常麗萍　魏　聰,2　賈振華

(河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊　050017)

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復(fù)方中藥防治慢性心力衰竭的發(fā)展淺析

常麗萍1魏聰1,2賈振華1

(河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊050017)

慢性心力衰竭；復(fù)方中藥；發(fā)展瓶頸；系統(tǒng)科學(xué)

美國華盛頓大學(xué)健康指標(biāo)與評估研究所(IHME)最近公布的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，缺血性心臟病已成為全球三大主要死亡原因之一〔1〕，據(jù)統(tǒng)計〔2〕2011年全世界每3人中就有1人死于心血管疾病，即每天超過2 150人死于心血管疾病，可見心血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。慢性心力衰竭作為心血管疾病的終點站，是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，被喻為“心臟病最后的大戰(zhàn)場”〔3〕。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，歐洲65歲以上人群慢性心力衰竭發(fā)病率達(dá)到6%～10%，5年死亡率可達(dá)67%，與惡性腫瘤相仿，預(yù)計至2020年以慢性心力衰竭與腦卒中為代表的心腦血管病將成為全球致死和致殘的首要原因〔4〕。我國慢性心力衰竭發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前約有心力衰竭患者400萬，2014年由中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會發(fā)布的《中國心力衰竭診斷和治療指南》中明確表示心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今最重要的心血管病之一〔5〕。

1　慢性心力衰竭已成為人類健康的重大威脅，亟需有效干預(yù)策略和治療藥物

針對慢性心力衰竭的防治，2012年歐洲心臟病學(xué)會提出建議，指出慢性心力衰竭需要多種藥物聯(lián)合治療的同時還需要加入非藥物治療，如控制心血管病的危險因素，改善生活方式等〔6〕，2013年美國心臟病學(xué)學(xué)院基金會(ACCF)和美國心臟協(xié)會(AHA)聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭治療指南中，更加重視患者個體和調(diào)整生活方式與藥物相結(jié)合〔4〕。然而，慢性心力衰竭是一個多因素相互作用的復(fù)雜病理過程，其發(fā)生發(fā)展與血流動力學(xué)、神經(jīng)激素、遺傳因素、能量代謝等因素均有關(guān)系。最近研究表明〔7〕心肌病理性重構(gòu)，心肌死亡(壞死、凋亡、自噬等)，以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所導(dǎo)致的一系列反應(yīng)，成為慢性心力衰竭不斷惡化的關(guān)鍵因素。針對血流動力學(xué)改變、心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡、RAAS系統(tǒng)激活等復(fù)雜病理因素，縱觀近十幾年來國際上治療慢性心力衰竭的藥物，尤其是具有臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物少有進(jìn)展，并無顯著突破。

可見，慢性心力衰竭的防治形式十分嚴(yán)峻，進(jìn)一步探究其發(fā)病機(jī)制，尋求有效干預(yù)策略和治療藥物，是防治慢性心力衰竭，提高臨床療效的重中之重。

2　復(fù)方中藥在慢性心力衰竭防治中的作用日益凸顯

中醫(yī)藥因著眼于整體辨證和調(diào)節(jié)，能夠促進(jìn)各臟器之間的功能恢復(fù)，調(diào)整內(nèi)環(huán)境紊亂，減少聯(lián)用的西藥數(shù)目和用量，降低不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢和特色，在慢性病防治中的作用日益顯現(xiàn)出來，尤其是在心血管病的防治方面占據(jù)重要地位〔8〕。目前，國內(nèi)外大量文獻(xiàn)報道以中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥湯劑如茯苓四逆湯、苓桂術(shù)甘湯、瓜蔞薤白半夏湯、真武湯等，以及許多中成藥、自擬中藥方劑、制劑等復(fù)方中藥對于慢性心衰的防治有良好的臨床療效，可以有效地干預(yù)心衰的部分病理機(jī)制，體現(xiàn)了“整體調(diào)節(jié)”的治療優(yōu)勢，逐漸受到重視。最近完成的復(fù)方中藥芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰有效性與安全性臨床循證研究，結(jié)果證實治療慢性心力衰竭的臨床有效性和安全性〔9〕，結(jié)果發(fā)表在《Journal of the American College of Cardiology》上，編輯部同期配發(fā)述評《讓衰竭的心臟更加強(qiáng)勁--中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)給我們的啟示》，文中〔10〕指出：“現(xiàn)在這項富有前景的研究表明，利用最新科技研究傳統(tǒng)中藥活性成分開啟了心力衰竭治療協(xié)同作用的希望之門，這是一個挑戰(zhàn)，對此我們應(yīng)該熱烈擁抱”，成為防治慢性心力衰竭的代表性中藥之一〔11～13〕。

然而，無論是芪藶強(qiáng)心膠囊，還是其他的復(fù)方中藥均面臨著一個共同的問題：缺乏藥效物質(zhì)和作用機(jī)制相結(jié)合對其發(fā)揮效應(yīng)的科學(xué)闡釋，成為影響快速發(fā)展的瓶頸。中藥對疾病的治療作用，主要依賴于其中的活性物質(zhì)所表現(xiàn)出來的多靶點、多途徑整合作用，即對機(jī)體中多個代謝通路同時進(jìn)行調(diào)節(jié)以發(fā)揮綜合治療作用〔14～16〕。在慢性、多基因、復(fù)雜性、難治性疾病的治療中，比單成分、單靶點的藥物具有明顯的療效優(yōu)勢〔17,18〕。但是，由于中藥發(fā)揮藥效的成分復(fù)雜，涉及原形成分和次生代謝產(chǎn)物，而現(xiàn)有的“點對點”研究方法和策略，對芪藶強(qiáng)心膠囊等這類復(fù)方中藥的研究帶來困難。目前對于復(fù)方中藥的研究仍然停留在中藥有效成分的分離、鑒定和作用機(jī)制的挖掘與探索，缺乏這兩者之間的有效“對接”，這也成為復(fù)方中藥難以實現(xiàn)現(xiàn)代化和國際化的瓶頸之一。中藥有效成分復(fù)雜，藥效作用多途徑、多靶點，這種難以闡述明確的現(xiàn)狀，成為獲得國際認(rèn)可的壁壘，亦是阻礙臨床應(yīng)用的關(guān)鍵所在。

在面對國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對復(fù)方中藥臨床療效不斷關(guān)注的同時，在現(xiàn)代生物科學(xué)背景下，如何建立既能體現(xiàn)中藥自身特點和優(yōu)勢，同時又能被國際醫(yī)學(xué)界接受，且能夠廣泛應(yīng)用于有效成分辨識、作用機(jī)制闡明的系統(tǒng)性研究方法，成為中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化發(fā)展的有效途徑之一，對于心力衰竭這類慢性病的防治亦具有重大意義。

3　系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)等前沿科學(xué)為解決復(fù)方中藥發(fā)展的共性問題提供契機(jī)

系統(tǒng)生物學(xué)是研究生物系統(tǒng)中所有組成成分(基因、蛋白質(zhì)、代謝物等)的構(gòu)成，以及在遺傳、環(huán)境、藥物刺激等因素變化時，分析這些組分間相互關(guān)系的學(xué)科。隨著研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識到大多數(shù)疾病是復(fù)雜的、多因素的系統(tǒng)性疾病，而藥物對人體的作用亦是一個復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)過程〔19〕。系統(tǒng)生物學(xué)的整體觀和系統(tǒng)論的理論思想與中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論最具特色的“整體觀”、“動態(tài)觀”、“辯證觀”，不謀而合，因此為解決中藥復(fù)方的體系研究瓶頸帶來了希望，系統(tǒng)生物學(xué)也成為溝通中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)藥研究的橋梁。

3.1代謝組學(xué)對于復(fù)方中藥的現(xiàn)代化研究提供了技術(shù)平臺代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分，主要研究內(nèi)源性代謝物質(zhì)及其在內(nèi)外因素不斷變化時發(fā)生的效應(yīng)規(guī)律，對于復(fù)方中藥的現(xiàn)代化研究提供了技術(shù)平臺。代謝組學(xué)研究的核心思想在于整合應(yīng)用高通量儀器平臺定性表征和定量測定生物體中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，通過目標(biāo)代謝產(chǎn)物和代謝通路表達(dá)模式的變化來詮釋生物學(xué)事件發(fā)生的分子表型和機(jī)制〔20〕。從系統(tǒng)生物學(xué)的角度看，疾病是因蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)以及體內(nèi)平衡被“擾動”所致，而小分子的產(chǎn)生和代謝就是這一系列變化的最終結(jié)果，它能夠更準(zhǔn)確地反映動態(tài)的生物體系功能活動狀態(tài)。鑒于代謝組學(xué)的整體性研究和中醫(yī)藥作用理念高度相關(guān)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于解決中醫(yī)藥復(fù)雜性科學(xué)問題〔21,22〕。當(dāng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化時，體內(nèi)細(xì)胞應(yīng)對疾病和藥物治療而產(chǎn)生內(nèi)源性代謝物變化，此時對體液和組織進(jìn)行代謝組學(xué)分析可以進(jìn)行內(nèi)源性代謝物監(jiān)測〔23〕，與傳統(tǒng)診斷方法相比具有潛在優(yōu)勢，能夠及時發(fā)現(xiàn)對疾病診斷和治療有影響的相關(guān)生物標(biāo)志物〔24,25〕。代謝組學(xué)作為一種系統(tǒng)方法，不僅可以研究藥物本身的代謝物變化，更重要的是可以研究藥物引起的內(nèi)源性代謝物變化，從而直接反映體內(nèi)生物化學(xué)過程和狀態(tài)變化，并通過辨識“代謝指紋”的變化，進(jìn)而闡明藥物的作用靶點或受體。目前，已報道了冠狀動脈疾病等疾病的代謝“指紋”及其相關(guān)作用靶點〔26〕。

代謝組學(xué)研究以多種分析技術(shù)聯(lián)用具有明顯的優(yōu)勢，能夠快速、準(zhǔn)確的對待測組分的定性、定量分析測定，已成為研究趨勢〔27,28〕。目前應(yīng)用HPLC、GC-MS等方法可以檢測到體內(nèi)各種異前列烷類以及各自的前列腺素異構(gòu)體，類花生酸類物質(zhì)，多種不飽和脂肪酸(PUFA)，由鞘氨醇、二氫鞘氨醇類及其磷酸化形式的脂質(zhì)類及有機(jī)酸，脂肪酸，糖類，胺和復(fù)雜生物基質(zhì)中主要代謝物，反映機(jī)體氧化和硝化應(yīng)激、Oxylipn代謝等過程，被簡稱為氧化與硝化應(yīng)激、Oxylipn和GC-MS代謝組學(xué)三大技術(shù)平臺，涵蓋了目前心血管領(lǐng)域主要的代謝物監(jiān)測。由于代謝組學(xué)所產(chǎn)生的原始譜圖復(fù)雜、信息量大，不可能通過簡單的圖譜比較方式來指認(rèn)差異代謝物，因此需要借助化學(xué)計量學(xué)和生物信息學(xué)方法對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行信息挖掘和整合，一般包括模型的識別，主成分分析(PCA)、偏最小二乘法-判別分析(PLS-DA)、隨機(jī)森林等，采用有效的數(shù)據(jù)分析和模式識別方法在代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析中是必不可少的，選用隨機(jī)森林算法不僅可以有效地發(fā)掘樣本代謝產(chǎn)物中的差異，而且能夠提供變量間的相互作用關(guān)系，幫助尋找潛在的生物標(biāo)志物。通過對各類生物樣本代謝物進(jìn)行檢測，實現(xiàn)對代謝產(chǎn)物精確的定性定量分析，并結(jié)合有效的模式識別方法進(jìn)行樣本間差異性分析、代謝物隨時間變化的情況，以及樣本的準(zhǔn)確分類，并從中篩選出存在顯著性差異的代謝物質(zhì)(即潛在的生物標(biāo)志物)，并將這些代謝信息與病理過程中的生化反應(yīng)、調(diào)控因素等關(guān)聯(lián)起來，從而實現(xiàn)從系統(tǒng)生物學(xué)角度詮釋機(jī)體代謝過程和疾病特異性標(biāo)志物。代謝組學(xué)具有非破壞性“整體性”動態(tài)性等特點，可以系統(tǒng)研究代謝網(wǎng)絡(luò)的整體性和動態(tài)性變化，有效了解中藥復(fù)方引起的內(nèi)源性代謝物變化。

3.2代謝組學(xué)整合生物信息學(xué)方法開辟復(fù)方中藥研究新領(lǐng)域早在 1956 年美國田納西州 Gatlinburg 召開的首次“生物學(xué)中的信息理論討論會”上，便產(chǎn)生了生物信息學(xué)的概念。隨后生物信息學(xué)快速發(fā)展，并迅速應(yīng)用到組學(xué)、免疫學(xué)、藥物研發(fā)、復(fù)雜疾病防治等生命科學(xué)的各個科研領(lǐng)域，取得顯著進(jìn)展，極大地推動了生命科學(xué)的研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。2013年Nature雜志報道，紐約大學(xué)朗格醫(yī)學(xué)中心的藥理學(xué)家 Timothy Cardozo及其團(tuán)隊開展了人類有史以來最大規(guī)模的藥物對接計算機(jī)模擬工作〔29〕，評價了藥物分子與570種人類蛋白質(zhì)的7 000多個結(jié)構(gòu)“口袋”結(jié)合能力的強(qiáng)弱，對中藥活性成分與發(fā)揮藥效的分子機(jī)制相結(jié)合提供了廣闊的數(shù)據(jù)信息。目前，中藥研究領(lǐng)域的科學(xué)家在中藥信息化建設(shè)方面進(jìn)行了大量工作，構(gòu)建了大量中藥數(shù)據(jù)庫，如TCMID、TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫〔30,31〕等，均收錄了中藥及其主要化學(xué)成分等內(nèi)容，成為當(dāng)前識別藥物靶點的生物信息學(xué)重要方法。Liang 等〔32〕基于 UPLC-TOF-MS 代謝組學(xué)技術(shù)，研究中藥治療大鼠心肌梗死的作用機(jī)制，通過對尿液樣本的代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)對三羧酸循環(huán)以及磷酸戊糖途徑具有顯著調(diào)節(jié)作用，應(yīng)用數(shù)據(jù)庫信息進(jìn)而揭示該中藥可通過調(diào)節(jié)心肌能量代謝來預(yù)防心肌梗死的發(fā)生。Lv等〔33〕結(jié)合代謝組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方對與心肌缺血有關(guān)的22個生物標(biāo)志物有顯著的調(diào)節(jié)作用并初步詮釋了其治療心肌缺血的作用機(jī)制。可見，代謝組學(xué)整合選擇性生物信息學(xué)方法對于中藥復(fù)方機(jī)制的研究提供了新契機(jī)，對于明確中藥復(fù)方的代謝途徑、活性物質(zhì)及其作用機(jī)制具有重大意義，正成為縱跨不同學(xué)科、不同領(lǐng)域國內(nèi)外專家學(xué)者研究的熱點。

綜上，代謝組學(xué)和生物信息學(xué)的引入與發(fā)展，為中藥復(fù)方的現(xiàn)代化研究提供了全新的技術(shù)手段，隨著研究技術(shù)的不斷革新，其在中藥復(fù)方研究領(lǐng)域必有廣闊的研究和應(yīng)用前景。在繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥優(yōu)勢特色的基礎(chǔ)上，充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)解讀中醫(yī)藥內(nèi)涵成為亟待解決的任務(wù)，建立溝通中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)這兩種科學(xué)體系的橋梁成為現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域的重要課題〔34〕?；诼孕牧λソ哌@一臨床難治性疾病的防治需求，以及國內(nèi)外關(guān)于中醫(yī)藥研究的進(jìn)展和現(xiàn)狀，在多學(xué)科、多領(lǐng)域共同發(fā)展的背景下，結(jié)合代謝組學(xué)和生物信息學(xué)方法詮釋復(fù)方中藥的藥效物質(zhì)和作用機(jī)制之間的相關(guān)性，是對中醫(yī)藥發(fā)展的全新探索，更對提高心血管疾病防治水平具有重大意義。希冀多學(xué)科、多領(lǐng)域間交叉給予防治慢性心力衰竭的復(fù)方中藥研究帶來新的曙光，真正推向中醫(yī)藥國際化和現(xiàn)代化發(fā)展。

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〔2016-02-19修回〕

(編輯徐杰)

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(2012CB518606)

賈振華(1975-)，男，博士生導(dǎo)師，主要從事心腦血管病防治研究。

常麗萍(1982-)，女，在讀博士，主要從事心腦血管病防治研究。

R543

A

1005-9202(2016)16-4102-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.109

1河北以嶺醫(yī)院國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點學(xué)科

2河北以嶺醫(yī)藥研究院絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國家重點實驗室國家中醫(yī)藥管理局絡(luò)病重點研究室河北省絡(luò)病重點實驗室