唐光旭　趙　麗　王大濤　范江江

(河西學(xué)院體育學(xué)院，甘肅　張掖　734000)

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運(yùn)動對阿爾茨海默病的影響

唐光旭趙麗1王大濤范江江

(河西學(xué)院體育學(xué)院，甘肅張掖734000)

阿爾茨海默癥；運(yùn)動；延緩衰老

阿爾茨海默病(AD)是一種以老年斑(SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)、神經(jīng)元死亡為特征性病理改變，以慢性、進(jìn)行性記憶減退、認(rèn)知障礙、行為改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，最終導(dǎo)致癡呆和死亡的神經(jīng)退行性疾病〔1〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)〔2〕目前約50%的70歲以上的人正承受AD的折磨。在我國，通過北京、上海等39個(gè)地區(qū)4萬多名中老年人的調(diào)查〔3〕顯示，55歲以上人群AD患病率接近3%，65歲以上人群患病率超過5%。目前，臨床上尚無有效根治AD的方法，預(yù)防是最好的手段。研究證明運(yùn)動可以提高腦功能，促進(jìn)AD等神經(jīng)變性疾病的恢復(fù)。本文綜述運(yùn)動對AD的影響。

1　AD的發(fā)病機(jī)制

AD發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前有以下學(xué)說：Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說、中樞膽堿能學(xué)說、興奮性氨基酸毒性學(xué)說、Tau蛋白學(xué)說、鈣代謝紊亂學(xué)說、鋁中毒學(xué)說等，其中Aβ沉積被認(rèn)為是最重要的發(fā)病機(jī)制〔4〕。Aβ是正常神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物，對神經(jīng)元并無毒性作用，但Aβ聚集后會形成纖維狀不溶性多肽，產(chǎn)生對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用。體內(nèi)Aβ包括Aβ1～40和Aβ1～42，后者更易發(fā)生聚集，毒性也更強(qiáng)。它們可引起氧化應(yīng)激損傷〔5,6〕，擾亂細(xì)胞內(nèi)鈣平衡，誘導(dǎo)神經(jīng)元Tau蛋白磷酸化，加重興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，抑制海馬長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)〔7，8〕，破壞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)〔9〕，參與AD腦的病理形成。在研究〔10〕中發(fā)現(xiàn)AD患者的廣泛腦區(qū)尤其是皮層和海馬的突觸變性和神經(jīng)元死亡。海馬是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與學(xué)習(xí)和記憶關(guān)系較為密切的結(jié)構(gòu)之一，也是SP聚集的主要部位。海馬的LTP被認(rèn)為是反映信息儲存過程中突觸可塑性的重要電生理指標(biāo)。LTP是由高頻強(qiáng)直刺激作用于興奮性突觸前傳入通路時(shí)誘發(fā)的該突觸傳遞效率長時(shí)間增強(qiáng)現(xiàn)象，被認(rèn)為在細(xì)胞水平參與學(xué)習(xí)和記憶的形成。LTP強(qiáng)化記憶的形成，廣泛用于學(xué)習(xí)和記憶的電生理研究。

2　流行病學(xué)調(diào)查

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，積極參與體育鍛煉的生活方式或規(guī)律運(yùn)動可以降低諸如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、癌癥、AD等與年齡相關(guān)的一些疾病的危險(xiǎn)性，預(yù)防骨質(zhì)疏松，提高老年人生活質(zhì)量〔11～15〕，研究〔15〕發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以改善帕金森病(PD)大鼠模型的行為和神經(jīng)化學(xué)損傷。同時(shí)很多研究〔16〕證明缺乏運(yùn)動明顯增加AD的發(fā)生率。運(yùn)動伴隨的肌肉活動可以增加不同腦區(qū)的毛細(xì)血管供氧，進(jìn)而增加神經(jīng)元的代謝和氧的攝取，并且體力鍛煉可以上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子，這不僅增強(qiáng)腦功能，而且在細(xì)胞存活和增強(qiáng)機(jī)體對各種應(yīng)激的抵抗能力都有重要作用。Radak等〔17〕研究證明規(guī)律運(yùn)動可提高大鼠的認(rèn)知功能，降低腦的氧化損傷；而一次性力竭運(yùn)動可引起骨骼肌、肝臟和腎臟的氧化損傷，但對腦組織卻無損傷；給大鼠進(jìn)行中等強(qiáng)度、大強(qiáng)度、超強(qiáng)度的訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)甚至在大強(qiáng)度、超強(qiáng)度的訓(xùn)練條件下，都可改善腦功能。有關(guān)運(yùn)動對海馬LTP影響的實(shí)驗(yàn)〔18〕發(fā)現(xiàn)不同的運(yùn)動方式均可增加海馬齒狀回LTP的發(fā)放。Adlard等〔19〕發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可以降低Aβ轉(zhuǎn)基因小鼠腦中Aβ的含量。Lazarov等〔20〕研究也支持這一現(xiàn)象，他們發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練不但可降低AD轉(zhuǎn)基因鼠的Aβ含量，還可減少Aβ沉積。

3　運(yùn)動與自由基

活性氧(ROS)是機(jī)體有氧代謝的生理產(chǎn)物，它一方面發(fā)揮生物學(xué)功能作用，參與機(jī)體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)代謝、啟動凋亡發(fā)生、刺激機(jī)體的抗氧化體系和修復(fù)體系，另一方面又具有細(xì)胞毒性，參與動脈粥樣硬化、癌癥、缺血/再灌注損傷、炎癥、神經(jīng)變性型疾病如AD、PD等的病理過程；在運(yùn)動過程中ROS的產(chǎn)生增多，伴隨著脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的氧化損傷〔21～23〕，越來越多的流行病學(xué)資料〔24〕證明運(yùn)動明顯地降低了很多與氧化應(yīng)激密切相關(guān)疾病的發(fā)生率，積極參與體育鍛煉可以延長平均壽命。ROS可分別通過Ras、Rac和細(xì)胞分裂調(diào)控蛋白(Cdc)42途徑激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、C-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，最終引起核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB和轉(zhuǎn)錄激活蛋白(AP)-1轉(zhuǎn)錄靶基因。

4　運(yùn)動對AD的影響

Yoshitake等〔25〕研究表明適當(dāng)規(guī)律的身體活動能夠預(yù)防AD。Schuit等〔26〕研究顯示，參加身體活動的老人認(rèn)知能力下降的危險(xiǎn)性比不參加體力活動的老人低兩倍，比AD基因攜帶者發(fā)病率低13.7倍。Laurin等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動能降低AD的發(fā)病率，高水平的運(yùn)動能使發(fā)病率降低一半。Heyn等〔28〕研究顯示，適當(dāng)頻率的體育運(yùn)動能有效改善老年人認(rèn)知能力，能有效抑制老年人認(rèn)知能力的下降，降低AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。Lytle等〔29〕使用簡易精神評價(jià)量表(MMSN)積分檢測1 146例鄉(xiāng)村老年人時(shí)發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)捏w育活動能防止老年人認(rèn)知能力的下降，改善AD的病況。Weuve等〔30〕通過對18 766例年齡在70歲以上的AD患者的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常且有規(guī)律地參加體育鍛煉的人認(rèn)知功能下降不明顯，且AD的發(fā)病速度緩慢。通過對AD大鼠進(jìn)行適宜的運(yùn)動干預(yù)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動訓(xùn)練對AD轉(zhuǎn)基因大鼠的病程發(fā)展有積極作用。Adlard等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)長期的跑輪運(yùn)動對大鼠的認(rèn)知功能有改善作用，大腦內(nèi)Aβ沉淀減少但不顯著。Wolfe〔31〕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，主動的跑輪運(yùn)動可以提高AD轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和海馬的再生能力。Cracchiolo等〔32〕發(fā)現(xiàn)運(yùn)動組AD大鼠大腦和海馬內(nèi)Aβ板塊和NFT顯著減少，運(yùn)動組大鼠的神經(jīng)元數(shù)量與安靜對照組相比明顯增加，說明運(yùn)動能有效干預(yù)Aβ的合成。無論是人體實(shí)驗(yàn)還是動物實(shí)驗(yàn)都表明適宜的身體運(yùn)動訓(xùn)練能相應(yīng)地提高認(rèn)知能力，對預(yù)防和治療AD都具有積極作用。

5　運(yùn)動對AD的影響機(jī)制

5.1運(yùn)動可以減少Aβ在腦內(nèi)過度沉積β淀粉樣前體蛋白(APP)有兩條水解途徑，一條是APP在分泌酶的作用下不產(chǎn)生Aβ的非淀粉樣蛋白途徑，這也是APP代謝的主要途徑。另一條是APP在相關(guān)酶的水解下生成Aβ42，它是形成SP的主要成分〔31〕。Aβ在腦內(nèi)沉積，可以促使細(xì)胞外產(chǎn)生自由基，過氧化物生成增多，破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞膜功能，使細(xì)胞膜通透性增加，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，激活鈣的受體產(chǎn)生大量自由基，造成細(xì)胞膜損傷，引起細(xì)胞死亡，從而引發(fā)AD。 Mirochnic等〔33〕發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動訓(xùn)練小鼠蛋白質(zhì)中Aβ mRNA含量降低46%，從而在基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯表達(dá)的過程中降低了Aβ含量，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練的小鼠腦內(nèi)分泌酶的活性有所改變，導(dǎo)致APP疏水性降低，生成的不易水解的Aβ42是預(yù)防和治療AD的關(guān)鍵。

5.2運(yùn)動可以抑制Tau蛋白的異常磷酸化Tau蛋白在腦組織中起穩(wěn)定微觀的作用，并與其他微觀一起構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸通道，故又被稱為微觀的相關(guān)蛋白〔34〕。當(dāng)Tau蛋白異常磷酸化后，不能繼續(xù)與微觀結(jié)合構(gòu)成運(yùn)輸通道，導(dǎo)致分子之間交叉聚集而形成NFT。Tau蛋白的磷酸化程度受體內(nèi)與其相關(guān)的磷酸酶活性和數(shù)量的影響，酶的活性可以抑制AD神經(jīng)元的退化。Leem等〔35〕用小鼠實(shí)驗(yàn)證明了這一結(jié)論。

5.3運(yùn)動影響氨基酸的毒副作用氨基酸中的谷氨酸(Glu)含量超過一定濃度對細(xì)胞會產(chǎn)生毒副作用，Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性最高的神經(jīng)遞質(zhì)，激活Glu受體實(shí)現(xiàn)效能。Glu主要的失活方式是通過Glu轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLT)-1移除和谷氨酰胺合成酶(GS)的催化作用。當(dāng)GLT-1和GS被氧化功能出現(xiàn)異常時(shí)，都將使神經(jīng)細(xì)胞外Glu大量積聚，引發(fā)神經(jīng)毒副作用，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，誘發(fā)AD。王松濤等〔36〕發(fā)現(xiàn)運(yùn)動組的小鼠脊柱中能使神經(jīng)重塑的物質(zhì)增多。這些改變表明運(yùn)動可以預(yù)防氨基酸對神經(jīng)的毒副作用。

5.4運(yùn)動增強(qiáng)機(jī)體清理自由基的能力自由基能損壞細(xì)胞膜，破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，引起細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。神經(jīng)元細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸被氧化,產(chǎn)生大量的自由基。Um等〔37〕實(shí)驗(yàn)表明運(yùn)動可以增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力。隨著年齡的增長，人體內(nèi)自由基水平呈增長趨勢，而自由基的清除機(jī)制卻呈退化趨勢，失衡的結(jié)果是造成體內(nèi)自由基大量積聚，導(dǎo)致機(jī)體多種生理功能障礙，引起多種老年病(如動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、腦神經(jīng)細(xì)胞變性、糖尿病及腫瘤等)的發(fā)生、發(fā)展和機(jī)體的衰老。

規(guī)律運(yùn)動有益于腦功能，老年人增加體力鍛煉對身體功能和認(rèn)知健康是非常重要的，規(guī)律的體力活動可以延緩甚至阻止許多慢性疾病的發(fā)生。有報(bào)道〔38〕稱中等強(qiáng)度的體力鍛煉對認(rèn)知健康具有積極作用,從中年期開始規(guī)律地進(jìn)行體育鍛煉可以延緩老年期的認(rèn)知能力下降。流行病學(xué)的研究〔39〕也證明規(guī)律運(yùn)動對與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病具有預(yù)防和治療作用，但運(yùn)動對腦組織的作用機(jī)制是很復(fù)雜的。研究證明〔40〕運(yùn)動對抗氧化酶活性的影響在不同區(qū)域的腦組織其作用是不同的,在一些腦區(qū)比如腦干和舊紋狀體，運(yùn)動訓(xùn)練可增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)這些抗氧化酶的活性；而運(yùn)動對參與學(xué)習(xí)記憶功能的大腦皮層和海馬的抗氧化酶活性的影響也是不同的。體育活動可以減少Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的沉積，幫助保持腦內(nèi)膽堿的濃度，降低興奮性氨基酸的亢奮，抑制Tan蛋白的異常磷酸化，增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，維持胰島素的相關(guān)糖代謝，修復(fù)免疫系統(tǒng)的異常等。運(yùn)動對AD的預(yù)防控制和發(fā)病進(jìn)程都有良好的改善效果，所以社會和家庭都應(yīng)提倡和鼓勵老人進(jìn)行適宜的體育活動，在預(yù)防和治療AD的同時(shí)，改善生理功能，提高免疫力，享受健康幸福的晚年。

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〔2015-07-18修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

十二五科技支撐計(jì)劃課題(No.2012BAK21B03)

趙麗(1970-)，女，博士，教授，主要從事運(yùn)動生理學(xué)研究。

唐光旭(1976-)，男，碩士，副教授，主要從事運(yùn)動生理學(xué)研究。

G804.2

A

1005-9202(2016)16-4105-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.110

1北京體育大學(xué)運(yùn)動人體科學(xué)學(xué)院