王 覃，陳德才

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·全科醫(yī)生知識(shí)窗·

《骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南》解讀

王 覃，陳德才

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)于2015年底發(fā)布了《骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南》，這是我國(guó)第一個(gè)覆蓋一般生化標(biāo)志物、骨代謝激素和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的臨床指南，對(duì)骨代謝標(biāo)志物的定義、分類、檢測(cè)、解讀和臨床應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)介紹，在總結(jié)國(guó)內(nèi)外臨床和基礎(chǔ)研究之上針對(duì)我國(guó)臨床實(shí)際的需求提出了指導(dǎo)性的意見。本文對(duì)其中的要點(diǎn)進(jìn)行解讀，希望能給醫(yī)生理解并恰當(dāng)應(yīng)用本指南提供幫助。

骨代謝標(biāo)志物；骨疾病,代謝性；指南；解讀

王覃，陳德才.《骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南》解讀[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(33)：4151-4152.[www.chinagp.net]

WANG Q，CHEN D C.An interpretation of Guidelines for the Clinical Applications of Bone Metabolic Biochemical Markers[J].Chinese General Practice，2016，19(33)：4151-4152.

隨著人類壽命延長(zhǎng)和老齡化社會(huì)的到來，骨質(zhì)疏松癥已成為重要的健康問題。骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥的直接后果，危害大，不僅病殘率和病死率高，其治療與護(hù)理也需投入巨大的人力、物力，造成沉重的家庭、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2010年我國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折的患者約233萬人，據(jù)估計(jì)，2050年骨質(zhì)疏松性骨折的患者將達(dá)599萬，直接經(jīng)濟(jì)支出將達(dá)254.3億美金[1]。越來越多的醫(yī)生和患者均認(rèn)識(shí)到診治骨質(zhì)疏松癥的重要性。骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液中檢測(cè)出的骨代謝生化產(chǎn)物或相關(guān)激素，可反應(yīng)骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。然而，在實(shí)際應(yīng)用中，各醫(yī)院對(duì)于標(biāo)志物的選擇、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法標(biāo)化、參考值制定、臨床意義解讀等，存在著較大差別，亟須規(guī)范?；诖?，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)主任委員廖二元教授、前主任委員徐苓教授親自主持下，由四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科陳德才教授牽頭主筆、聯(lián)合本領(lǐng)域的臨床專家與檢驗(yàn)專家多次討論、修改的《骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南》[2]，歷時(shí)2年余，終于完成付梓。現(xiàn)對(duì)此指南的主要內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 與其他相關(guān)指南的不同之處

與國(guó)際上骨代謝標(biāo)志物相關(guān)指南不同[3-5]，本指南不僅包括了骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMs)，還增加了一般生化標(biāo)志物(血鈣、磷和尿鈣、磷)和骨代謝調(diào)控激素(甲狀旁腺素、維生素D和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23)的臨床應(yīng)用。1.1 血鈣、磷及尿鈣、磷等指標(biāo)雖然在臨床上經(jīng)常檢測(cè)，但很多醫(yī)生對(duì)于鈣、磷的代謝紊亂缺乏重視，常對(duì)出現(xiàn)的明顯異常“視而不見”或錯(cuò)誤解讀的情況，易導(dǎo)致漏診、誤診和誤治。本指南強(qiáng)調(diào)低血清白蛋白血癥會(huì)導(dǎo)致血鈣檢測(cè)值較真實(shí)值偏低，因此血清總鈣檢測(cè)值一定要經(jīng)過白蛋白校正，白蛋白從40 g/L起每下降10 g/L需在血鈣檢測(cè)值的基礎(chǔ)上加0.2 mmol/L。

1.2 本指南介紹了骨代謝調(diào)節(jié)激素的作用及影響因素，強(qiáng)調(diào)檢查甲狀旁腺素需抽取過夜空腹血標(biāo)本，而25羥維生素D無此要求。如果不是代謝性骨病鑒別診斷需要，一般不推薦檢測(cè)1,25(OH)2D，其水平低、t1/2短、變異大且檢測(cè)困難。

1.3 基于我國(guó)維生素D水平的多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查資料，初步確定了我國(guó)維生素D缺乏呈普遍性，特別是在日照偏少的地區(qū)，維生素D水平未達(dá)到充足狀態(tài)幾乎是全民性的。針對(duì)特殊人群如骨質(zhì)疏松患者、老年人群和少年兒童，要重視維生素D水平的檢查和補(bǔ)充。

1.4 本指南首次納入了重要的調(diào)磷激素——成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23。雖然關(guān)于尚無成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23公認(rèn)的參考值范圍，也應(yīng)重視其在低磷骨軟化發(fā)病機(jī)制中的重要地位。

2 本指南將骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在檢測(cè)、解讀、臨床應(yīng)用方面進(jìn)行了詳細(xì)的介紹

2.1 骨重建的作用一方面是對(duì)骨骼的微骨折進(jìn)行修復(fù)，另一方面是通過骨重建的調(diào)節(jié)來維持血鈣磷的穩(wěn)態(tài)。臨床醫(yī)師需理解，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)是能從血液、尿液中檢測(cè)到的骨重建過程中由成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞產(chǎn)生的以及骨組織合成與分解代謝的產(chǎn)物。檢測(cè)到的成骨標(biāo)志物越多，表示骨形成作用越活躍；檢測(cè)到的破骨標(biāo)志物越多，表示破骨作用越活躍。因?yàn)槌赡耆说墓侵亟▎卧谐晒羌?xì)胞和破骨細(xì)胞的功能互相偶聯(lián)，通常成骨和破骨標(biāo)志物水平會(huì)同時(shí)升高或降低，但在不同的狀態(tài)下會(huì)有相應(yīng)的偏重，如制動(dòng)時(shí)主要以破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)為主，因此骨形成標(biāo)志物會(huì)沒有骨吸收標(biāo)志物上升明顯。如果想要通過檢測(cè)BTMs來評(píng)估骨重建的活躍狀態(tài)，必須同時(shí)選取至少一個(gè)骨形成指標(biāo)和一個(gè)骨吸收指標(biāo)。

2.2 BTMs的變異很大，容易受到各種因素的影響。為了最大限度減少個(gè)體內(nèi)變異，檢測(cè)BTMs時(shí)需要過夜空腹采血，如要縱向比較變化必須保證標(biāo)本處理和檢測(cè)均在同樣條件下進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)室最好選擇國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)本檢測(cè)試劑盒和方法，即便如此，不同的實(shí)驗(yàn)室之間的結(jié)果比較亦需謹(jǐn)慎。

2.3 BTMs在骨質(zhì)疏松的鑒別診斷中意義重大。因?yàn)檎缭l(fā)性高血壓一樣，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥雖然最為普遍，但其實(shí)為排除性診斷。除原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥以外，其他代謝性骨病常有明顯的BTMs異常。結(jié)合國(guó)際上的普遍認(rèn)識(shí)，本指南中推薦將高于參考范圍上限的1.5倍作為骨轉(zhuǎn)換異常增高的標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)充分考慮患者的整體情況，如有無制動(dòng)、新發(fā)骨折、影響骨代謝藥物等因素，將一般生化標(biāo)志物、骨代謝調(diào)節(jié)激素和BTMs綜合分析，找出最能解釋患者臨床表現(xiàn)的診斷。

2.4 在抗骨質(zhì)疏松治療中，BTMs更多是作為療效和患者服藥依從性判斷的指標(biāo)，而非方案選擇的指導(dǎo)。雖然按照骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制，高轉(zhuǎn)換和低轉(zhuǎn)換兩種類型所需要的藥物干預(yù)理論上剛好相反，但是是對(duì)于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者來說，其骨轉(zhuǎn)換率的異常程度遠(yuǎn)不及如骨軟化或低動(dòng)力性骨病等代謝性骨病，加上骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的高度個(gè)體化，很難用同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)去衡量患者的骨轉(zhuǎn)換率對(duì)于其自身來講是高還是低，因此目前不建議根據(jù)BTMs的高低來選擇抑制重吸收還是促進(jìn)成骨的抗骨質(zhì)疏松藥物方案。藥物方案的選擇更多的還是根據(jù)患者的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重狀態(tài)、骨折風(fēng)險(xiǎn)、耐受性和經(jīng)濟(jì)條件來綜合考慮。

2.5 骨質(zhì)疏松癥患者必須在用藥前先取得骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的基線水平，才能在以后的隨訪中通過骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化來判斷藥物的效果。而不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)必須在同樣的過夜空腹?fàn)顟B(tài)下于同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。比較時(shí)需充分考慮各實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的最小有意義變化值，只有當(dāng)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化值超過最小有意義變化值時(shí)才能認(rèn)為患者的骨轉(zhuǎn)換水平的確發(fā)生了變化。

總之，本版指南在總結(jié)了國(guó)內(nèi)外臨床和基礎(chǔ)研究之后，針對(duì)臨床實(shí)際的需求提出了指導(dǎo)性的意見，希望本指南能給醫(yī)生的臨床診治工作提供一定的依據(jù)。然而，正如指南最后強(qiáng)調(diào)的一樣，臨床應(yīng)用本指南時(shí)，應(yīng)高度考慮患者的個(gè)體差異，最終需以醫(yī)師基于患者具體情況的綜合判斷為準(zhǔn)。本指南的局限性在于基于國(guó)人的研究還是太少，中國(guó)特色相對(duì)不足，希望更多的國(guó)內(nèi)研究者對(duì)我國(guó)的骨代謝生化標(biāo)志物做進(jìn)一步研究，特別在BTMs預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)、篩選抗骨質(zhì)疏松藥物和判斷治療反應(yīng)等方面，為未來本指南的修訂提供更好的證據(jù)，使指南得以不斷的完善和提高。

作者貢獻(xiàn)：王覃、陳德才進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的可行性分析；王覃進(jìn)行文獻(xiàn)及資料收集，并撰寫論文，進(jìn)行英文的修訂；陳德才進(jìn)行論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

[1]SI L,WINZENBERG T M,JIANG Q,et al.Projection of osteoporosis-related fractures and costs in China:2010-2050[J].Osteoporos Int,2015,26(7):1929-1937.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南[J].中華骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病雜志，2015：8(4):283-293. Osteoporosis and Bone Mineral Disease Committee of the Chinese Medical Association.Guidelines for the clinical applications of bone metabolic biochemical markers[J].Chinese Journal of Osteoporosis and bone mineral research,2015,8(4):283-293.

[3]NISHIZAWA Y,OHTA H,MIURA M,et al.Guidelines for the use of bone metabolic markers in the diagnosis and treatment of osteoporosis (2012 edition) [J].J Bone Miner Metab,2013,31(1):1-15.

[4]VASIKARAN S,COOPER C,EASTELL R,et al.International osteoporosis foundation and international federation of clinical chemistry and laboratory medicine position on bone marker standards in osteoporosis[J].Clin Chem Lab Med，2011，49(8):1271-1274.

[5]VASIKARAN S,EASTELL R,BRUYRE O，et al.Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment:a need for international reference standards[J].Osteoporos Int，2011，22(2):391-420.

(本文編輯：趙躍翠)

An Interpretation of Guidelines for the Clinical Applications of Bone Metabolic Biochemical Markers

WANGQin，CHENDe-cai.EndcrinologyandMetabolismDepartmentofWestChinaHospital,SichuanUniversity；OsteoporosisMedicalEducationofWestChina,Chengdu610041，China

Correspondingauthor:CHENDe-cai,EndcrinologyandMetabolismDepartmentofWestChinaHospital,SichuanUniversity；OsteoporosisMedicalEducationofWestChina,Chengdu610041，China;E-mail:18980601309@163.com

Guidelines for the Clinical Applications of Bone Metabolic Biochemical Markers was issued by Chinese Medical Society of Osteoporosis and Bone Mineral Research at the end of 2015.It was the first Chinese Guideline that covered general biomarkers,bone regulating hormones and bone turnover markers.Definition,classification,determination,interpretation and clinical application of those markers were adequatedly introduced in this guideline.Guiding advices were suggested to the needs of domestic clinical practice based on domestic and international cinical and basic researches.This article summarized and interpreted key points of the guideline in order to help the clinicians appropriately understand and use this guideline.

Bone biochemical markers；Bone diseases,metabolic；Guidebooks；Interpretation

610041四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，華西骨質(zhì)疏松醫(yī)療教育中心

陳德才，610041四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，華西骨質(zhì)疏松醫(yī)療教育中心；

E-mail：18980601309@163.com

R 589.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.33.027

2016-09-10；

2016-09-30)