情況下，Rictor的表達(dá)水平和mSIN1的表達(dá)水平呈正相關(guān)[6]。因此，抑制Rictor或者mSIN1的表達(dá)，均能使mTORC2的活性受損。近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的Protor是另一與Rictor結(jié)合的蛋白，Rictor能夠調(diào)節(jié)Protor的表達(dá)，但Protor并不參與mTORC2的生物效應(yīng)[8]。Hsp70是一種熱休克蛋白，它除了固有的熱休克激酶活性外，與Rictor同樣存在著交互作用，其表達(dá)水平的下降能夠抑制Rictor活性進(jìn)而破壞mTOR-Rictor的結(jié)合[9]。此外，作為mTORC1和mTORC2的共有蛋白之一，mLST8具有維持Rictor與mTOR結(jié)合的作用，并且mLST8和Ric?tor共同參與調(diào)節(jié)Akt和PKCα疏水基的磷酸化[10]。而另一mTORC1和mTORC2的共有蛋白Deptor，則對(duì)二者起負(fù)性調(diào)控作用[11]。

2 mTORC2在胰島素信號(hào)通路中的作用

以往研究已證實(shí)mTORC1能夠被促生長(zhǎng)因素（例如胰島素）、營(yíng)養(yǎng)因素（氨基酸）以及細(xì)胞內(nèi)能量狀態(tài)的改變所激活[12]。然而，相較于對(duì)mTORC1調(diào)控機(jī)制的深入了解，mTORC2調(diào)控機(jī)制還不甚明確。近年研究已初步發(fā)現(xiàn)，在生長(zhǎng)因子和胰島素的作用下，mTORC2通過(guò)調(diào)控下游相關(guān)效應(yīng)因子，最終對(duì)機(jī)體胰島素代謝產(chǎn)生影響[13]。在體和離體實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，在生長(zhǎng)因子的影響下，mTORC2能夠磷酸化蛋白激酶B（protein ki?nase B，PKB/Akt）C末端的疏水基（hydrophobic motif，HM）上的絲氨酸473位點(diǎn)（Ser473），由此可見(jiàn)mTORC2對(duì)于Akt HM Ser473位點(diǎn)的磷酸化起著非常重要的作用[14]。在翻譯過(guò)程中，由于mTORC2位于核糖體傳送通道的出口處，無(wú)需生長(zhǎng)因子刺激即可將新生Akt親水基（turn motif，TM）上的蘇氨酸450位點(diǎn)（Thr450）磷酸化，從而避免了新生蛋白質(zhì)泛素化而被降解[15]。而TM Thr450位點(diǎn)的磷酸化發(fā)生在 Akt翻譯的初期，mTORC2聯(lián)合翻譯核糖體參與了這一磷酸化過(guò)程[15]。因此，這一發(fā)現(xiàn)提示，Akt TM Thr450位點(diǎn)的磷酸化是被某一信號(hào)通路所調(diào)控的，而該信號(hào)通路能夠促進(jìn)Akt的翻譯以及促進(jìn)mTORC2與核糖體結(jié)合。在mTORC2功能受損的細(xì)胞中，Akt HM Ser473位點(diǎn)沒(méi)有發(fā)生磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致 FoxO1/3磷酸化受阻。但其對(duì)Akt的其他底物如GSK3、TSC2的激活/抑制并沒(méi)有產(chǎn)生影響[6，16]。這些研究結(jié)果表明，mTORC2介導(dǎo)的HM Ser473位點(diǎn)的磷酸化可能特異的作用于Akt。

蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）根據(jù)不同的氨基末端分為多種亞型，mTORC2對(duì)傳統(tǒng)意義上的PKC （cPKC）和非傳統(tǒng)意義的PKC（nPKC）的成熟和穩(wěn)定均有十分重要的作用。全部cPKC和部分nPKC的TM （Thr 638/643）以及HM（Ser657/660）位點(diǎn)的磷酸化都需要mTORC2的參與[17]。與Akt不同的是，當(dāng)mTORC2功能受損時(shí)，cPKC的表達(dá)水平會(huì)顯著降低。HM位點(diǎn)的磷酸化對(duì)于cPKC的成熟和穩(wěn)定十分重要，在mTORC2功能受損的細(xì)胞中，HM位點(diǎn)的磷酸化水平有所降低[18，19]。因此mTORC2對(duì)于促進(jìn)激酶的成熟和穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用。

血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶（serum and glu?cocorticoid induced kinase，SGK）是一類能夠被生長(zhǎng)因子所調(diào)控的激酶家族。其中，SGK1的HM位點(diǎn)（Ser422）的磷酸化需要mTORC2的參與，而抑制mTORC2將會(huì)導(dǎo)致SGK1活性下降，進(jìn)而使得FoxO1/3磷酸化異常[20]。此外，SGK1能被 mTOR-Rictor特異的激活，這一發(fā)現(xiàn)也證實(shí)了mTORC2對(duì)于SGK1的激活和功能發(fā)揮起著非常重要的作用[20]。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)Akt/mTOR信號(hào)通路的影響

迄今為止，已有大量研究涉及Akt/mTOR信號(hào)通路，但是由于實(shí)驗(yàn)對(duì)象和干預(yù)方案的不同，運(yùn)動(dòng)對(duì)Akt/ mTOR信號(hào)通路的影響尚無(wú)一致定論。研究發(fā)現(xiàn)，高頻電刺激可以激活 Akt/mTOR信號(hào)通路。高頻電刺激大鼠右側(cè)坐骨神經(jīng)后，其脛骨前肌Akt磷酸化水平與對(duì)組照相比高266%，S6K1磷酸化水平在電剌激 3小時(shí)后可提升至450%，而6小時(shí)后可升高 380%[21]。

許多研究也已證實(shí)，急性抗阻運(yùn)動(dòng)同樣可激活mTOR信號(hào)通路。Bolster等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠急性抗阻訓(xùn)練后即刻，Akt磷酸化水平顯著升高，但持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)。同時(shí)mTOR磷酸化水平也相應(yīng)提升，且訓(xùn)練后5～10 min達(dá)到高峰。進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練結(jié)束后Akt/mTOR通路中信號(hào)蛋白磷酸化的變化在恢復(fù)期呈正態(tài)分布曲線。但是 Dreyer等[23]的研究得到了相反的結(jié)果，即運(yùn)動(dòng)結(jié)束后2～3小時(shí)直至48小時(shí)都可檢測(cè)到蛋白質(zhì)合成增加。Dreyer認(rèn)為運(yùn)動(dòng)過(guò)程中細(xì)胞蛋白質(zhì)合成受到抑制可能與AMPK活性增強(qiáng)進(jìn)而抑制mTOR通路活性有關(guān)。

但是，到目前為止關(guān)于長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)Akt/mTOR信號(hào)通路影響的研究還不廣泛。Reynolds等[24]的研究認(rèn)為，有氧運(yùn)動(dòng)能緩解衰老帶來(lái)的蛋白質(zhì)合成率下降，其部分機(jī)制是由于mTOR和Akt蛋白表達(dá)水平增加。其研究結(jié)果表明，3個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)可顯著增加老年小鼠腓腸肌Akt磷酸化蛋白表達(dá)水平以及Akt和mTOR蛋白表達(dá)水平。同時(shí)苑紅等的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)調(diào)控 mTOR/S6K1進(jìn)而達(dá)到改善高脂飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生的骨骼肌細(xì)胞IR[25]。

然而，在以往的研究中人們將目光主要集中在mTORC1及其相關(guān)效應(yīng)因子對(duì)機(jī)體糖、脂代謝的影響，但是對(duì)于mTOR的另一復(fù)合物——mTORC2的探究較少。而關(guān)于mTORC2是否參與運(yùn)動(dòng)改善IR過(guò)程及其作用機(jī)制目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。到目前為止，mTORC2已經(jīng)被證實(shí)在調(diào)控機(jī)體糖、脂代謝方面發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟、脂肪和骨骼肌中分別特異性敲除Rictor，均會(huì)導(dǎo)致小鼠糖、脂代謝異常[26-28]。Sato等[29]研究證實(shí)，β-腎上腺素受體的激活能夠提高 cAMP水平，并通過(guò)磷酸化mTORC2 S2481位點(diǎn)激活蛋白激酶A。而被激活的mTORC2在不需要Akt或者AS160的參與下，能夠促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporter 4，GLUT4）的轉(zhuǎn)錄和翻譯。

Liu等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白Sestrins和AMPK的結(jié)合。同時(shí)，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)胰島素受體底物1及其磷酸化蛋白表達(dá)水平[31]。而AMPK已經(jīng)被大量研究證實(shí)在運(yùn)動(dòng)改善IR過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。Sestrin是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的高度保守的應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白，其可以在氧化應(yīng)激狀態(tài)下通過(guò)清除 ROS在細(xì)胞內(nèi)的堆積而發(fā)揮保護(hù)作用[32]。研究發(fā)現(xiàn)，在多種細(xì)胞系中，Sestrins在胰島素缺失的狀態(tài)下能夠增強(qiáng)細(xì)胞PI3K/AKT信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Sestrins誘導(dǎo)激活A(yù)kt依賴于AMPK、TSC2以及Rictor[5，32]，提示Rictor在Sestrins調(diào)控Akt信號(hào)通路中發(fā)揮了重要作用，但是具體機(jī)制還不明確。目前有研究證實(shí)，肝臟中Se?strin 3能夠直接激活mTORC2/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)肝臟胰島素的敏感性[33]。因此，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)促進(jìn)Sestrins和AMPK的結(jié)合，進(jìn)而提高組織細(xì)胞mTORC2的表達(dá)最終達(dá)到改善IR的作用。

4 展望

綜上所述，在T2DM等慢性代謝性疾病發(fā)病率迅速上升的同時(shí)，及時(shí)研發(fā)有效治療藥物成為世界各國(guó)學(xué)者的重任。運(yùn)動(dòng)作為一種良性干預(yù)因素，具有控制肥胖、改善機(jī)體IR等作用；同時(shí)，鑒于mTORC2在胰島素信號(hào)通路中的作用以及運(yùn)動(dòng)對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的影響，mTORC2表達(dá)水平的改變可能在運(yùn)動(dòng)改善IR過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。因此，及時(shí)有效地探明運(yùn)動(dòng)對(duì)mTORC2的影響十分迫切，有助于更詳盡地了解運(yùn)動(dòng)改善 IR的具體作用機(jī)制，同時(shí)可能為治療T2DM、肥胖等相關(guān)代謝性疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

[1]劉效磊，牛燕媚，傅力.自噬—運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗的新機(jī)制.生理科學(xué)進(jìn)展 2013，44（3）：237-241.

[2]Sarbassov DD，Ali SM，Sabatini DM.Growing roles for the mTOR pathway.Curr Opin Cell Biol，2005，17（6）：596-603.

[3]Oh WJ，Jacinto E.mTOR complex 2 signaling and func?tions.Cell Cycle，2011，10（14）：2305-2316.

[4]Sarbassov DD，Ali SM，Kim DH，et al.Rictor，a novel bind?ingpartnerofmTOR，definesarapamycin-insensitive and raptor in dependent pathway that regulates the cyto?skeleton.Curr Biol，2004，14（14）：1296-1302.

[5]Lamming DW，Ye L，Katajisto P，et al.Rapamycin-in?duced insulin resistance ismediated bymTORC2 loss and uncoupled from longevity.Science，2012，335（6076）：1638-1643.

[6]Frias MA，Thoreen CC，Jaffe JD，et al.mSin1 is neces?sary for Akt/PKB phosphorylation and its isoforms define three distinct mTORC2.Curr Biol，2006，16（18）：1865-1870.

[7]Schroder WA，Buck M，Cloonan N，et al.Human Sin1 contains Ras-binding and pleckstrin homology domains and suppresses Ras signalling.Cell Signal，2007，19（6）：1279-1289.

[8]Pearce LR，Huang X，Boudeau J，et al.Identification of Protor as a novel Rictor-binding component of mTOR complex-2.Biochem J，2007，405（3）：513-522.

[9]Martin J，Masri J，BernathA，et al.Hsp70 associates with?Rictor and is required for mTORC2 formation and activi?ty.Biochem Biophys Res Commun，2008，372（4）：578-583.

[10]Guertin DA，Stevens DM，Thoreen CC，et al.Ablation in mice of the mTORC components raptor，rector，or mLST8 reveals that mTORC2 is required for signaling to Akt-FOXO and PKCalpha，but not S6K1.Dev Cell，2006，11 （6）：859-871.

[11]Zhao Y，Xiong X，Sun Y.DEPTOR，an mTOR inhibitor，is a physiological substrate of SCF（betaTrCP）E3 ubiqui?tin ligase and regulates survival and autophagy.Mol Cell，2011，44（2）：304-316.

[12]Dibble CC，Manning BD.Signal integration by mTORC1 coordinates nutrient input with biosynthetic output.Nat Cell Biol，2013，15（6）：555-564.

[13]CybulskiN，HallMN.TOR complex 2：signaling path?way of its own.Trends Biochem Sci，2009，34（12）：620-627.

[14]Gan X，Wang J，Su B，et al.Evidence for direct activa?tion of mTORC2 kinase activity by phosphatidylinstitol 3，4，5-trisphosphate.J Biol Chem，2011，286（13）：10998-11002.

[15]Oh WJ，Wu CC，Kim SJ，et al.mTORC2 can associate with ribosomes to promote cotranslational phosphorylation and stability of nascent Akt polypeptide.EMBO J，2010，29（23）：3939-3951.

[16]Jacinto E，F(xiàn)acchinetti V，Liu D，et al.SIN1/MIP1 main?tainsRictor-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylation and substrate specificity.Cell，2006，127 （1）：125-137.

[17]Lee K，Gudapati P，Dragovic S，et al.Mammalian target of rapamycin protein complex 2 regulates differentiation of Th1 and Th2 cell subsets via distinct signaling path?ways.Immunity，2010，32（6）：743-753.

[18]Ikenoue T，Inoki K，Yang Q，et al.Essential function of TORC2 in PKC and Akt turn motif phosphorylation，matu?ration and signaling.EMBO J，2008，27（14）：1919-1931.

[19]Gould CM，Kannan N，Taylor SS，et al.The chaperones Hsp90 and Cdc37 mediate the maturation and stabiliza?tion of protein kinase C through a conserved PXXP mo?tif in the C-terminal tail.J Biol Chem，2009，284（8）：4921-4935.

[20]Garcia-Martinez JM，AlessiDR.mTOR complex 2 （mTORC2）controls hydrophobic motifphosphorylation and activation of serum-and glucocorticoid induced pro?tein kinase 1（SGK1）.Biochem J，2008，416（3）：375-385.

[21]Nader GA，Esser KA.Intracellular signaling specificity in skeletal muscle in response to different modes of exer?cise.J Appl Physiol，2001，90（5）：1936-1942.

[22]Bolster DR，Kubica N，Crozier SJ，et al.Immediate re?sponse of mammalian target of rapamycin（mTOR）-mediat?ed signaling following acute resistance exercise in rat skeletal muscle.J Physiol，2003，553（1）：213-220.

[23]Dreyer HC，F(xiàn)ujita S，Cadenas JG，et al.Resistance exer?cise increases AMPK activity and reduces 4E-BP1 phos?phorylation and protein synthesis in human skeletal mus?cle.J Physiol，2006，576（2）：613-624.

[24]Reynolds TH，Reid P，Larkin LM，et al.Effects of aero?bic exercise training on the protein kinase B（PKB）/mam?malian target of rapamycin（mTOR）signaling pathway in aged skeletal muscle.Exp Gerontol，2004，39（3）：379-385.

[25]苑紅，牛燕媚，劉彥輝，等，mTOR/S6K1信號(hào)通路與有氧運(yùn)動(dòng)改善小鼠高脂飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗間的關(guān)系.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2009，24（4）：297-302.

[26]Hagiwara A，Cornu M，Cybulski N，et al.HepaticmTORC2 Activates Glycolysis and Lipogenesis through Akt，Glucoki?nase，and SREBP1c.Cell Metab，2012，15（5）：725-738.

[27]Kumar A，Lawrence JC Jr，Jung DY，et al.Fat Cell–Spe?cific Ablation ofRictor in Mice Impairs Insulin-Regulat?ed Fat Cell and Whole-Body Glucose and Lipid Metabo?lism.Diabetes，2010，59（6）：1397-1406.

[28]Kumar A，Harris TE，Keller SR，et al.Muscle-Specific Deletion ofRictor Impairs Insulin-Stimulated Glucose Transport and Enhances Basal Glycogen Synthase Activi?ty.Mol Cell Biol，2008，28（1）：61-70.

[29]Sato M，Dehvari N，Oberg AI，et al.Improving type 2 dia?betes through a distinct adrenergic signaling pathway in?volving mTORC2 that mediates glucose uptake in skele?tal muscle.Diabetes，2014，63（12）：4115-4129.

[30]Liu X，Niu Y，Yuan H，et al.AMPK binds to Sestrins and mediates the effect of exercise to increase insulinsensitivity through autophagy.Metabolism，2015，64（6）：658-665.

[31]楊風(fēng)英，牛燕媚，劉彥輝，等，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素受體底物1及其絲氨酸磷酸化活性的影響.中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，30（1）：36-41.

[32]Lee JH，Budanov AV，Talukdar S，et al.Maintenance of Metabolic Homeostasis by Sestrin2 and Sestrin3.Cell Metab，2012，16（3）：311-321.

[33]Tao R，Xiong X，Liangpunsakul S，et al.Sestrin 3 Protein Enhances Hepatic Insulin Sensitivity by Direct Activa?tion of the mTORC2-Akt Signaling.Diabetes，2015，64 （4）：1211-1223.

2016.04.18

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31571220，31671237）；天津市科技項(xiàng)目計(jì)劃（13ZCZDSY02000）共同資助

傅力，Email：lifu@tmu.edu.cn