張文麗 唐 慧 張 瑞 朱 瑩 秦麗娟 王瑞敏 王智惠

(華北理工大學(xué) 國家科技部老年醫(yī)學(xué)國際科技合作基地，河北 唐山 063000)

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中樞神經(jīng)系統(tǒng)中雌激素的研究進(jìn)展

張文麗 唐 慧 張 瑞 朱 瑩 秦麗娟 王瑞敏 王智惠

(華北理工大學(xué) 國家科技部老年醫(yī)學(xué)國際科技合作基地，河北 唐山 063000)

雌激素;雌激素受體；中樞神經(jīng)保護(hù)

雌激素分布于身體內(nèi)的多個(gè)器官組織中，調(diào)節(jié)著機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，可以通過神經(jīng)內(nèi)分泌的反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)生長發(fā)育、生殖等重要的人體生理功能。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中雌激素可以通過血腦屏障集于腦組織中的不同部位，作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)之一，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用和增強(qiáng)認(rèn)知功能等〔1,2〕。在臨床疾病的治療中，雌激素可以降低或延緩神經(jīng)變性疾病，如延遲阿爾茲海默病、帕金森病以及腦缺血、腦中風(fēng)等疾病的發(fā)病率或改善其預(yù)后〔3～5〕，但其確切機(jī)制還不清楚。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)，雌激素除了核受體以外，胞膜上也存在雌激素受體，核受體ER-α和ER-β、G蛋白偶聯(lián)受體家族的GPR30和GAq-ER等〔6,7〕，這些受體對雌激素反應(yīng)途徑具有重要的調(diào)節(jié)作用，影響著神經(jīng)系統(tǒng)的各種功能,引起了人們廣泛的關(guān)注。

1 雌激素的分布及作用

雌激素主要源于卵巢和腎上腺皮質(zhì),血液中的雌激素約5%處于游離狀態(tài)，具有生物活性，但大部分雌激素能夠與特異蛋白結(jié)合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體各種生理機(jī)能及新陳代謝過程。機(jī)體內(nèi)的雌激素主要有17β-雌二醇(E2)、雌三醇、雌酮三種,其中雌二醇作用最強(qiáng),雌三醇僅有部分作用。腦內(nèi)雌激素由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞合成，部分雌激素能透過血腦屏障，并聚集在腦組織的不同部位，如皮質(zhì)及海馬區(qū)、下丘腦等；也能以睪酮甚至膽固醇等為原料,在腦局部原位合成雌激素。神經(jīng)組織中的雌激素作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，生理劑量的雌激素能誘導(dǎo)突觸形成，能促進(jìn)星狀膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，調(diào)節(jié)N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體、r-氨基丁酸等受體的表達(dá)。還可通過神經(jīng)營養(yǎng)因子之間的相互對話和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,激活大腦神經(jīng)信號通路；抑制細(xì)胞膜磷脂的過度氧化和氧化應(yīng)激所引起的大腦神經(jīng)元變性，抑制神經(jīng)元的凋亡。臨床研究表明,雌激素能通過神經(jīng)內(nèi)分泌的反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，能夠改善神經(jīng)傳遞和認(rèn)知的功能，改善缺血區(qū)神經(jīng)元的能量代謝和蛋白合成。促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞軸突和樹突的生長,建立和維持突觸的功能〔8,9〕。血清雌激素可以提高女性認(rèn)知功能及記憶能力。絕經(jīng)后女性卵巢雌二醇分泌量很少，臨床上使用雌激素替代療法可以明顯緩解絕經(jīng)期癥狀，降低腦缺血性疾病的發(fā)作〔10,11〕。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，雌激素通過不同途徑抑制鈣通道的開放及細(xì)胞骨架的破壞，還可以增加腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞對β-淀粉樣蛋白的清除，保護(hù)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，抑制氧化應(yīng)激及興奮性氨基酸等引起的毒性。

2 雌激素核受體ER-α和ER-β

中樞神經(jīng)系統(tǒng)雌激素可以調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體的表達(dá)。不僅直接作用于神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用，還可通過經(jīng)典的受體依賴機(jī)制介導(dǎo)，經(jīng)過擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞或通過細(xì)胞內(nèi)原位合成,與核內(nèi)的ER結(jié)合,還可依非受體的依賴機(jī)制作用于腦組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞，間接發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。經(jīng)典的核受體有ER-α和ER-β,它們主要位于細(xì)胞核內(nèi),但也有少部分位于細(xì)胞膜或胞質(zhì)的膜性結(jié)構(gòu),如海馬錐體細(xì)胞的胞膜等。兩種受體發(fā)揮作用的方式為雌激素與雌激素受體在細(xì)胞核結(jié)合形成二聚體，再結(jié)合位于目標(biāo)基因啟動(dòng)子的雌激素反應(yīng)元件，主要通過此經(jīng)典途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。在觀察核受體ER-α?xí)r發(fā)現(xiàn)，在大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元內(nèi)，ER-α除了分布于細(xì)胞核和胞質(zhì)及胞膜、突觸后膜的致密部，還有無髓鞘的軸突及軸突末端也存在ER-α，進(jìn)一步定位發(fā)現(xiàn)約有25%的ER-α在神經(jīng)元的樹突脊，與多聚核糖體等相關(guān)聯(lián)，提示雌激素通過膜受體快速激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，ER-α可能與原位蛋白的合成、突觸形成、鈣離子濃度調(diào)節(jié)有關(guān)〔12〕。在體外試驗(yàn)中用GFP標(biāo)記的人ER-α轉(zhuǎn)染的大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，ER-α定位于皮質(zhì)神經(jīng)元的棘突上，而胞膜上ER-α并非核內(nèi)受體轉(zhuǎn)位至胞膜而是由核內(nèi)直接合成。在大鼠海馬區(qū)，ER-β同ER-α一樣均位于胞核和胞質(zhì)以及樹突脊、軸突以及軸突末端，核雌激素受體是調(diào)節(jié)雌激素復(fù)合物功能的轉(zhuǎn)錄因子，ER-β可能也參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)中雌激素快速信號通路〔13〕。研究發(fā)現(xiàn),雌激素通過雌激素合成酶及雌激素ER-β受體對早期神經(jīng)干細(xì)胞及其分化后的細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用〔14〕。

雌激素可以通過ER調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄結(jié)合、特殊效應(yīng)原件和目的基因表達(dá)進(jìn)行其調(diào)控。根據(jù)雌性小鼠神經(jīng)內(nèi)分泌以及生殖功能的特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)利用ERα基因突變小鼠進(jìn)行研究〔15〕，使這種小鼠在ERα無效環(huán)境下進(jìn)行繁殖，發(fā)現(xiàn)該小鼠有自發(fā)排卵，但發(fā)情周期以及性激素的正反饋?zhàn)饔镁В萍に氐目焖僬{(diào)節(jié)作用是通過與細(xì)胞膜ERα結(jié)合而產(chǎn)生，提示雌激素非基因途徑對于神經(jīng)內(nèi)分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)起一定的作用，調(diào)控細(xì)胞的生理功能。各種雌激素受體功能各異,發(fā)現(xiàn)敲除ER-α基因?qū)е虏挥?蛋白激酶活性降低，而敲除ER-B基因?qū)е律拖?，影響學(xué)習(xí)和記憶行為、長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)及突觸強(qiáng)度〔16〕。

3 雌激素膜受體GPR30

對于膜性雌激素受體,GPR30是一種具有七次穿膜結(jié)構(gòu)的G-蛋白偶聯(lián)受體，是介導(dǎo)非經(jīng)典途徑的膜雌激素受體之一。不同的文獻(xiàn)報(bào)道它位于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體及高爾基復(fù)合體等，在雌激素信號通路中發(fā)揮作用〔17〕。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的主要功能涉及碳水化合物的加工，二硫鍵的轉(zhuǎn)換以及蛋白水解過程。在細(xì)胞的生長調(diào)節(jié),增殖和凋亡中發(fā)揮一定作用。通過電鏡免疫標(biāo)記觀察發(fā)現(xiàn)GPR30分布于神經(jīng)元的細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。Pedram等〔18〕在SKBR3乳腺癌細(xì)胞中敲除GPR30基因，發(fā)現(xiàn)GPR30不影響雌激素信號通路對ERK、cAMP、PI3、鈣離子的調(diào)節(jié)，但ER-α基因敲除后，上述作用均被抑制。GPR30通過酶和細(xì)胞膜離子通道相關(guān)的膜雌激素受體激活信號途徑，在培養(yǎng)的下丘腦神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)加入GPR30的選擇性抑制劑G-1，能增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。經(jīng)典的膜受體ER-α或ER-β可能通過某種機(jī)制與受體GPR30一起協(xié)同調(diào)節(jié)雌激素快速信號通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌過程和能量代謝。雌激素通過GPR30介導(dǎo)的非基因組效應(yīng)，促進(jìn)活化蛋白激酶通路,保護(hù)神經(jīng)元，抑制細(xì)胞凋亡具有一定意義。

4 雌激素及受體對谷氨酸導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷保護(hù)作用

谷氨酸是腦內(nèi)含量最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),但過多谷氨酸受體的激活會(huì)產(chǎn)生興奮性毒性，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和壞死。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過調(diào)控L型鈣離子通道、抑制鈣內(nèi)流，增加線粒體內(nèi)鈣離子螯合,增強(qiáng)Bcl-2等表達(dá)，減輕谷氨酸毒性誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，抑制NMDA 受體及受體介導(dǎo)的動(dòng)作電位,對抗興奮性氨基酸毒性。Zhang等〔19〕對小鼠腦缺血后處理進(jìn)行了觀察,發(fā)現(xiàn)小鼠神經(jīng)細(xì)胞死亡速度下降,推測谷氨酸的表達(dá)上調(diào)可能對小鼠腦缺血后的神經(jīng)細(xì)胞起著重要保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素刺激海馬神經(jīng)元培養(yǎng)細(xì)胞的谷氨酸鹽性突觸蛋白的形成，主要是通過ER-α依賴性機(jī)制介導(dǎo)進(jìn)行的〔20〕。Bryant等〔21〕通過分離不同性別的小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，建立了谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷模型，在雌、雄小鼠神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)物中均可檢測到ER-α和ER-β的表達(dá),對雌鼠用雌激素進(jìn)行預(yù)處理24 h實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn),對雌鼠神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸毒性損傷有一定的保護(hù)作用，而運(yùn)用ER-α激動(dòng)劑后發(fā)現(xiàn)，ER-α對雌鼠皮質(zhì)神經(jīng)保護(hù)發(fā)揮了重要的作用,而ER-α激動(dòng)劑對雌、雄鼠神經(jīng)細(xì)胞都只有較小程度的保護(hù)作用,提示培養(yǎng)物中ER-α和ER-β的表達(dá)與雌激素對谷氨酸誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用之間有密切關(guān)系。

5 雌激素對腦缺血再灌注損傷的作用

腦缺血再灌注損傷時(shí),線粒體功能紊亂,線粒體內(nèi)鈣離子外流。雌激素可促進(jìn)線粒體ATP合成、抑制線粒體凋亡因子，減少ROS生成、抗氧化和調(diào)節(jié)線粒體的穩(wěn)態(tài)，減輕腦缺血再灌注損傷。雌激素及其衍生物作為體內(nèi)氧自由基的清道夫,在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮著一定作用。雌激素預(yù)處理顯著減少大腦皮層和海馬CA1區(qū)氧自由基,摘除雙側(cè)卵巢后SD大鼠，應(yīng)用外源性雌二醇治療4周后免疫組織化學(xué)超敏SP 法檢測大腦皮質(zhì)和海馬中Bcl-2 和Bax 蛋白表達(dá)的變化，表明雌激素能夠不同程度的上調(diào)大腦皮質(zhì)和海馬中Bcl-2 蛋白的表達(dá),下調(diào)Bax 蛋白的表達(dá),從而對大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用〔22〕。在對血管性癡呆雄性大鼠腹腔注射雌二醇30次，應(yīng)用Y型迷宮試驗(yàn)檢測大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，雌激素組認(rèn)知能力改善〔23〕。大量研究表明,在腦缺血再灌注損傷時(shí),鈣離子超載是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的共同通路，因此降低胞內(nèi)鈣離子濃度作為腦缺血神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)有重要的意義。Calpain可通過線粒體途徑誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡,雌激素可降低中性蛋白酶Calpain活性，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活減輕炎癥損傷。在IL-1P所致腦血管炎癥反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)〔24〕,雌激素可以減少環(huán)氧合酶-2的生成，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向炎癥區(qū)的遷移。在永久性大腦中動(dòng)脈栓塞(MCAO)模型中,發(fā)現(xiàn)雌激素降低缺血區(qū)和血清IL-6水平,在卵巢切除后立即予雌激素治療，降低了缺血中心區(qū)和周圍區(qū)的促炎癥因子；而在卵巢切除后10 w及5個(gè)月后運(yùn)用雌激素治療，促炎癥因子的表達(dá)反而增加，這說明長時(shí)間的缺乏雌激素，喪失了神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用〔25〕。有報(bào)道給予生理劑量雌激素長期治療，可減輕雄性大鼠、沙土鼠去卵巢大鼠的腦缺血后海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，但長期缺乏后再補(bǔ)充高濃度雌激素反而加重腦損傷〔26〕。雌激素對缺血后神經(jīng)元及內(nèi)皮細(xì)胞均有保護(hù)作用，減輕大鼠腦缺血再灌注引起的皮層損傷，拮抗大鼠腦缺血后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善缺血區(qū)神經(jīng)元的能量代謝和蛋白合成。

6 總 結(jié)

雌激素作為機(jī)體自身合成分泌的一種激素,它的作用除了生殖功能外，在中樞系統(tǒng)中也可影響神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能，影響行為認(rèn)知能力，減輕腦缺血性損傷，是一種重要的信號調(diào)節(jié)分子。雌激素可以降低或延緩神經(jīng)變性疾病，可通過減少氧自由基生成、抑制鈣離子內(nèi)流、抑制炎癥反應(yīng)等機(jī)制保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。雌激素對谷氨酸導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷及腦缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用，還可降低老年性癡呆的發(fā)病率。然而對于雌激素替代治療爭議很多,雖然運(yùn)用ERα和ERβ基因敲除動(dòng)物模型，可以明確經(jīng)典受體對快速通路的調(diào)節(jié)作用，但在不同腦區(qū)膜受體表達(dá)也有一定差異，快速通路的生理意義、生理機(jī)制也各不相同，膜受體調(diào)節(jié)雌激素快速通路的具體機(jī)制還不十分清楚。所以了解雌激素及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，從而更好地為雌激素反應(yīng)性疾病的基礎(chǔ)和臨床研究以及雌激素藥物開發(fā)提供有利的理論依據(jù)。

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〔2015-12-19修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學(xué)基金資助課題(30970664，31171354);唐山市科技局項(xiàng)目(13130293z);國家科技部老年醫(yī)學(xué)國際科技合作基地項(xiàng)目(14160201B);唐山市老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(14140221B)

張文麗(1974-)，女，高級實(shí)驗(yàn)師，主要從事老年相關(guān)疾病研究。

R743

A

1005-9202(2016)20-5184-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.122