陳　鵬　馬云飛　尉海濤　劉　全

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林　長(zhǎng)春　130021)

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冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并慢性腎功能不全的研究進(jìn)展

陳鵬馬云飛尉海濤劉全

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130021)

〔關(guān)鍵詞〕冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；慢性腎功能不全

慢性腎功能不全在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者中并不少見(jiàn)，Anavekar等〔1〕發(fā)現(xiàn)在14 527例急性心肌梗死患者中，33.6%的患者合并有慢性腎功能不全。而另一方面，冠心病尤其是急性冠脈綜合征(ACS)是慢性腎臟病(CKD)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥及死亡原因。GO等〔2〕在一項(xiàng)包括112萬(wàn)人的研究中發(fā)現(xiàn)，患有中度以上腎功能不全〔肌酐清除率(CrCL)<60 ml/min〕的患者中，14.9%的患者合并冠心病。由此可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病與慢性腎功能不全之間的關(guān)聯(lián)密切，需引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。

1病理生理機(jī)制

慢性腎功能不全為心血管疾病患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是其具體病理生理機(jī)制并不明確〔3〕。有研究提出除了因?yàn)槟I功能不全患者更容易合并“傳統(tǒng)”的心血管疾病危險(xiǎn)因素(如高齡、高血壓、糖尿病、血脂異常及吸煙等)外，同時(shí)一些非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，例如高同型半胱氨酸血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等，易發(fā)生鈣磷代謝紊亂、胰島素抵抗等，上述因素加重了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和冠心病患者病情，增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在血流切應(yīng)力迅速改變等情況下，不穩(wěn)定斑塊的薄層纖維帽破裂，血小板和內(nèi)皮下黏附因子迅速黏附聚集，形成血栓，使血管內(nèi)徑急劇減小甚至閉塞，同時(shí)，血小板進(jìn)一步激活并釋放多種血管活性物質(zhì)收縮血管，冠脈血流進(jìn)一步減少、中斷，導(dǎo)致ACS的發(fā)生。

傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因素(比如糖尿病、高血壓、肥胖)及腎功能障礙本身能夠激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥等，這是腎功能不全造成心血管疾病不良預(yù)后的共同病理生理機(jī)制。高氧化應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的氧自由基會(huì)造成線粒體功能不全，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致內(nèi)皮功能不全，增加發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。血管重構(gòu)和內(nèi)皮功能不全不但參與了CKD患者的血管病并發(fā)癥，而且還在維血持高血壓的狀態(tài)上起著重要作用，高血壓對(duì)CKD患者心肌造成損害，CKD患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備及毛細(xì)血管密度明顯降低，當(dāng)心肌發(fā)生缺血時(shí)，反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致心室功能進(jìn)一步減低，心功能的減低又會(huì)加速腎功能惡化。

對(duì)于一般人群，許多冠心病患者會(huì)形成側(cè)支循環(huán)用來(lái)供應(yīng)缺血的心肌，Charytan等〔5〕認(rèn)為，CKD患者形成的側(cè)支循環(huán)較少，這可以用來(lái)解釋合并CKD的冠心病患者預(yù)后更差、死亡率更高。

在CKD及終末期腎衰(ESRF)患者，冠狀動(dòng)脈鈣化非常普遍，并且隨著腎功能的惡化鈣化病變?cè)街?。冠狀?dòng)脈鈣化的加重能夠增加罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)以及心血管相關(guān)的死亡率。冠狀動(dòng)脈鈣化的后果包括冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的減少、動(dòng)脈彈性的降低、脈搏傳導(dǎo)速度的增加以及左心室肥厚〔6〕。冠狀動(dòng)脈鈣化可以從內(nèi)膜層或者從中膜層進(jìn)展，后者被命名為“Monckeberg硬化癥”，通常見(jiàn)于CKD患者〔7〕。兩者的不同之處在于：(1)內(nèi)膜鈣化與炎癥及繼發(fā)斑塊的形成密切相關(guān)，中膜鈣化的特點(diǎn)是彌漫性管型肌動(dòng)脈的鈣化；(2)內(nèi)膜鈣化常見(jiàn)于頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈，而中膜鈣化常見(jiàn)于脛動(dòng)脈和股動(dòng)脈〔8〕。

心外膜脂肪組織(EAT)是內(nèi)臟脂肪組織的重要組成部分，約占心臟總重量的20%，沿冠狀動(dòng)脈分布，覆蓋在約80%的心臟表面〔9〕。雖然EAT的致病作用并不清楚，研究者認(rèn)為EAT可產(chǎn)生多種生物活性因子、致炎因子及促炎因子，比如腫瘤壞死因子(TNF)-α、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、白細(xì)胞介素(IL)-6、抵抗素。

2臨床特征

合并CKD的冠心病患者，其心絞痛癥狀常常并不明顯，這往往是糖尿病末梢神經(jīng)病變或者尿毒癥末梢神經(jīng)病變所致。對(duì)無(wú)臨床癥狀的終末期腎臟病(ESRD)患者行冠脈造影，發(fā)現(xiàn)有30%～75%的患者患有冠心病〔10〕。約25%合并心絞痛的ESRD患者冠脈造影提示沒(méi)有明顯的冠脈狹窄，這可能是由于小血管病變、微循環(huán)障礙或者是貧血所致。呼吸困難往往繼發(fā)于貧血、容量負(fù)荷和代謝性酸中毒，因此也缺乏特異性。

由于左心室肥大和電解質(zhì)紊亂，心電圖的診斷價(jià)值是有限的。在最近一次研究腎移植術(shù)后患者的研究中發(fā)現(xiàn)，靜息心電圖異常(病理性Q波、左心室肥大、ST段壓低>1 mm、T波導(dǎo)致或者出現(xiàn)束支傳導(dǎo)阻滯)，預(yù)測(cè)冠心病的敏感性可達(dá)77%，但特異性只有55%〔11〕。

肌酸激酶(CK)、CK同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T對(duì)于診斷合并CKD的冠心病患者的意義并不大，因?yàn)槁阅I功能不全時(shí)，上述指標(biāo)就可以升高。根據(jù)不同的臨床報(bào)道，8%～21%的CKD患者可以出現(xiàn)CK、CK-MB異常；同時(shí)10%～30%的患者在沒(méi)有心肌損傷的情況下，其肌鈣蛋白T水平也高于正常。其機(jī)制可能是由于慢性腎功能不全患者的骨骼肌中也高表達(dá)肌鈣蛋白T，因此，在慢性腎功能不全患者中要正確看待肌鈣蛋白T的陽(yáng)性結(jié)果〔12〕。肌鈣蛋白Ⅰ對(duì)這類患者其特異性可能更高〔13〕。合并CKD的冠心病患者，冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜，以彌漫性鈣化為特征，冠脈鈣化嚴(yán)重程度與急性心肌梗死(AMI)發(fā)生顯著相關(guān)〔14〕。

3治療

3.1冠脈再灌注治療CKD患者在STEMI的早期應(yīng)該如何治療，目前尚存在爭(zhēng)議。相對(duì)于腎功能正常的患者，合并CKD的患者其再灌注治療應(yīng)用率明顯減少，可能與大部分醫(yī)生認(rèn)為CKD患者在接受血運(yùn)重建后更容易發(fā)生出血、造影劑腎病或原有腎衰竭加重等并發(fā)癥有關(guān)〔15〕；同時(shí)對(duì)于潛在出血的過(guò)度擔(dān)心，導(dǎo)致了對(duì)溶栓藥物的應(yīng)用減少。

CKD不應(yīng)作為血管內(nèi)溶栓介入治療(PCI)或藥物溶栓治療的禁忌證，但是它可能與主要不良事件的增加相關(guān)。有研究證實(shí)，即使給予合理且規(guī)范的藥物治療，對(duì)于確診為ST段抬高型梗(STEMI)的伴有輕到中度CKD患者，其死亡率明顯高于腎功能正常的患者,但是同時(shí)也證實(shí)，早期且及時(shí)的PCI該類患者會(huì)明顯獲益〔16〕。

對(duì)于非STEMI(NSTEMI)合并CKD的患者，以往的臨床研究和指南傾向于介入治療優(yōu)先于最初的藥物保守治療，而實(shí)際上介入治療通常于藥物治療無(wú)效或者有客觀的心肌缺血證據(jù)時(shí)才會(huì)被應(yīng)用。在韓國(guó)急性心梗注冊(cè)表(KAMIR)研究中，介入治療(治療時(shí)間窗在24 h內(nèi))與藥物保守治療比較，能夠明顯降低患者的死亡率，這其中要除外重度腎功能不全的患者；在治療時(shí)間窗的選擇上，早期及時(shí)的介入治療要優(yōu)于延誤治療〔17〕。

3.2藥物優(yōu)化治療在阿司匹林、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等藥物的應(yīng)用上，正在行透析治療患者的應(yīng)用率明顯低于非透析治療的患者〔18〕。然而有研究者在分別比較了透析治療患者與非透析治療患者后認(rèn)為，阿司匹林、β受體阻滯劑、ACEI等藥物能夠降低患者短期死亡率〔18〕。研究也證實(shí)，盡管這些患者有更高的高血壓、冠心病、心衰的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這些藥物對(duì)于腎功能正?；颊叩牧己妙A(yù)后直接相關(guān)，但是合并CKD患者的藥物用量明顯不足〔19〕。

3.2.1抗血栓治療CKD患者抗栓治療仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。因?yàn)橐环矫婺I功能不全能夠延長(zhǎng)出血時(shí)間、導(dǎo)致血小板聚集和黏附功能異?！?0〕，另一方面，CKD患者本身存在高凝狀態(tài)，其血液中存在高濃度的von Willebrand因子、纖維蛋白原、Ⅶ、 Ⅷ、ⅩⅢ凝血因子〔21〕，這些因素能夠加速凝血酶的形成。上述改變的存在，使CKD患者同時(shí)處于出血和血栓形成的雙重風(fēng)險(xiǎn)之中。

當(dāng)前指南推薦的抗血小板藥物除了阿司匹林，還用噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。在氯吡格雷減少不良事件的研究中發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷在減少心血管不良事件方面最有效，然而，對(duì)于中度以上腎功能不全的患者，其獲益較少〔22〕。在血小板抑制和臨床結(jié)局的研究中，有證據(jù)顯示，對(duì)于ACS患者替格瑞洛的抗血小板效果要比氯吡格雷更好，無(wú)論患者的腎功能如何，都不需要減量來(lái)預(yù)防出血的發(fā)生〔23〕。然而最近一次的meta分析提示，對(duì)于CKD的患者行抗血小板治療，其療效并不明確，很有可能被潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)所抵消〔24〕。

除了抗血小板治療，肝素也成為治療ACS的標(biāo)準(zhǔn)藥物，經(jīng)常應(yīng)用的肝素有普通肝素和低分子肝素。這兩種藥物的主要不同點(diǎn)在于清除機(jī)制不同：普通肝素是通過(guò)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬作用被清除；而低分子肝素主要是通過(guò)腎臟清除〔25〕，且分子質(zhì)量越小，對(duì)腎臟的依賴越大。

依諾肝素在腎功能不全患者的半衰期會(huì)增加1.7倍〔26〕。在一項(xiàng)針對(duì)CKD患者使用依諾肝素的回顧性研究中顯示，依諾肝素能夠增加這些患者的出血事件和死亡率，因而建議在對(duì)該類患者使用依諾肝素時(shí)應(yīng)該調(diào)整劑量，以使出血的風(fēng)險(xiǎn)降減少到最低〔27〕。對(duì)于ACS合并CKD的患者，普通肝素可能是最安全的選擇。但是隨著腎功能的惡化，使用普通肝素的CKD患者其出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加〔28〕。

Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑已經(jīng)成為治療高危組NSTE-ACS的常用藥物，尤其是對(duì)于支架植入術(shù)后的患者。由于該類藥物往往通過(guò)腎臟代謝清除，所以對(duì)于中度到重度腎功能不全的患者，這有可能進(jìn)一步增加其抗血小板的療效。

3.2.2ACS合并CKD的他汀治療他汀類藥物大多數(shù)通過(guò)肝臟代謝排出，僅有一小部分通過(guò)腎臟清除。然而大部分醫(yī)生仍不愿意對(duì)于合并CKD的患者應(yīng)用他汀類藥物，因?yàn)樗☆愃幬飳?duì)于CKD的患者損害有多大尚不明確。血脂異常對(duì)心血管結(jié)局顯示出了一個(gè)“U”形的關(guān)系，重度腎功能不全患者往往容易出現(xiàn)心血管事件，但其膽固醇水平較低。這種“低膽固醇的悖論”被歸因于患者長(zhǎng)期的慢性炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)不良，這些因素可能在冠心病的發(fā)病中占據(jù)了主要原因〔29〕。雖然先前的證據(jù)顯示他汀類藥物能夠延緩腎功能不全的進(jìn)展〔30〕，但是這一“悖論”對(duì)降脂治療提出了挑戰(zhàn)。此外大部分醫(yī)生也存在對(duì)于某些他汀類藥物高劑量藥物毒性的擔(dān)憂，而實(shí)際上高劑量他汀類藥物已經(jīng)增加了CKD患者罹患肌病的風(fēng)險(xiǎn)〔31〕。

4預(yù)后

AMI患者的預(yù)后最能說(shuō)明慢性腎功能不全對(duì)冠心病患者預(yù)后的影響。Herzog等〔32〕報(bào)道，透析患者在合并了AMI后，其1年存活率為40.7%，2年存活率只有28%。住院的AMI患者當(dāng)中，腎功能正常的患者其死亡率為2%，輕度腎功能不全的患者其死亡率為6%，中度腎功能不全的患者其死亡率為14%，重度腎功能不全的患者其死亡率為21%，透析患者的死亡可高達(dá)30%〔33〕。糖尿病腎病同其他原因?qū)е碌腅SRD相比，在合并了ACS之后，往往其死亡率更高。對(duì)于冠心病的患者而言，每當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)水平下降10 ml/min，心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)便增加11%。同樣是在AMI后，接受腎移植的患者其存活率明顯高于尚未接受腎移植的患者。

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〔2015-07-21修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類號(hào)〕R541.4

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)08-2037-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.117

通訊作者：劉全(1957-)，男，教授，主要從事冠脈介入治療研究。

第一作者：陳鵬(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠脈介入治療研究。