王景春 汪洋 江西豐臨醫(yī)用器械有限公司 （江西 撫州 344100）

TOTM增塑劑在PVC醫(yī)用制品中的研究進展

王景春 汪洋 江西豐臨醫(yī)用器械有限公司 （江西 撫州 344100）

相比聚氯乙烯（PVC）醫(yī)用產(chǎn)品使用的傳統(tǒng)增塑劑鄰苯二甲酸二辛脂（DEHP），偏苯三酸三辛酯（TOTM）不僅表現(xiàn)了優(yōu)越的增塑效果，同時更具備了使用安全性，兼具了良好的應用特性和安全因素，具有很好的發(fā)展前景和開拓空間，可用于替代DEHP。因此，本文綜述了偏苯三酸三辛酯在醫(yī)用產(chǎn)品中的應用研究以及相關毒理性。

偏苯三酸三辛酯 增塑劑 TOTM TEHTM 醫(yī)療器械

1.前言

PVC的醫(yī)用制品很多，如輸液器、血液透析管、血袋等，被廣泛應用于臨床中。我國醫(yī)用PVC樹脂增塑劑主要為鄰苯二甲酸二辛酯（DEHP），其對人體健康存在威脅[1]。隨著國外對鄰苯類增塑劑法規(guī)管控越來越嚴，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在輸液器注冊指導原則中提出增塑劑不再局限于DEHP，所以更安全的增塑劑將會逐漸替代DEHP。TOTM具有良好的塑化性能、揮發(fā)性小、耐高溫、耐遷移等優(yōu)點[2]，是一種耐熱和耐久性的增塑劑[3]。雖然TOTM已經(jīng)有30多年的醫(yī)用應用歷史，但國內(nèi)外對TOTM在醫(yī)療器械上的研究遠遠沒有DEHP多。隨著近幾年新型增塑劑增塑的醫(yī)療器械產(chǎn)品被許可，國內(nèi)對TOTM增塑醫(yī)用產(chǎn)品的研究才逐漸興起[4]。因此，本文就目前國內(nèi)外TOTM在醫(yī)用產(chǎn)品中的應用研究以及相關毒性進行綜述。

2.TOTM的毒性[5]

急性毒性：大鼠口服或腹腔注射試驗表明，LD50大于2000mg/kg和3200mg/kg。

重復劑量毒性：一份1985年CMA報告對雌雄Fisher -344大鼠分別按0、184、650、1826mg/kg/d食用TOTM為期28天，結(jié)果表明對照組和試驗組在體重上無顯著性差異，但是在650mg/kg/d和1826mg/kg/d組中，肝重量、血清蛋白、膽固醇水平、棕櫚酰輔酶A氧化以及過氧化氫酶活性存在差異，因此得出NOAEL為184mg/kg/d。

基因毒性：日本衛(wèi)生部報告實施了埃姆斯試驗、細菌回復突變試驗、中國倉鼠細胞染色體畸變試驗，證明沒有引起細菌系統(tǒng)的基因突變和染色體畸，因此TOTM不具有基因毒性。

生殖發(fā)育毒性：日本衛(wèi)生部公布了TOTM的生殖發(fā)育篩選毒性試驗結(jié)果，雄性NOAEL是100mg/kg/d，雌性為1000mg/kg。試驗分別按100、300和1000mg/kg/d劑量強飼雄性SD大鼠46天，雌性SD大鼠從交配前16天至哺乳期3天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TOTM對生殖能力、生殖器官重量或者卵巢的組織病理學外觀、一般外貌、體重、后代的尸體解剖結(jié)果無影響。僅300mg/kg/d和1000mg/kg/d實驗組中雄性的精母細胞和精細胞下降。

3.PVC醫(yī)療器械中TOTM的研究

3.1 與血液的相互作用

Miyamoto等[6]采用血漿提取PVC血袋中的增塑劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于DEHP增塑的血袋，增塑劑的溶出量約40μg/

cm2，而TOTM增塑的血袋都未檢測出增塑劑的溶出。此外，通過使用兩種血袋儲存中性粒細胞，對比測試中性粒細胞的功能，研究發(fā)現(xiàn)DEHP增塑血袋與TOTM增塑血袋在細胞數(shù)及PH值上基本無區(qū)別。但是，對于DEHP增塑血袋中粒細胞的趨化性及殺菌活性存在明顯下降，而TOTM增塑血袋保存的粒細胞這些活性都很好的保持。研究結(jié)果表明，粒細胞功能主要受血袋中滲出的DEHP影響。另一項血袋儲存血液研究發(fā)現(xiàn)，使用DEHP增塑的PVC血袋時，DEHP會浸出到血小板濃縮液表層而使得血小板的有效使用時間僅為72h，之后就不能用作輸液治療了。而TOTM增塑的血袋在儲存血液5天后仍然能夠維持血小板的功效。Jones等[7]也認為增塑劑滲透到血液中會對血小板粘附和血小板凝聚產(chǎn)生影響。Chiera等[8]比較了三種不同含量TOTM增塑的PVC血袋對濃縮血小板的影響，研究表明增塑劑的含量對濃縮血小板的活性及PH值基本沒有影響，但是隨著增塑劑的用量減少，PVC血袋氧氣分壓下降，二氧化碳分壓上升。

Zhao等[9]研究結(jié)果表明血漿纖維蛋白原吸附性依賴于所選用的增塑劑、表面增塑劑含量及吸附條件（如吸附時間、纖維蛋白原溶度），對于TOTM增塑的PVC在一定纖維蛋白原溶度時具有最強烈的血液反應。當采用甲醇溶劑清洗PVC片材用以減少表面增塑劑含量，發(fā)現(xiàn)清洗后的片材對纖維蛋白原的吸附會降低。

Iomhair等[10]通過體內(nèi)試驗研究了DEHP和TOTM增塑PVC材料的抗血栓效果，結(jié)果表明DEHP增塑PVC導管表面上血栓為23.5 mg/mm2，TOTM增塑PVC導管表面上血栓為37.8 mg/mm2。Yin等研究了不同增塑劑增塑的PVC醫(yī)用導管與血液的相互作用，試驗考察了血液反應（主要測試血漿纖維蛋白原吸附能力、凝血酶-抗凝血酶-III復合物（TAT）、C3a補體三個指標。）、抗栓劑、血樣來源及測試方法等不同因素的影響，結(jié)果表明，TOTM增塑的PVC比DEHP增塑的PVC具有更高的血液反應，并且血液反應與增塑劑在聚合物表面的分布相關。

3.2 與藥物的相互作用

輸液器輸注藥物時，藥物與輸液器可能會發(fā)生吸附作用及增塑劑溶出，導致藥主要成分降低，療效減弱，從而影響身體健康。Xu等[11～12]分別對溶度為0.3 mg/mL和1.2 mg/mL的聚氧乙烯蓖麻油增溶的紫杉醇注射液模擬輸液，并采用高效液相色譜測定了TOTM溶出量及紫杉醇的給藥量。實驗表明對于0.3 mg/mL溶度的紫杉醇，模擬輸液3小時和4天后都未檢測出TOTM的溶出，模擬輸液24h未發(fā)現(xiàn)紫杉醇的給藥量降低。對于1.2 mg/mL溶度的紫杉醇，模擬輸液3小時未發(fā)現(xiàn)TOTM的溶出，模擬輸液4天發(fā)現(xiàn)有TOTM的溶出，但無法定量（大于定量限1μg/mL，小于檢測限2.5μg/mL）。從而說明TOTM增塑的輸液器可以用于輸注紫杉醇。后續(xù)進一步研究也表明TOTM增塑PVC輸液器可以用于短期輸送紫杉醇溶液。

Mutsuko等[13]分別采用TOTM輸液器與DEHP輸液器滴注硝酸異山梨酯（ISDN），并采用高效液相色譜測定藥物的溶度。當以5.0 mL/h滴注溶度為0.5 mg/mL的ISDN注射液時，一小時后采用TOTM輸液器和DEHP輸液器的ISDN溶度減少分別為33.1%和33.6%。隨著輸液時間增加，輸液器對ISDN的吸附慢慢減少，ISDN溶度逐漸回升到初始溶度。Kazuhisa等[14]用生理鹽水分別稀釋硝酸甘油、環(huán)孢素、甘草酸單胺、咪康唑制備輸注液，分別通過TOTM和DEHP增塑輸液器，以1mL/min流速模擬臨床輸液12小時，并采用高效液相色譜研究了藥物吸附及增塑劑的溶出。實驗表明，兩種增塑劑增塑的輸液器，對環(huán)孢素和甘草酸單胺基本上不存在藥物吸附，而對硝酸甘油和咪康唑存在吸附，輸液初期吸附較多，約3小時后吸附量逐漸達到飽和。對于增塑劑的溶出量，DEHP大大高于TOTM。輸咪康唑時，DEHP和TOTM的最大溶出量分別為4.36 μg/mL和0.14 μg/mL。輸環(huán)孢素時，沒有檢測到TOTM（小于0.1 μg/mL），但DEHP的量為4.37 μg/mL。從上可知，TOTM在上述藥物中溶出量很小，其增塑的輸液器對藥物的吸附行為與DEHP增塑的輸液器一樣。

Rie等[15]采用LC-MS/MS測定了PVC管中TOTM的溶出量，實驗表明采用他克莫司、環(huán)孢素及咪康唑為洗脫溶液時TOTM析出量比單獨使用5%葡萄糖注射液高。在5%葡萄糖注射液中TOTM析出量為0.16μg/mL，而他克莫司、環(huán)孢素及咪康唑為2μg/mL左右，后者是前者十倍多高。上述三種靜脈液處方中含有聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油為增溶劑，可知TOTM與DEHP一樣，在脂溶性靜脈液中會更易析出。丁存剛等[16]建立了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，測定了模擬臨床使用狀態(tài)下PVC輸液管中TOTM向腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑中的遷移，研究同樣表明TOTM在脂質(zhì)溶液中會析出。實驗表明，24h模擬輸液中共累積遷移出超過10μg的TOTM。Mio等[17]比較研究了TOTM和DEHP增塑的輸液器以不同的滴定速率滴注脂肪乳液，結(jié)果表明TOTM增塑輸液器增塑劑溶出最少，且當加快輸液流速時，流出液檢測不出TOTM，但可以檢測出DEHP。通過上述研究可知，TOTM和DEHP在脂溶性溶液中析出，同等條件下，TOTM的析出量比DEHP少。

4.結(jié)語

TOTM因其良好的塑化性、耐遷移性、耐高溫以及低毒性可能成為替代DEHP作為醫(yī)用PVC器械的優(yōu)選增塑劑。盡管目前沒有很多相關資料顯示TOTM用在醫(yī)用器械中對人體有很大的影響，但是，動物實驗還是表明TOTM在代謝的過程中會積累在組織中，因此，今后的研究還是應該考察產(chǎn)品中TOTM的溶出量的影響因素以及人體可接受的耐受限量，特別是一些新生兒，懷孕或哺乳婦女等高敏感群體。因此，應該加強TOTM的相關研究并對其安全使用性進行評估，才能為TOTM代替DEHP使用在醫(yī)用器材中鋪平一條道路。

[1] Safety assessment of di(2-ethyhexyl)phthalate(DEHP) released from PVC medical devices[M]. Center for Devices and Radiological Health U. S. Food and Drug Administration, 2001,1-117.

[2] Flaminio LM, De Angelis L, Ferazza M, et al. Leachability of a new plasticizer tri-(2-ethylhexyl)-trimellitate from haemodialysis tubing[J]. The International journal of artificial organs, 1988,11(6):435-439.

[3] Pereira GR, Herold R, Ziegler M, et al. Sustained flexibility in infant feeding tubes containing nonmigrating plasticizer[J]. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 1982,6(1):64-67.

[4] 于洋, 劉寶林, 房克慧. 一次性使用連接管增塑劑TOTM的風險評估[J]. 醫(yī)療裝備, 2014,27(4):157-160.

[5] SCENIHR. The safety of medical devices containing DEHP plasticized PVC or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk (2015 update)[R]. European Commission, 2016.

[6] Miyamoto M, Sasakawa S. Effects of autoclave sterilization on the physical properties of storage bags and granulocyte function[J]. Vox Sanguinis, 1988,54(2):74-77.

[7] Jones C, Courtney JM, Robertson LM, et al. Influence of plasticised poly (vinyl chloride) on platelet adhesion and platelet aggregates[J]. The International journal of artificial organs, 1989,12(7):466-470.

[8] Chiera AO, Rimorini L, Krause LE, et al. Viability of platelets stored in bags of PVC made with different contents of plasticizer (TOTM)[J]. Vox Sanguinis, 2012,103(S1):270-271.

[9] Zhao XB, Courtney JM. Blood response to plasticized poly(vinyl chloride):dependence of fibrinogen adsorption on plasticizer selection and surface plasticizer level[J]. Journal of materials science:materials in medicine, 2003,14(10):905-912.

[10] Iomhair MM, Lavelle SM. The antithrombotic effect of some EuROBIOMAT project test polymers in vivo[J]. Technology and Health Care, 1996,4(4):385-388.

[11] Xu QA, Trissel LA, Gilbert DL. Paclitaxel compatibility with a TOTM-plasticized PVC administration set[J]. Hospital Pharmacy, 1997,32(12):1635-1638.

[12] Xu QA, Trissel LA. Compatibility of paclitaxel injection diluent with two reduced-phthalate administration sets for the acclaim pump[J]. International Journal of Pharmaceutical Compounding, 1998,2(5):382-384.

[13] Mutsuko T, Kenji K, Takehisa H. Drug Loss after Injection into a Polyvinyl Chloride Tube, which Contains Tris(2-ethylhexyl)Trimellitate as a Plasticizer [J]. Japanese Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences, 2003,29(6):711-714.

[14] Kazuhisa S, Mio T, Yasuko M, et al. Study on drug sorption of polyvinyl chloride-infusion line containing tris(2-ethylhexyl)trimellitate as the plasticizer and release behavior of the plasticizer[J]. Japanese Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences, 2004,30(2):136-142.

[15] Rie I, Miura N, Iquchi H, et al. Determination of trioctyl trimellitate release from PVC tube by LC-MS/MS[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2008,360(1-2):91-95.

[16] 丁存剛, 張毅蘭, 周臻等. PVC輸液管中偏苯三酸三辛酯向腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑遷移量的LC-MS/MS法測定[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2012,43(7):588-591.

[17] Mio Y, Sawako K, Kazuhisa S. Elution of plasticizers from various administration sets after passing fat emulsion through them[J]. Japanese Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences, 2005,31(4):295-300.

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