戎晶晶甄志平唐曉義王瀝

1杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院衰老研究所（浙江省杭州市311121）

2北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院3中國科學(xué)院大學(xué)人文學(xué)院體育教研室

身體活動干預(yù)血管內(nèi)皮衰老的生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

戎晶晶1甄志平2唐曉義3王瀝1

1杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院衰老研究所（浙江省杭州市311121）

2北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院3中國科學(xué)院大學(xué)人文學(xué)院體育教研室

血管內(nèi)皮衰老是動脈粥樣硬化及相關(guān)心血管疾病發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。近年來，常規(guī)的身體活動已被眾多研究證明可以改善中老年人群的內(nèi)皮功能衰退。身體活動主要通過平衡血管內(nèi)的氧化應(yīng)激水平以及調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境，促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶活性，提高一氧化氮的生物利用度，維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)。一定強(qiáng)度的常規(guī)運動還可以提高循環(huán)血液中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)目，增強(qiáng)內(nèi)皮修復(fù)和血管再生能力。除此之外，身體活動對脂代謝、糖代謝、激素水平等的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)，以及對高血壓、血脂紊亂、肥胖等風(fēng)險因素的控制也是抵抗內(nèi)皮衰老的生物學(xué)途徑。隨著老齡化社會進(jìn)程的加劇，今后需要從分子、細(xì)胞等水平詳細(xì)了解身體活動對血管功能的影響，并相應(yīng)地制定個性化的運動處方。

身體活動；衰老；內(nèi)皮功能紊亂；心血管疾病

血管內(nèi)皮位于血液與血管壁組織的交界面，由單層間充質(zhì)細(xì)胞組成，是人體循環(huán)系統(tǒng)的重要屏障，參與機(jī)體眾多復(fù)雜功能的調(diào)節(jié)過程。在正常狀態(tài)下，血管內(nèi)皮主要依靠血管舒張因子一氧化氮（NO）來維持血管舒縮的內(nèi)穩(wěn)態(tài)；而在衰老狀態(tài)下，血管內(nèi)皮遭受血流動力學(xué)壓力改變以及氧化脂、自由基等內(nèi)外因素的刺激，內(nèi)皮細(xì)胞集中產(chǎn)生促血管收縮、促凝集和促炎因子，造成NO生物利用度下降，進(jìn)而引起血管內(nèi)膜滲透性發(fā)生改變、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、血管平滑肌增殖等一系列促使動脈粥樣硬化產(chǎn)生的生理變化，并有可能進(jìn)一步發(fā)展成心血管疾病［1，2］。由此可見，血管內(nèi)皮的衰老直接關(guān)系到各種心血管疾病發(fā)生的閾值、嚴(yán)重程度和預(yù)后，且使機(jī)體和靶器官更易遭受高血壓、血脂紊亂、糖尿病、肥胖、吸煙等其它致病風(fēng)險因素的侵害［3］。

身體活動可以時心血管疾病的發(fā)病率或死亡率降低20%～35%，甚至達(dá)50%［4］。相應(yīng)的，少動或久坐的生活方式與心血管疾病引起的死亡率直接相關(guān)，并已成為冠心病發(fā)生的獨立風(fēng)險因素［5］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在中老年人群中，每周運動量與心血管疾病死亡率、全因死亡率存在明確的反向劑量效應(yīng)［6］。對于具有心血管疾病風(fēng)險或已經(jīng)患有心血管疾病的老年人群，中等強(qiáng)度的常規(guī)身體活動可以有效提高NO的生物利用度，改善內(nèi)皮依賴的血管舒張［7］。除臨床研究，大量的實驗室數(shù)據(jù)也證明，身體活動、尤其是有氧運動可以干預(yù)衰老引起的血管內(nèi)皮功能紊亂。本文綜合近年來的主流文獻(xiàn)，對身體活動干預(yù)內(nèi)皮衰老的生物學(xué)途徑及可能的分子機(jī)制進(jìn)行闡述。

1　身體活動通過調(diào)節(jié)體內(nèi)的過氧化狀態(tài)干預(yù)內(nèi)皮衰老

氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化水平與抗氧化水平失衡的一種生理狀態(tài)，其程度隨著增齡而逐漸加強(qiáng)。在線粒體環(huán)加氧酶（cyclooxygenase，COX）和還原型輔酶Ⅱ（triphosphopyridine nucleotide，NADPH）氧化酶的催化作用下，衰老的內(nèi)皮細(xì)胞代謝產(chǎn)生過多的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、活性氮（reactive nitrogen species，RNS），這些氧自由基可以迅速氧化NO，產(chǎn)生細(xì)胞毒性的過氧亞硝基（ONOO-）。ONOO-可以通過脂肪過氧化改變鉀通道等生物膜的結(jié)構(gòu)和通透性，造成血管細(xì)胞的超極化；還可以氧化內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的重要輔酶BH4，使eNOS與輔酶解偶聯(lián)，減少血管舒張因子NO的合成，最終造成內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的退化。另一方面，與過氧化水平增加相對應(yīng)的是衰老內(nèi)皮細(xì)胞中抗氧化能力的減弱，如谷胱甘肽還原酶、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、硫氧還原蛋白活性的降低［8，9］。中老年人群中，常規(guī)的有氧運動可通過減緩體內(nèi)的氧化應(yīng)激維持輔酶BH4的活性，提高內(nèi)皮NO的生物利用度以及內(nèi)皮依賴性血管舒張（endothelium-deppendent dilatation，EDD）的功能［10］。身體活動還可以通過降低NADPH氧化酶活性、提高SOD的活性來促進(jìn)eNOS的表達(dá)［11］。

在運動過程中，體內(nèi)ROS水平上升。一般認(rèn)為身體活動誘導(dǎo)的ROS啟動了內(nèi)皮組織對氧化應(yīng)激的應(yīng)答保護(hù)以及氧化損傷后的修復(fù)，這種適應(yīng)能力很可能是由于血流剪應(yīng)力的改變［12］。血流剪應(yīng)力是血液流動時產(chǎn)生的與管腔平行的摩擦力，主要分為動脈主干直部的層流剪應(yīng)力和彎曲分叉處的紊流剪應(yīng)力。血管剪應(yīng)力對內(nèi)皮細(xì)胞的功能和特性、內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)中生物信號的傳導(dǎo)都至關(guān)重要［13］。研究證實，中等強(qiáng)度以上的身體活動可以促進(jìn)層流剪應(yīng)力的增強(qiáng)，盡管內(nèi)皮中ROS的水平上升，但層流剪應(yīng)力的增強(qiáng)誘導(dǎo)細(xì)胞外SOD及eNOS的表達(dá)，進(jìn)而抑制了ROS對NO的降解作用［14］。此外，層流剪應(yīng)力增強(qiáng)可以激活細(xì)胞表面的K+和Ca2+離子通道，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子濃度，從而使內(nèi)皮中eNOS的活性釋放，促進(jìn)內(nèi)皮NO的合成。與層流剪應(yīng)力相反，紊流剪應(yīng)力可以提高NADPH氧化酶的活性，增加內(nèi)皮的氧化應(yīng)激［15］。盡管有氧運動已被證明可以改善老年人群中心動脈的順應(yīng)性，即增加層流剪應(yīng)力、提高內(nèi)皮對氧化應(yīng)激的應(yīng)答，但血管剪應(yīng)力如何調(diào)控EDD及動脈粥樣硬化產(chǎn)生相關(guān)基因的表達(dá)，機(jī)制仍待進(jìn)一步闡明。

2　身體活動通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)干預(yù)內(nèi)皮衰老

炎癥在心血管疾病的病理發(fā)展過程中擔(dān)當(dāng)著重要的角色，尤其是炎癥因子C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）已成為判斷急性冠狀動脈綜合征及其它心血管疾病的獨立預(yù)測指標(biāo)［16］。研究發(fā)現(xiàn)，在老年人群的肱動脈和肘前靜脈中獲得的內(nèi)皮細(xì)胞中，促炎因子核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）以及單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的表達(dá)量明顯提高［17，18］。在大樣本的Framingham心臟研究項目中，中老年人群的肱動脈血管擴(kuò)張值（flow mediated dilation，F(xiàn)MD）與血漿中CRP、IL-6以及細(xì)胞粘附因子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）等炎癥因子的濃度成反比，說明CRP和其它炎癥因子直接參與了衰老引發(fā)的血管內(nèi)皮功能紊亂［19］。在炎癥因子的表達(dá)調(diào)控中，NF-κB被認(rèn)為是關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。一般情況下，NF-κB的活化短暫且有限，而在衰老狀態(tài)下，NF-κB轉(zhuǎn)錄激活的TNF-α、IL-6、COX-2等促炎因子可正反饋提高NF-κB的活性，使炎癥持續(xù)發(fā)展并引發(fā)動脈粥樣硬化等炎癥性疾?。?0］。

常規(guī)的身體活動可以降低血漿中CRP、IL-6、TNF-α等促炎因子的水平，同時提高IL-4、IL-10等抗炎因子的表達(dá)水平［11，21，22］。IL-6被認(rèn)為是運動過程中第一個被釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的因子，其濃度呈指數(shù)級增加。由T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的IL-6可激活體內(nèi)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)炎癥的發(fā)展；而由肌組織產(chǎn)生的IL-6則可以抑制促炎因子TNF-α和IL-1α，并激活抗炎因子IL-10，從而發(fā)揮重要的抗炎作用［23］。身體脂肪含量與系統(tǒng)性炎癥具有一定的關(guān)聯(lián)性，其中，臟器脂肪可以誘導(dǎo)產(chǎn)生低級別的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生胰島素耐受、II型糖尿病以及動脈粥樣硬化等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肌肉釋放的IL-6可以激活機(jī)體的脂肪代謝，促進(jìn)脂肪組織的分解和轉(zhuǎn)化，通過減少脂肪含量抑制炎癥的發(fā)展［24］。對于老年人群，身體活動誘導(dǎo)的IL-6水平與肌肉質(zhì)量、活動的方式、時間以及強(qiáng)度等因素密切相關(guān)［25］。研究者發(fā)現(xiàn)IL-6基因敲除小鼠的運動也可以不依賴IL-6而抑制TNF-α的產(chǎn)生［26］。體活動還可以促進(jìn)肌肉因子IL-15的表達(dá)，IL-15被證明可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［27］。由此可知，常規(guī)的身體活動可以調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α等促炎因子的表達(dá)水平，使身體產(chǎn)生長期對抗炎癥的適應(yīng)性保護(hù)，從而削弱炎癥環(huán)境對內(nèi)皮細(xì)胞功能的負(fù)面影響。

3　身體活動通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞活性干預(yù)內(nèi)皮衰老

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，在生理或病理因素的刺激下，可從骨髓動員到外周血，進(jìn)一步增殖分化為內(nèi)皮細(xì)胞，主要參與缺血組織的血管發(fā)生和血管損傷后的修復(fù)［28］。EPCs修復(fù)和維持內(nèi)皮細(xì)胞層的機(jī)制，目前尚不清楚。有研究認(rèn)為，血液循環(huán)中的EPCs可以識別內(nèi)皮損傷后的表面受體，釋放生長因子促進(jìn)成熟內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使內(nèi)皮功能得以恢復(fù)［29］。隨著干細(xì)胞研究的興起，EPCs有可能成為未來治療心血管疾病的一種潛在手段。在衰老過程中，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的程度不斷加重，因而維持血液中較高水平的EPCs對于內(nèi)皮功能的維持十分重要。身體活動可以顯著提高健康人群或者疾病人群血管EPCs的水平。在一項對60歲以上心血管疾病人群的研究中發(fā)現(xiàn)，與少動或不動的患者相比，身體活動水平最高的患者EPCs水平可高出44%［30］。在另一項橫斷面研究中，經(jīng)過耐力鍛煉后的人群，隨著年齡的增長，EPCs數(shù)量下降的水平不到30%；而缺乏鍛煉的人群，EPCs數(shù)量下降率高達(dá)50%［31］。此外，長期的有氧運動不但可以提高EPCs的水平，還可以提高EPCs的遷移能力和內(nèi)皮修復(fù)能力，具體表現(xiàn)在NO生物利用度的提高和EDD功能的改善［32］。

身體活動通過何種生物途徑提高EPCs的數(shù)量和活性，尚缺乏明確的機(jī)制研究。一般認(rèn)為，血管剪應(yīng)力的改變以及eNOS的激活，可能是身體活動促進(jìn)EPCs動員的因素之一。在eNOS基因敲除的小鼠中，活動量的增加并未提高EPCs的水平，說明eNOS對于運動促進(jìn)EPCs的動員可能是不可或缺的［33］。另一個刺激EPCs動員的重要因子是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。有氧運動造成細(xì)胞內(nèi)缺氧的環(huán)境，繼而誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的激活，上調(diào)VEGF的表達(dá)水平，促進(jìn)EPCs的動員［34］。如前所述，身體活動可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮環(huán)境中的氧化應(yīng)激，ROS被抑制后可以促進(jìn)血管的修復(fù)功能，因而也可以調(diào)動EPCs的遷移［35］。心血管疾病患者EPCs數(shù)量的下降跟炎癥因子TNF-α的作用密切相關(guān)，身體活動對TNF-α等促炎因子的抑制作用，也可間接解釋身體活動對EPCs的調(diào)節(jié)作用［36］。在今后的研究中，具體檢測不同活動階段血液中EPCs的動力學(xué)特征，或許能夠更加清楚地說明身體活動調(diào)節(jié)EPCs的分子機(jī)制。

4　身體活動通過代謝、能量限制干預(yù)內(nèi)皮衰老

有關(guān)能量限制與壽命以及各種疾病關(guān)系的研究，近年來成為衰老領(lǐng)域的研究熱點。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，能量限制可以改善各年齡階段人群NO介導(dǎo)的血管舒張功能，這與能量限制致身體脂肪含量減少有關(guān)［37］。在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，對老齡小鼠實施短期的能量限制后，eNOS的表達(dá)得到提高，氧化應(yīng)激水平下降，長壽蛋白Sirtuin-1的表達(dá)恢復(fù)［38］。在細(xì)胞水平，能量限制主要通過調(diào)節(jié)胰島素代謝等相關(guān)通路（如IGF1/PI3K/AKT/ FOXO3A通路）影響壽命的長短和內(nèi)皮功能［39］。身體活動除了通過限制能量攝入之外，還可以通過動員糖原代謝、脂代謝調(diào)節(jié)血液中代謝產(chǎn)物的成分和比例，誘導(dǎo)內(nèi)皮壞境中某些激酶（如AMPK、NUR77等）的活性，進(jìn)而提高eNOS的表達(dá)［40］。身體活動對脂肪代謝的調(diào)節(jié)，尤其對脂肪含量和分布的控制，對改善EDD功能衰退以及降低腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險都有重要的干預(yù)作用。

5　身體活動對其它風(fēng)險因素的控制

一些腦血管疾病的常規(guī)風(fēng)險因素，如高血壓、血脂異常、胰島素耐受、葡萄糖耐受等與增齡導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能紊亂也具有獨立相關(guān)性。例如，與血壓正常人群相比，患有高血壓的中老年人群EDD檢測值更低。超過40項隨機(jī)臨床試驗證明，一定強(qiáng)度的身體活動（如一周3～5次，每次30～60分鐘的活動）可以有效降低血壓值［41］。高膽固醇與EDD功能的下降也有關(guān)系，身體活動與血循環(huán)高密度脂蛋白膽固醇的水平呈正相關(guān)量效關(guān)系［42］。此外，身體活動對中老年人群血管功能的改善，女性被試者顯現(xiàn)出更明顯的效果，這可能與身體活動調(diào)節(jié)絕經(jīng)期女性的雌激素水平有關(guān)［6］。女性圍絕經(jīng)期血管功能退化，習(xí)慣性的耐力鍛煉可以恢復(fù)絕經(jīng)期雌激素的水平，減少因激素水平下降而出現(xiàn)大動脈硬化的情況［43］。

6　小結(jié)

綜上所述，身體活動對改善增齡引起的血管功能紊亂具有諸多方面的益處，其中，尤以抗氧化和抗炎作用為主要的生物學(xué)途徑。盡管身體活動對血管功能的重要性已經(jīng)被廣泛認(rèn)同，但應(yīng)針對不同個體的年齡、健康狀態(tài)，設(shè)計適宜強(qiáng)度、時間以及內(nèi)容的活動方案，并在活動期間監(jiān)測身體狀況［44］。對于患有心血管疾病的老年個體，如何更科學(xué)地制定運動處方，需要相關(guān)臨床研究的進(jìn)一步積累。值得一提的是，人體血管的衰老發(fā)生在青少年階段，衰老相關(guān)的病生理機(jī)制需要從生命的整體過程來考慮，所以“終生體育”的理念，對增強(qiáng)個體體質(zhì)、預(yù)防動脈粥樣硬化等疾病是非常必要的。

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2015.01.16

國家自然科學(xué)基金面上項目（81472659）；國家自然科學(xué)基金青年項目（81101560）

戎晶晶，Email：rong_jingjing@126.com