王曉謙，涂君平，蔣會(huì)會(huì)，張家驊，別應(yīng)堂，王自力，（.西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶北碚40075；.重慶市光大（集團(tuán)）有限公司，重慶江北40000）

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陽明腑實(shí)證動(dòng)物腸道黏膜免疫機(jī)能變化的研究進(jìn)展

王曉謙1，涂君平1，蔣會(huì)會(huì)1，張家驊1，別應(yīng)堂2，王自力1，2
（1.西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶北碚400715；2.重慶市光大（集團(tuán)）有限公司，重慶江北400020）

陽明腑實(shí)證屬于《傷寒論》的六經(jīng)病證，主要分為兩類：一為燥熱之邪與腸中糟粕相搏結(jié)而成燥屎的實(shí)證，一為燥熱亢盛，腸胃無燥屎阻結(jié)的熱證。研究表明，陽明腑實(shí)證是多種急性腹部疾病中出現(xiàn)的一個(gè)共同證候，如急性闌尾炎、腸梗阻、急性膽道感染、外科創(chuàng)傷等疾病，不同時(shí)期的陽明腑實(shí)證表現(xiàn)出不同的特點(diǎn)，陽明腑實(shí)證亦能加重腸道病變，促進(jìn)肝硬化、腸梗阻、腹膜炎等疾病的發(fā)展，甚至引起多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。

1　陽明腑實(shí)證發(fā)病原因及機(jī)制研究現(xiàn)狀

根據(jù)中獸醫(yī)理論，動(dòng)物陽明腑實(shí)證的發(fā)病機(jī)制有如下3種[1]：（1）動(dòng)物多因發(fā)汗、下亡津液，或有發(fā)汗不透，亦有不經(jīng)發(fā)汗或誤治，由表入里，出現(xiàn)里熱亢盛，進(jìn)而轉(zhuǎn)屬為陽明??；（2）常因動(dòng)物胃腸素有內(nèi)熱或挾有宿食而導(dǎo)致邪氣入里，化燥成實(shí)而形成者，導(dǎo)致陽明病的發(fā)生；（3）少陽病常因誤用汗、吐、下、利小便等法，損傷津液，導(dǎo)致邪入陽明化燥成實(shí)所致者，叫做少陽陽明。

不管形成原因如何，其邪最終均與腸中糟粕相合燥化成實(shí)，而形成陽明腑實(shí)證。燥熱之邪與腸中積滯相合，形成燥屎而阻于腸道，引起大便不暢，亦導(dǎo)致腸道壓力增加，加上陽明腑實(shí)證過程中存在宿食積滯，碳水化合物酵解、蛋白質(zhì)腐敗，產(chǎn)生大量腸道積氣，進(jìn)一步加重腸道的壓力。臨床上陽明腑實(shí)證合并急性肝炎、肝硬化、梗阻性黃疸時(shí)，常發(fā)生腸道黏膜屏障的損傷，免疫細(xì)胞減少或其清除內(nèi)毒素的能力下降，導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生[1]。

腸源性內(nèi)毒素血癥又加重胃腸功能紊亂，肌張力下降，腸蠕動(dòng)減弱，腸管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，大量炎性物質(zhì)滲出，腸道細(xì)菌透過腸壁黏膜屏障而發(fā)生移位，加重患者腹部脹痛的癥狀，導(dǎo)致陽明腑實(shí)證進(jìn)一步加重。研究表明，腸源性內(nèi)毒素血癥是陽明腑實(shí)證過程中發(fā)生熱、驚、厥、閉、脫及其臟器衰竭之主要原因，內(nèi)毒素入血后誘導(dǎo)機(jī)體組織細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，激活下游細(xì)胞信號(hào)通路，導(dǎo)致組織細(xì)胞的不可逆損傷[2]。

在陽明腑實(shí)證和腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)展過程中，TNF-α可與內(nèi)毒素一起導(dǎo)致組織損傷，激活其他細(xì)胞因子加重細(xì)胞損傷，引起回腸黏膜不同程度的損傷，腸絨毛被覆上皮出現(xiàn)缺失，腸道的通透性增加，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位加快。研究表明，內(nèi)毒素血癥幼鼠腸組織TNF-α、IL-6水平均出現(xiàn)顯著升高[3]；用大承氣湯治療陽明腑實(shí)證，能降低腸道TNF-α、細(xì)菌內(nèi)毒素的表達(dá)和釋放，保護(hù)和恢復(fù)動(dòng)物腸道的屏障功能[2]。

2　陽明腑實(shí)證動(dòng)物腸道黏膜免疫機(jī)能的變化

腸道是消化、吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的場(chǎng)所，兼具有重要的免疫功能，在宿主與外環(huán)境間黏膜穩(wěn)態(tài)的建立和維持上發(fā)揮重要的作用。正常情況下，腸道依賴腸道黏膜屏障功能的完整性和腸道黏膜免疫力阻止腸道細(xì)菌進(jìn)入臟器和組織中。當(dāng)腸道受外界因素影響?zhàn)つっ庖吡Φ拖聲r(shí)，外界細(xì)菌、病毒和寄生蟲等即侵入腸道，進(jìn)而動(dòng)物出現(xiàn)消化不良、腹瀉或腸源性全身感染，嚴(yán)重者將導(dǎo)致動(dòng)物死亡[4]。研究表明，腸道黏膜免疫系統(tǒng)包括腸道黏膜上皮細(xì)胞（IEC）、腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞組織（GALT），如腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）、固有層淋巴細(xì)胞（LPL）、Peyer′s淋巴結(jié)（PP）等T、B淋巴細(xì)胞等，以及腸相關(guān)性淋巴組織參與調(diào)節(jié)和分泌的分泌型免疫球蛋白（SIgA）及黏液覆蓋在腸上皮細(xì)胞表面，共同組成了腸道黏膜免疫屏障的主要部分[5]。

2.1腸道黏膜相關(guān)淋巴細(xì)胞功能的變化IEC是一種特殊的抗原遞呈細(xì)胞，IEC的刷狀緣表面的堿性磷酸酶起到機(jī)體與外界的屏障功能，可免疫細(xì)胞的發(fā)生、分化、增殖，產(chǎn)生大量的免疫細(xì)胞因子，通過產(chǎn)生分泌并有效轉(zhuǎn)運(yùn)SIgA進(jìn)入腸腔，并可通過分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）等抑制性因子可介導(dǎo)免疫耐受的主動(dòng)抑制。研究表明，陽明腑實(shí)證大鼠結(jié)腸IEC會(huì)發(fā)生脫落，表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，黏膜下毛細(xì)血管充血等，且大承氣湯可改善結(jié)腸炎癥反應(yīng)[6]。

IEL是黏膜免疫的效應(yīng)部位，是存在于小腸黏膜上皮內(nèi)的一類獨(dú)特的細(xì)胞群，約占上皮細(xì)胞的六分之一，主要是CD3＋型T淋巴細(xì)胞，由α、β T細(xì)胞和γ、δ T細(xì)胞構(gòu)成，既有胸腺依賴性又有非胸腺依賴性，參與機(jī)體免疫監(jiān)控和免疫防御。IEL在病毒感染或發(fā)生癌變時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，并分泌等多種相關(guān)細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腸道免疫功能。研究表明，大承氣顆粒藥物血清能促進(jìn)IEL產(chǎn)生并分泌IL-2，對(duì)調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)增加機(jī)體免疫功能具重要意義[7]。

LPL位于黏膜固有層內(nèi)，與IEL相同，是彌散分布的腸黏膜免疫效應(yīng)細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、K細(xì)胞、NK細(xì)胞等細(xì)胞。T細(xì)胞以CD4＋、Th2型細(xì)胞為主，CD4＋型LPL細(xì)胞促進(jìn)免疫球蛋白（IgA）合成，CD8＋型LPL細(xì)胞抑制IgA合成，其中B細(xì)胞以IgA型為主，黏膜炎癥性疾病時(shí)各類型B細(xì)胞，尤其是IgG型B細(xì)胞數(shù)目將增加。研究表明，梗阻性黃疸大鼠的腸內(nèi)固有層CD4＋、CD8＋亞群細(xì)胞減少，但隨腸道菌群移位發(fā)生卻明顯增高[8]。

PP結(jié)是分布于腸系膜緣對(duì)側(cè)腸壁黏膜或黏膜下的高度器官化的黏膜相關(guān)淋巴組織，由特有的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞即微皺褶細(xì)胞（M細(xì)胞）、IEC等組成，是黏膜免疫反應(yīng)的主要誘導(dǎo)部位。研究表明，大鼠小腸M細(xì)胞在受內(nèi)毒素刺激后，使TNF-α產(chǎn)生增加，M細(xì)胞通過在呈遞抗原以及通過其分泌細(xì)胞因子，對(duì)機(jī)體局部和全身免疫功能產(chǎn)生影響[9]。

Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）位于腸肌叢及環(huán)行肌黏膜下邊緣，是胃腸慢波活動(dòng)的起搏器和傳導(dǎo)者，在胃腸道平滑肌細(xì)胞的節(jié)律性收縮、胃腸運(yùn)動(dòng)中扮演著重要角色，對(duì)胃腸消化吸收意義不容小覷。研究表明，陽明腑實(shí)證大鼠小腸肌層ICC明顯減少，細(xì)胞凋亡增加，形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能受損嚴(yán)重，大承氣湯可通過減少凋亡修復(fù)ICC損傷并恢復(fù)其功能，進(jìn)而改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能有效治療陽明腑實(shí)證[10]。

2.2腸道黏膜相關(guān)細(xì)胞因子分泌的變化腸道黏膜免疫機(jī)能中，腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞可分泌一系列可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化及免疫功能，參與炎癥發(fā)生與創(chuàng)傷愈合的小分子多肽物質(zhì)。其中包括干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、激落刺激因子（CSF）等4大系列和一些其他細(xì)胞因子。其中，Th1型和Th2型細(xì)胞在免疫應(yīng)答之間存在交互的負(fù)反饋，共同調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫平衡。Th1型細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，Th2型細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-6等細(xì)胞因子。研究表明，陽明腑實(shí)證患者常伴隨著Th1/Th2細(xì)胞比例降低及相應(yīng)細(xì)胞因子的改變，比值降低表示機(jī)體免疫功能持續(xù)低下，這與血液中大量?jī)?nèi)毒素誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放的多種炎癥介質(zhì)作用于免疫細(xì)胞有關(guān)，陽明腑實(shí)證的發(fā)生發(fā)展過程中始終存在著免疫平衡失調(diào)[11]。

2.2.1Th1型細(xì)胞因子的分泌變化IL-2是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)性因子，其含量與活性的變動(dòng)直接反映機(jī)體免疫功能的盛衰。IEL表面存在功能性IL-2受體，IL-2與其作用后可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的IEL的增殖，參與到免疫應(yīng)答過程，最終影響抗體產(chǎn)生[12]。

IFN-γ是在特定的誘導(dǎo)劑作用下，由細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有高度生物學(xué)活性的糖蛋白，可使其他免疫細(xì)胞獲得抗病毒和抗腫瘤等方面的免疫力，可作用于體外培養(yǎng)的腸上皮細(xì)胞株，刺激細(xì)胞內(nèi)DNA的合成，參與調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖[13]。

TNF-α是一類具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，它通過和細(xì)胞膜上的特異性的受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡及誘發(fā)炎癥等生物學(xué)效應(yīng)，由內(nèi)毒素刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過TNF-α抑制宿主的免疫功能[14]。

陽明腑實(shí)證時(shí)，動(dòng)物腸道黏膜屏障功能損害，通過各種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，啟動(dòng)炎性細(xì)胞因子高表達(dá)，釋放以IFN-γ及TNF-α為代表的促炎因子，造成非特異性促炎反應(yīng)過度。研究發(fā)現(xiàn)，陽明腑實(shí)證患者的血清TNF-α的含量顯著高于對(duì)照組[2]；熱應(yīng)激可引起豬空腸組織IL-2含量顯著下降，導(dǎo)致豬腸道黏膜免疫紊亂[15]，并能引起小鼠脾臟IFN-γ水平的紊亂，而中藥復(fù)方可促進(jìn)動(dòng)物免疫功能的恢復(fù)[16]；四君子湯可顯著提高小鼠腸道菌群失調(diào)模型中小鼠腸道組織IL-2含量，通過增強(qiáng)腸道局部免疫功能達(dá)到扶正祛邪的目的[17]。

2.2.2Th2型細(xì)胞因子的分泌變化IL-4對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)B細(xì)胞抗原遞呈能力，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，可維持Th2細(xì)胞的增殖，對(duì)由細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)向Thl偏移引起的炎癥、移植排斥等疾病有抑制作用[18]。

IL-6能介導(dǎo)體液免疫，在免疫球蛋白的生成方面具有重要意義，并在血細(xì)胞的生成及其他多種細(xì)胞的增殖和分化過程中發(fā)揮作用，可由淋巴細(xì)胞或非淋巴細(xì)胞在許多抗原和非抗原性物質(zhì)誘導(dǎo)下刺激分泌[19]。

IL-10主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及T細(xì)胞，作為一種多效價(jià)細(xì)胞因子在移植排斥反應(yīng)、炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病等多種疾病中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。

陽明腑實(shí)證造成機(jī)體非特異性促炎反應(yīng)過度的同時(shí)，也分泌以IL-4、IL-10為代表的抗炎因子，共同作用于免疫細(xì)胞引起Th1/Th2比值表達(dá)持續(xù)降低。研究表明，陽明腑實(shí)證大鼠血漿IL-10含量顯著高于對(duì)照組，提示血漿IL-10可用于陽明腑實(shí)證的早期診斷、嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；IL-10及其誘生劑可用于陽明腑實(shí)證治療[20]；此外，在高溫刺激引起的豬發(fā)熱后，可引起腸道組織IL-10含量[15]，冷應(yīng)激可引起雛雞腸組織中IL-4、IL-6含量表達(dá)變化[21]。

2.3腸道黏膜分泌型免疫球蛋白A（SIgA）的變化

免疫球蛋白A作為維持動(dòng)物腸道黏膜穩(wěn)態(tài)的重要防線，主要由腸黏膜固有層中的IgA＋漿細(xì)胞分泌，可以防御動(dòng)物腸道內(nèi)的共生菌及入侵的病原菌。當(dāng)細(xì)菌入侵后，上皮表面免疫活性細(xì)胞受到細(xì)菌粘附素刺激時(shí)，黏膜局部產(chǎn)生SIgA，阻止腸道微生物及毒素分子對(duì)腸黏膜的攻擊。SIgA具有阻抑粘附、免疫排除、溶解細(xì)菌、中和病毒、炎癥、促進(jìn)天然因子作用、調(diào)節(jié)黏膜免疫反應(yīng)和維持黏膜免疫平衡功能[22]。

研究表明，補(bǔ)氣方保元湯能使大鼠小腸及大腸內(nèi)SIgA含量增加，對(duì)增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，防止病原體從黏膜入侵及變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義[23]；在受高溫刺激后，豬腸道IgA表達(dá)可出現(xiàn)升高，給予清熱類中藥后可恢復(fù)到正常水平[15]。

2.4一氧化氮（NO）分泌的變化NO被認(rèn)為是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)作用的共同途徑，是導(dǎo)致組織器官損傷衰竭的重要介質(zhì)，可參與介導(dǎo)內(nèi)毒素休克血流動(dòng)力學(xué)變化、組織損害和細(xì)胞損傷，與腸黏膜的通透性呈正相關(guān)；并可引起血管過度擴(kuò)張、血流瘀滯，導(dǎo)致組織器官低灌注，直接對(duì)組織器官產(chǎn)生毒性作用，滅活與抗氧化和新陳代謝有關(guān)的酶，直接損傷DNA導(dǎo)致能量衰竭和細(xì)胞死亡，還可引起腸通透性增高，導(dǎo)致細(xì)菌移位和腸源性內(nèi)毒素血癥[2]。體內(nèi)生成NO的關(guān)鍵因素是一氧化氮合酶、細(xì)菌毒素和細(xì)胞因子可刺激巨噬細(xì)胞，促進(jìn)誘生型一氧化氮合酶（iNOs）生成。

研究表明，陽明腑實(shí)證患者血清NO的含量顯著高于對(duì)照組[2]，大承氣湯可抑制一氧化氮合成酶活性，導(dǎo)致NO表達(dá)下降，能有效防止多臟器衰竭的發(fā)生[24]，減少不完全性腸梗阻大鼠血清中由于NO含量增加而引起各種炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、釋放和腸源性炎性介質(zhì)的吸收[25]。此外，丙酮酸乙酯通過減少大鼠腸道組織iNOS表達(dá)，改善微循環(huán)血流，降低膿毒癥大鼠腸道黏膜細(xì)菌移位，對(duì)膿毒癥大鼠的小腸黏膜屏障有一定的保護(hù)作用[26]。

3　小結(jié)

陽明腑實(shí)證時(shí)邪熱與胃腸糟粕相結(jié)成燥屎，腑氣不得通，導(dǎo)致下消化道菌群上移，細(xì)菌繁殖致使腸道內(nèi)產(chǎn)生大量毒素，并被腸道吸收形成內(nèi)毒素血癥，可通過腸道黏膜免疫系統(tǒng)相關(guān)淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子作用，引起嚴(yán)重的腸道炎癥反應(yīng)，繼而出現(xiàn)腸道病變及多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥；大承氣湯等瀉下方可通過控制腸道炎癥的發(fā)生和發(fā)展來減輕腸道炎性損傷，其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步的深入研究。

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通訊作者：王自力，E-mail：wzl9698@126.com

作者簡(jiǎn)介：王曉謙（1991-），女（土家族），碩士生，從事中藥免疫藥理研究，E-mail：252437926@qq.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31001082）；重慶市博士后科研項(xiàng)目特別資助項(xiàng)目（XM20120050）

收稿日期：2014-11-21

中圖分類號(hào)：R 378.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：0529- 6005（2016）01- 0077- 04